冠狀動脈CT血管成像血流儲備分數(shù)研究進展

胡耀宇，田彤彤，楊文蕊，陳俊飛，葉靖

冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是心血管疾病死亡最常見的原因，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)仍在上升[1]。目前臨床上常用的影像學(xué)診斷方法包括：有創(chuàng)冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)、冠狀動脈CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography，PET)、心肌灌注成像(CT myocardial perfusion，CTP)等。ICA是診斷CAD的金標(biāo)準(zhǔn)，但它僅僅從解剖學(xué)方向上評估冠狀動脈狹窄程度，并不能從功能學(xué)角度評價狹窄所致的血流動力學(xué)改變，無法反映狹窄對于心肌血供的真實影響。血流儲備分數(shù)(fraction flow reserve，F(xiàn)FR)指在冠脈產(chǎn)生最大程度擴張和心肌呈最大程度充血的狀態(tài)下，平均狹窄遠端的冠脈內(nèi)壓力(Pd)和平均主冠脈內(nèi)壓力(Pa)的比值，即FFR=Pd/Pa。ICA檢查中經(jīng)壓力導(dǎo)管所測得的FFR(FFRICA)已成為評價冠狀動脈血管生理功能的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，歐美及我國指南均推薦FFR指導(dǎo)冠心病患者的血運重建，但是其為有創(chuàng)性方法，臨床上僅有10%～20%血運重建基于FFRICA進行?；贑CTA計算的FFR(CT-FFR)是一種嶄新的無創(chuàng)技術(shù)，它將CT與FFR各自的優(yōu)勢相結(jié)合，從解剖和功能兩方面評估冠狀動脈病變，既往研究已證實CT-FFR與FFR有良好的相關(guān)性[3-4]；且無需進行額外的有創(chuàng)性檢查、修改掃描方案或使用藥物，能夠以相對安全和經(jīng)濟的方式提供冠狀動脈病變解剖及功能學(xué)的信息。本綜述主要介紹CT-FFR的原理、臨床應(yīng)用及未來發(fā)展方向和限制。

CT-FFR原理簡介

CT-FFR是一種無創(chuàng)性的圖像后處理技術(shù)，通過從標(biāo)準(zhǔn)的診斷性CCTA中獲得的數(shù)據(jù)，得到冠狀動脈狹窄的生理學(xué)信息。其過程一般包括：①建立患者特定的冠狀動脈樹解剖模型；②確定患者特定血流動力學(xué)的流入、流出口及邊界條件；③應(yīng)用流體動力學(xué)方法求解包含靜息狀態(tài)和充血期間冠狀動脈的血流、壓力和速度；而CT-FFR值的計算基于Navier-Stokes方程，這是流體動力學(xué)控制方程的物理定律；其中血液被視為不可壓縮的牛頓流體，在冠狀動脈內(nèi)具有恒定的粘度。采用Navier-Stokes方程可計算出冠狀動脈血管內(nèi)的流量和壓力。因此，由病變所導(dǎo)致的管腔兩端的血流動力學(xué)變化能夠以數(shù)值的形式表現(xiàn)出來，但是這些非線性偏微分方程在數(shù)學(xué)上是復(fù)雜的，并且由三維模型導(dǎo)出的CT-FFR計算也非常困難。因此，全階模型的計算目前僅限于核實驗室的超級計算機上，其中Heart Flow的 CT-FFR分析(Heart Flow公司)是美國食品藥物管理局批準(zhǔn)的唯一可以商業(yè)化的軟件。如今，為了克服三維模型在超級計算機上的計算能力、非現(xiàn)場計算、計算時間等方面的局限性，引入了降階模型和穩(wěn)態(tài)模型，在總體精度方面取得了較好的結(jié)果[5]。

CT-FFR的臨床應(yīng)用

1.CT-FFR與斑塊之間的關(guān)聯(lián)

①鈣化斑塊與CT-FFR：在NXT(Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography:Next Steps)的多中心實驗中[6]納入214名患者中的333條血管進行鈣化積分評分和分類，評估CT-FFR對不同鈣化積分分組診斷特異性缺血病灶的效能，結(jié)果表明CT-FFR對高鈣化積分患者(評分416～3599)和中低鈣化積分患者(評分0～415)的診斷性能相同，準(zhǔn)確性、敏感性和特異性方面沒有顯著差異。在中國的多中心研究中[7],uCT-FFR對鈣化積分≥400和<400的兩組間的診斷性能沒有明顯差異。Driessen等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，CT-FFR可評價的CCTA圖像和不可評價的CCTA圖像之間的冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification，CAC)評分的中值差異小，認為冠狀動脈鈣化負荷對CCTA圖像可評價性的影響有限，且CT-FFR有對高鈣化斑塊負荷患者進行評估的潛力。

②斑塊定性、定量分析與CT-FFR：Driessen等[8]的研究表明,CCTA衍生的形態(tài)學(xué)不良斑塊特征(adverse plaque characteristic，APC)如：正性重塑(positive remodeling，PR)、低衰減斑塊(low attenuation plaque，LAP)、點狀鈣化(spotty calcification，SC)是受損FFR的預(yù)測因子，且與病變的嚴(yán)重程度無關(guān)；其中APC是斑塊形成生理過程的解剖學(xué)標(biāo)志，在其形成過程中導(dǎo)致血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙和剪切應(yīng)力模式改變等，這些因素將使冠狀動脈舒張受限，最終導(dǎo)致缺血。由于CT-FFR與FFR具有良好的相關(guān)性，不難得出APC與CT-FFR應(yīng)該存在著密切聯(lián)系。Gaur等[9]的研究表明，不論狹窄程度如何斑塊體積與CT-FFR成反比，其中低衰減非鈣化斑塊(low-density non-calcified plaque，LD-NCP)是缺血的獨立預(yù)測因子；與單純狹窄評估相比，斑塊定量評估和CT-FFR的加入能更好的識別缺血性病灶。Lee等[10]對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，罪犯病變的APC發(fā)生率比非罪犯病變更高(分別為80.3%和42.0%)，且有更低的CT-FFR值(分別為0.72±0.17和0.79±0.14)。張曉蕾等[11]對斑塊特征定量分析結(jié)果表明，與CT-FFR值>0.80組相比，CT-FFR≤0.80組斑塊更長，斑塊總體積、纖維斑塊體積及脂質(zhì)斑塊體積更大，是影響冠脈血流儲備分數(shù)的主要因素。基于上述研究結(jié)果，可以認為斑塊的定量及定性分析是十分重要的，且與CT-FFR的聯(lián)合對臨床工作將會產(chǎn)生積極的作用，有利于對缺血斑塊的識別。

③斑塊血流動力學(xué)特征與CT-FFR：在冠脈病變中當(dāng)斑塊內(nèi)部的壓力超過斑塊的強度時，斑塊將會發(fā)生破裂，從而導(dǎo)致ACS的發(fā)生，而作用在斑塊上的血流動力學(xué)力則會影響該過程。Lee等[10]在對ACS的研究中發(fā)現(xiàn)， 犯罪病變較非犯罪病變有著更低的CT-FFR和更高的△CT-FFR、管壁剪切力(wall shear stress，WSS)和軸向斑塊壓力(axial plaque stress，APS)；其中WSS與動脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生、生長和轉(zhuǎn)化有關(guān)，高于生理范圍的WSS可能增加斑塊破裂和血小板活性的風(fēng)險。該研究指出，無創(chuàng)血流動力學(xué)評估的加入可能有助于對未來ACS罪犯病變的識別。

2.CT-FFR與其他影像診斷手段的比較

①CT-FFR 與CCTA的比較：CCTA是診斷冠狀動脈疾病首選的檢查手段，然而CCTA的陽性預(yù)測值一直較低，常常會高估了CAD的嚴(yán)重程度和范圍[12]，尤其是中、重度冠狀動脈鈣化的患者[13]，而中度冠脈狹窄又是冠心病中發(fā)病率最高的。根據(jù)指南(歐洲心臟病學(xué)會，美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會)指南[14]推薦，行冠狀動脈血管成形術(shù)或搭橋手術(shù)時，應(yīng)結(jié)合解剖學(xué)信息與缺血的客觀證據(jù)，但是CCTA對梗阻性CAD的高估，使其評估的冠狀動脈狹窄程度與下游心肌缺血的相關(guān)性較差[5,15]。因此僅依靠CCTA提供的解剖學(xué)信息將會導(dǎo)致一部分無需手術(shù)治療的患者接受支架植入術(shù)或冠狀動脈搭橋術(shù)，從而增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。中國的多中心研究[7]，回顧性分析了9個研究中心338例患者422支血管的CCTA和FFR的臨床資料且基于工作站模式的CT-FFR值(uCT-FFR)，每支血管的敏感度、特異度、符合率和受試者操作特征曲線下面積(area under curve，AUC)分別為uCT-FFR：0.89、0.91、0.91和0.92，CCTA：0.92、0.34、0.55和0.75，ICA：0.94、0.37、0.58和0.66，uCT-FFR在所有病變(包括中間病變)中的特異度、符合率和AUC均高于CCTA和ICA，展現(xiàn)出了這種新的基于計算流體力學(xué)的CT-FFR方法在檢測病變特異性缺血方面良好的性能。

②CT-FFR與SPECT、PET、CMR和CTP診斷性能的比較：在Driessen等[16]的研究中，CT-FFR、PET、CCTA和SPECT在血管水平上識別缺血性病灶(以FFR≤0.80為參考標(biāo)準(zhǔn))的AUC分別為0.94、0.87、0.83和0.70，只要CCTA圖像質(zhì)量可以通過CT-FFR進行評價，CT-FFR比CCTA、SPECT和PET對缺血有更高的診斷性能。在穩(wěn)定胸痛患者中，CT-FFR和心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)對冠狀動脈血管重建的預(yù)測具有相似的準(zhǔn)確性，而CT-FFR預(yù)測血管重建的敏感度高(97%)，而CMR的特異度高(88%)[17]。在Knaapen等[18]的研究中，共納入143例既往無冠心病病史但CCTA異常的患者，即至少有1處冠狀動脈病變(直徑狹窄40%～90%)，結(jié)果顯示CT-FFR(70%)和SPECT(68%)具有相似的診斷準(zhǔn)確性，但CT-FFR的敏感度(91%)更高；在另外兩個研究中[7,19]都有相似的結(jié)果。Celeng等[20]的研究顯示，CT-FFR的診斷性能與CTP相似，但不會增加額外的輻射劑量，也不需要注射腺苷?？傊?，在診斷缺血的特異度方面，功能性技術(shù)優(yōu)于解剖性技術(shù)，MRI (85%)、CT-FFR(78%)和 SPECT (75%) 比 CCTA (58%) 、ICA (66%)特異度更高[21]。綜上，CT-FFR在與CCTA、PET和SPECT的比較中，對缺血診斷的特異度更高；與CMR相比總體診斷符合率相仿。CT-FFR預(yù)測血管重建的敏感度比CMR高，但是CMR 特異度高；與CTP相比診斷性能相似，但是CT-FFR更加安全和方便。

3.CT-FFR與其他影像手段的聯(lián)合

Celeng等[20]的研究表明：在血管水平診斷的敏感度與特異度分別為CCTA：0.87、0.61,CCTA聯(lián)合CTP：0.82、0.88，CCTA聯(lián)合CT-FFR：0.76、0.80，CCTA聯(lián)合TGA(transluminal attenuation gradient，腔內(nèi)衰減梯度)：0.70、0.92；CCTA聯(lián)合CT-FFR、CTP和TAG可使CCTA診斷的特異度得到一定的提高(0.80～0.92)，并且與CCTA相比，血管水平的接收-操作特征曲線在CTP、CT-FFR、CCTA和CTP聯(lián)合診斷方面具有更高的準(zhǔn)確性。在Pontone等[22]研究中CCTA、CCTA聯(lián)合CT-FFR和CCTA聯(lián)合CTP的敏感度和特異度分別為83%和66%、86%和75%、73%和86%；與單用CCTA(AUC為0.826)相比，加用CT-FFR和CTP均能改善AUC(分別為0.876和0.878)，CCTA+CT-FFR+CTP聯(lián)合的AUC最高(0.919)。以上兩項研究均得出類似的結(jié)果，單純從解剖學(xué)上對冠心病進行準(zhǔn)確的診斷尚有缺陷與不足；而在冠脈解剖和功能聯(lián)合的基礎(chǔ)下，有助于病灶的診有助于病灶的診斷，從而有利于患者后續(xù)治療手段的選擇和預(yù)后。

4.CT-FFR與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)

在臨床實驗中[23]通常以0.80為界限；在CT-FFR>0.80的患者中，認為該病灶引起心肌缺血的可能性小，在3～12個月的短中位隨訪期內(nèi)沒有發(fā)生不良心臟事件，且患者延遲行有創(chuàng)性冠狀動脈造影有良好的短期預(yù)后[15,24]。在Ihdayhid等[25]對患者為期4.7年的中位隨訪中，CT-FFR>0.80的參與者中沒有心源性死亡或心肌梗死。在CT-FFR陽性即CT-FFR≤0.80的患者中，主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)如死亡、心肌梗塞和任何血運重建比在CCTA中有明顯狹窄的患者更高(73.4% vs 48.7%，P<0.01)。而在對于在“灰度區(qū)間”內(nèi)(0.750.80的患者具有良好的短中期預(yù)后，在Andreini等[27]的研究中納入223名患者，1030個病灶(平均CT-FFR值0.64±13)，增加CT-FFR后改變了7%的患者的治療決定，12%的患者改變了血管重建的選擇，使患者得到了準(zhǔn)確的診斷，避免了因CCTA的高估而導(dǎo)致的過度醫(yī)療。目前在急性胸痛的研究中[28]表明CT-FFR是可行的，與單純CCTA相比，在MACE和費用方面沒有差異，且CT-FFR陰性者延遲血運重建是安全的。

未來發(fā)展方向與限制

CT-FFR作為一種新的冠脈檢查手段在不斷更新，通過采用基于深度學(xué)習(xí)模型cFFR軟件可迅速測量FFR值(平均2.4s)，且可重復(fù)測量，其結(jié)果與基于冠脈造影檢查測得的FFR值具有較好的一致性[11]，但其自身目前仍然存在著一定的局限性。第一，CT-FFR低估CAD中彌漫性病灶的狹窄的真實情況，而彌漫性病變在CAD中比較常見，尤其是在老年人和糖尿患者中，據(jù)估計在所有進行血管造影檢查的患者中彌漫性病變存在率為25%～40%[29]，因此需要大量的臨床試驗以及算法的改進提高彌漫性病變的診斷準(zhǔn)確率。第二，CT-FFR目前主要用于對穩(wěn)定的冠脈疾病的診斷，對于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路搭橋術(shù)后及ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)等病變的患者缺乏相應(yīng)的臨床應(yīng)用證據(jù)，在STEMI患者38天后進行CT-FFR檢查時，CT-FFR僅顯示出中度診斷效能[30]，暴露了CT-FFR在不同疾病狀態(tài)下的實用性可能會受到影響，這將不利于其在臨床使用的普及，是今后研究發(fā)展的一個方向。第三，CT-FFR應(yīng)該加強利用深入機器學(xué)習(xí)模式，更好的從解剖和功能上評價冠脈的嚴(yán)重程度，減少運算時間，提高臨床效率。因此，CT-FFR還需要進一步的技術(shù)檢測和大量的臨床實驗，才能更好的投入到臨床使用。