基于長期CT隨訪的肺純磨玻璃結(jié)節(jié)演變規(guī)律及其危險因素

汪瓊，伍建林

近年來臨床患者肺純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule，pGGN)的檢出率日益增高，尤其是在與非吸煙相關(guān)性肺癌患病率較高的亞洲人群中更加凸顯[1]。pGGN的定義是肺窗上呈云霧狀密度增高模糊影，其內(nèi)的血管和支氣管影可通過肉眼辨識且CT圖像縱隔窗上不能顯示實(shí)性成分。實(shí)際上，pGGN并不具有特異性，它可以是多種不同疾病的共同CT表現(xiàn)，既可能是肺腺癌，也可能是炎性病變或其他良性病變。偶然發(fā)現(xiàn)的、短期內(nèi)變化的pGGN多可以通過連續(xù)性胸部CT隨訪得以明確診斷；但持續(xù)性存在(定義為持續(xù)存在3個月以上[2])的pGGN中即使其生長模式呈惰性，已有多項(xiàng)研究[3-5]表明這種持續(xù)性存在的、惰性緩慢增長的pGGN較實(shí)性結(jié)節(jié)具有較高的惡性可能(如癌前病變或早期肺腺癌等)。基于腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲以及纖維細(xì)胞的異常增生等特性，通過長期隨訪顯示pGGN發(fā)展變化主要呈現(xiàn)以下4種演變規(guī)律：病灶增大、密度增高、新發(fā)實(shí)性成分以及較多見的穩(wěn)定不變。

目前尚不明確哪些持續(xù)性存在的pGGN應(yīng)何時采取手術(shù)治療最為科學(xué)、合理，對于長期穩(wěn)定性的pGGN且無明確手術(shù)指征的患者具體應(yīng)隨訪、監(jiān)測多少年？目前對pGGN的科學(xué)化、規(guī)范性、有效性臨床管理策略尚存爭議，這也是臨床亟待解決的實(shí)際問題。本文歸納與總結(jié)近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及指南，針對肺pGGN的自然生長規(guī)律、隨訪時間的選擇及可能引起結(jié)節(jié)增長的獨(dú)立危險因素等進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)與綜述，旨在為臨床制定pGGN的隨訪策略及治療方案提供可靠的理論依據(jù)。

pGGN隨訪時間與演變規(guī)律

Fleischner學(xué)會2017年指南[6]建議對pGGN<6 mm者無需隨訪，若為疑似惡性結(jié)節(jié)，可在第2年和第4年復(fù)查CT；≥6 mm者建議在6～12個月內(nèi)復(fù)查CT，確認(rèn)其是否持續(xù)存在，因?yàn)榕R床及多項(xiàng)研究表明大量偶然發(fā)現(xiàn)的pGGN可在隨訪過程中吸收甚至縮??；若為持續(xù)性存在的pGGN可在以后每2～5年復(fù)查CT，但對于5年后應(yīng)間隔多長時間再進(jìn)行隨訪并沒有給出明確的建議。

1.pGGN隨訪時間

多項(xiàng)研究結(jié)果[7-9]已表明肺pGGN出現(xiàn)增長的體積倍增時間(volume doubling time，VDT)，即體積增大1倍所需要的時間為628～1832 d。其中Qi等[10]研究中增長pGGN的VDT為1448(339～8640) d，約有11.5%(6/52)的pGGN在隨訪5年后仍出現(xiàn)增長，因此5年的隨訪時間對部分pGGN患者來說可能是不足的，應(yīng)引起臨床上足夠的重視。

在臨床實(shí)踐中，臨床和放射科醫(yī)生經(jīng)常會遇到隨訪5年期間仍保持穩(wěn)定的pGGN，但目前尚不清楚5年的穩(wěn)定性能否足以判斷該結(jié)節(jié)為良性，是否可以中止后續(xù)隨訪而無需擔(dān)心肺癌的漏診和患者預(yù)后的惡化。近年來，Lee等[11]、Ryutaro等[12]及Shi等[13]分別對穩(wěn)定5年以上且后續(xù)至少隨訪10年、穩(wěn)定5年以上、穩(wěn)定3年以上的pGGN患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)分別有11.7%(19/162)、10.3%(45/439)及15.8% (16/101)的pGGN出現(xiàn)增長，結(jié)節(jié)發(fā)生增長的隨訪中位數(shù)分別為136(120～179)月、6(2.4～9.1)年及52(32～69)月；而Cho等[14]研究中穩(wěn)定3年以上且至少隨訪5年的pGGN中，僅2.5%(11/438)出現(xiàn)增長，這可能與該研究中結(jié)節(jié)初始直徑的中位數(shù)為5 mm且<5 mm結(jié)節(jié)比例較高(達(dá)34.2%)有關(guān)。以上多項(xiàng)研究(表1)顯示pGGN在最初穩(wěn)定3年后仍會出現(xiàn)增長的可能，故筆者認(rèn)為對pGGN的隨訪應(yīng)該延長至5～10年。

表1 穩(wěn)定多年GGN的后續(xù)變化及影響因素

2.pGGN隨訪演變規(guī)律

在pGGN中有部分病灶遵循從浸潤前病變到浸潤性病變逐步進(jìn)展的自然規(guī)律，其CT特征表現(xiàn)為隨訪間隔內(nèi)結(jié)節(jié)大小增大、密度增高以及實(shí)性成分的發(fā)展。Takashima等[15]回顧分析了73例病理診斷為不典型腺瘤樣增生和原位腺癌的CT圖像，發(fā)現(xiàn)有56%的病灶最初表現(xiàn)為pGGN，其中75%的病變在后續(xù)隨訪(平均隨訪時間為450±230 d)中大小增加，有17%內(nèi)部出現(xiàn)實(shí)性成分且其中23%后續(xù)表現(xiàn)為實(shí)性成分的增加。還有國外學(xué)者回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn)，GGN體積倍增時間與結(jié)節(jié)的惡性變有關(guān)，但依據(jù)其病理組織學(xué)亞型不同而異；例如Song等[7]研究顯示，從原位腺癌、微浸潤性腺癌到浸潤性腺癌的體積倍增時間的中位數(shù)分別為1240.3(376.4～3413.0) d、1328.3(757.8～1461.6) d 和941.5(827.5～1210.2) d，從而證明浸潤性腺癌體積倍增時間明顯短于前兩者。

盡管pGGN具有長期穩(wěn)定和惰性生長的演變規(guī)律，但上述研究也表明即使長達(dá)5年穩(wěn)定期的GGN仍具有10年以上增長的潛在趨勢?？偠灾?，當(dāng)前證據(jù)支持pGGN可能需要進(jìn)行10年的長期監(jiān)測和隨訪。

pGGN增長的獨(dú)立危險因素

1.CT定量影響因素

在諸多肺pGGN的CT特征定量分析研究中，結(jié)節(jié)的直徑或大小是評價其是否增長的一個重要影響因素。目前研究多以肺pGGN前后測量的最大直徑或平均直徑發(fā)生增長(至少≥2 mm)來評估其是否較基線CT出現(xiàn)增長，吳林玉等[17]研究顯示計算機(jī)輔助軟件自動測量結(jié)節(jié)直徑在臨床實(shí)踐中較人工手動測量具有較好的測量準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。直徑較大的pGGN在隨訪前3年內(nèi)通?？捎^察到結(jié)節(jié)的增長，例如有研究[14]發(fā)現(xiàn)直徑<8 mm是pGGN在3年隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定的最佳截斷值(cut-off值)，而國內(nèi)尹柯等[18]研究顯示其最佳cut-off值為8.5 mm。另有多項(xiàng)研究[10,13,19]均顯示初始平均直徑≥10 mm與pGGN增長具有顯著相關(guān)性，且直徑≥10 mm的pGGN病理結(jié)果通常為浸潤性腺癌[20]，因此在基線CT上發(fā)現(xiàn)直徑≥10 mm的pGGN在未來CT隨訪中出現(xiàn)增長的可能性更大。

Tamura等[21]和Eguchi等[22]研究結(jié)果均顯示m-CTA截斷值(約-670 HU)獲得了預(yù)測pGGN生長的最大敏感度與特異度。但另兩項(xiàng)研究[13,23]未顯示m-CTA與結(jié)節(jié)增長具有相關(guān)性，而發(fā)現(xiàn)其他與密度相關(guān)的CT特征即97.5% CTA、2.5%～97.5% CTA的斜率以及CTA標(biāo)準(zhǔn)差可能是對結(jié)節(jié)變化預(yù)測的有效因素。而在Shi等[13]多因素分析中發(fā)現(xiàn)只有3D最大直徑和CTA標(biāo)準(zhǔn)差是預(yù)測結(jié)節(jié)增長的獨(dú)立危險因素(P=0.001)，其cut-off值分別為10.2 mm和50 HU(AUC值分別為0.896和0.813)。上述多項(xiàng)研究表明在CT定量分析中結(jié)節(jié)直徑及CT值的預(yù)測效能較為穩(wěn)定，在臨床工作中具有一定的可操作性及可重復(fù)性。

2.CT非定量影響因素

2020年Qi等[10]最新研究中分析了更加全面的影響因素，在非定量的形態(tài)學(xué)特征中，僅發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的分葉征是預(yù)測其增長的獨(dú)立影響因素。而國內(nèi)學(xué)者尹柯等[18]研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)呈不規(guī)則形、空泡征及血管穿行征均為獨(dú)立危險因素。國外Huang等[1]、Takahashi等[24]分別認(rèn)為空泡征及出現(xiàn)新的實(shí)性成分、分葉征及空泡征是預(yù)測結(jié)節(jié)生長的獨(dú)立危險因素。即當(dāng)pGGN形態(tài)不規(guī)則、具有分葉征、空泡征或血管穿行征等征象時，應(yīng)優(yōu)化監(jiān)測隨訪。

3.臨床影響因素

而在臨床特征中，有學(xué)者[20]研究顯示肺癌病史系唯一與結(jié)節(jié)生長密切相關(guān)的影響因素，但Huang等[1]發(fā)現(xiàn)肺癌以外的癌癥病史是預(yù)測pGGN增長的潛在危險因素。國外學(xué)者Kobayashi等[25]、Eguchi等[22]觀察發(fā)現(xiàn)只有吸煙史可以預(yù)測生長，但Shi等[13]結(jié)果卻顯示吸煙史不能預(yù)測pGGN生長。出現(xiàn)上述研究結(jié)果不同的可能原因是各項(xiàng)研究納入的樣本量以及不同機(jī)構(gòu)患者間的差異，總之癌癥病史及吸煙史是影響pGGN增長的高危因素，未來需要更大樣本量的、多中心的研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

CT新技術(shù)在GGN隨訪中的應(yīng)用

1.影像組學(xué)

影像組學(xué)(radiomics)是提取基于算法的計算機(jī)化特征以量化醫(yī)學(xué)圖像中的病變表型特征[26]，可以無創(chuàng)地檢測腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性(即腫瘤內(nèi)像素值的分布)，而腫瘤的異質(zhì)性指標(biāo)恰可反映GGN的生物學(xué)行為與侵襲性。例如Sun等[27]研究顯示只有均勻性(uniformity)是預(yù)測pGGN增長的獨(dú)立危險因素(P=0.026)，表現(xiàn)為增長組的均勻性明顯低于穩(wěn)定組，其與體積倍增時間之間也具有良好的正相關(guān)性。此外，Bak等[23]及Shi等[13]分別通過2.5%～97.5% CTA的斜率、CTA的標(biāo)準(zhǔn)差反映了pGGN病灶內(nèi)的異質(zhì)性。國外Subba等[28]研究結(jié)果顯示良性GGN的組學(xué)參數(shù)隨時間推移保持穩(wěn)定，而惡性GGN的組學(xué)參數(shù)在基線和隨訪CT期間可發(fā)生顯著變化。國內(nèi)王波濤等[29]研究顯示當(dāng)GGN在隨訪中形態(tài)學(xué)發(fā)生改變的同時紋理特征波動變化也較大，尤其當(dāng)能量值減少、熵值增加時，應(yīng)給予相應(yīng)的干預(yù)措施。采用影像組學(xué)與常規(guī)CT病變形態(tài)學(xué)觀察相結(jié)合的方法對GGN進(jìn)行隨訪，可以為隨訪中發(fā)生變化的GGN提供量化依據(jù)[30]；因此，影像組學(xué)有關(guān)參數(shù)的變化或可有助于指導(dǎo)或縮短CT隨訪的間隔時間，并有望在常規(guī)影像上未體現(xiàn)出來階段及早診斷和識別肺腺癌。

2.人工智能

近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在肺GGN檢測及評估中的應(yīng)用發(fā)展迅速，已有多項(xiàng)基于AI輔助系統(tǒng)的研究[7,10,31]證明三維體積測量能夠反映GGN真實(shí)的增長速率，并在臨床實(shí)踐中具有可重復(fù)性。例如Song等[7]及Qi等[10]學(xué)者分別采用In-house軟件和Dr.Wise系統(tǒng)來測量肺結(jié)節(jié)體積，較二維直徑參數(shù)來說，該三維的體積參數(shù)更能反映pGGN的真正增長率，也具有更高的準(zhǔn)確性和敏感度。此外，AI還可自動匹配同一患者基線及后續(xù)隨訪CT的圖像，快速識別肺結(jié)節(jié)并比較其大小變化，客觀評估結(jié)節(jié)的生長情況[32]。隨著深度學(xué)習(xí)人工智能的發(fā)展，CT影像組學(xué)與之聯(lián)合將在GGN未來的隨訪應(yīng)用中發(fā)揮重要的作用。

小結(jié)與展望

綜上所述，大量研究表明持續(xù)存在的肺pGGN病理上常為早期肺腺癌或其癌前病變，與實(shí)性結(jié)節(jié)相比其生物學(xué)行為呈惰性，故長期積極監(jiān)測是減少過度治療的安全策略。但其中一部分病變可發(fā)生增長并逐步發(fā)展為浸潤性腺癌，因此醫(yī)師必須熟悉pGGN的隨訪管理及治療策略，同時也應(yīng)能夠識別出那些需要更積極管理的浸潤性腺癌的典型臨床及影像學(xué)特征。未來需要通過多中心、大樣本量的前瞻性研究并結(jié)合CT新技術(shù)來探索其深在的規(guī)律，從而建立有效的模型來評估與預(yù)測pGGN最佳“手術(shù)時間窗”。