微生物與人類健康

●姚玉峰

作為地球上最早定居的生命體，微生物早在35億年前就出現(xiàn)在地球上。微生物不僅是后續(xù)各種高等生命體演化的前提，還是塑造地球無(wú)機(jī)世界和生命世界的關(guān)鍵因素?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有微生物就沒(méi)有目前生機(jī)勃勃的地球。作為地球上數(shù)量最大的生命群體，微生物不僅參與人類生活的各個(gè)方面，更與人類健康關(guān)系密切，文章將從以下幾個(gè)方面介紹微生物如何與人類健康息息相關(guān)。

1 微生物分布廣泛

微生物種類很多，生長(zhǎng)繁殖迅速，對(duì)環(huán)境有著非常強(qiáng)的適應(yīng)能力，幾乎地球上的每個(gè)角落都有微生物的存在。除了自然環(huán)境之外，微生物也存在于人的皮膚、口腔、腸道中。特別是腸道，細(xì)菌總量更是高達(dá)100萬(wàn)億，排出的糞便干重的1/3是細(xì)菌。

在嬰兒出生的時(shí)候，母親給嬰兒最重要的禮物之一就是菌群。經(jīng)過(guò)母親的產(chǎn)道，大腸桿菌也會(huì)隨之進(jìn)入身體腸道里，它是最早在腸道中定植下來(lái)的細(xì)菌。人們以前認(rèn)為胎盤中是沒(méi)有細(xì)菌的。直到1982年科學(xué)家們第一次從胎盤中找到了需氧菌。之后有更多的科學(xué)家們通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)到胎盤中定植的各種各樣細(xì)菌，比如棒狀桿菌、放線菌、乳酸菌等。研究表明胎盤中的微生物與口腔中的微生物分布最為相似。胎盤中的原生菌有助于抵抗致病菌的入侵，另外胎兒在生命早期接觸微生物，可以有助于更好地建立免疫防御系統(tǒng)。

微生物甚至在腫瘤中也有定植。比如，結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等中都發(fā)現(xiàn)了大量微生物的存在。腫瘤和微生物可能是一個(gè)互利互惠的關(guān)系，腫瘤中的厭氧壞境可能更適合一些微生物的生長(zhǎng)，而微生物繁殖的過(guò)程又可以分泌一些代謝產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和遷移。

2 菌群與人體健康

人體腸道微生物是一個(gè)龐大復(fù)雜的群體，主要是由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，種類達(dá)1000種，產(chǎn)生數(shù)千種代謝產(chǎn)物。通過(guò)分離培養(yǎng)細(xì)菌的方法，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了許多新的腸道細(xì)菌。但腸道中優(yōu)勢(shì)細(xì)菌的生長(zhǎng)掩蓋了少數(shù)細(xì)菌，所以基于培養(yǎng)的方法只能檢測(cè)到腸道中30%～50%的細(xì)菌。隨著1970年Sanger測(cè)序法的出現(xiàn)，16SrRNA測(cè)序分析技術(shù)被引入腸道菌群研究，隨后出現(xiàn)的高通量測(cè)序技術(shù)也使腸道菌群的研究進(jìn)入了全新的組學(xué)時(shí)代。隨著研究不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腸道菌群對(duì)人體健康起著舉足輕重的作用，被稱為人體“第九大系統(tǒng)”。

腸道菌群可以幫助人體解決腸道吸收不了的多糖、纖維素等，產(chǎn)生的多種代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、吲哚衍生物等）與人體代謝失調(diào)導(dǎo)致的疾病密切相關(guān)，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等。腸道菌群與人體的發(fā)育也息息相關(guān)，缺少這“第一菌”的剖宮產(chǎn)寶寶更易患炎癥性腸炎和肥胖等疾病。人體免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育也離不開腸道菌群的“調(diào)教”，嬰兒經(jīng)常使用抗生素會(huì)影響腸道菌群，從而使得患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。腸道菌群甚至還可以通過(guò)“腸道菌群—腸—腦軸”影響到人類的大腦，它能通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝和免疫等各種途徑來(lái)控制中樞神經(jīng)的發(fā)育和活動(dòng)。神奇的是，腸道菌群甚至能根據(jù)其對(duì)食物的喜好，調(diào)節(jié)人類的生理和心理狀態(tài)，如自閉癥、抑郁癥以及阿爾茲海默病等也與腸道菌群有關(guān)。

3 微生物引起的感染

在自然界中廣泛存在著各種各樣的微生物，其中有很少一部分微生物可以侵入人體引起疾病，這些微生物被稱為病原微生物或病原體。而病原微生物侵入機(jī)體并生長(zhǎng)繁殖從而引起的病理反應(yīng)的過(guò)程，被稱為感染。能引發(fā)感染的病原微生物包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等。

細(xì)菌的感染非常常見。細(xì)菌通過(guò)表面一些特殊的結(jié)構(gòu)黏附在體內(nèi)，通過(guò)分泌侵襲性物質(zhì)得以侵入組織器官并進(jìn)行大量繁殖，最后通過(guò)產(chǎn)生毒性的代謝產(chǎn)物，造成組織器官的損傷。

相較于細(xì)菌具有自我繁殖的能力，病毒必須寄生在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制增殖，因此相對(duì)來(lái)說(shuō)，病毒比細(xì)菌更難被殺滅。以目前爆發(fā)的新型冠狀肺炎病毒（SARS-CoV-2）為例，到目前（2021年5月16日）為止，新冠疫情導(dǎo)致了全球超過(guò)1.6億人感染以及將近330萬(wàn)人死亡，給世界經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大損失。SARS-CoV-2作為一種呼吸道傳播的病毒，當(dāng)病毒成功感染人體肺泡細(xì)胞后，就會(huì)劫持原細(xì)胞的細(xì)胞功能，大量復(fù)制自身的遺傳物質(zhì)并組裝成新的病毒，細(xì)胞破裂后會(huì)釋放更多的病毒去感染其附近的細(xì)胞。病毒很快就會(huì)感染整個(gè)肺組織，使其失去功能，患者如果得不到及時(shí)有效救治將會(huì)窒息而死。

4 微生物感染的診斷

對(duì)于感染性疾病而言，只有明確患者所感染的病原體才能開展準(zhǔn)確的針對(duì)性治療。傳統(tǒng)的病原菌檢測(cè)方法是將從病人身上分離到的痰液、血液、組織等樣本用特定的培養(yǎng)基進(jìn)行分離培養(yǎng)，通過(guò)形態(tài)學(xué)和生化實(shí)驗(yàn)等方法鑒定病原菌的種類，這也是病原菌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但病原菌培養(yǎng)常常需要幾天到幾周不等的時(shí)間，耗時(shí)較長(zhǎng)，且容易漏查混檢，對(duì)于一些急性感染的病例無(wú)法給出及時(shí)準(zhǔn)確的診斷。

臨床上通常還會(huì)結(jié)合血清學(xué)鑒定、分子生物學(xué)鑒定等多種方法來(lái)提高診斷的準(zhǔn)確性。利用抗原—抗體結(jié)合的特異性反應(yīng)，用已知病原菌抗原檢測(cè)患者血清中相關(guān)抗體的變化，或用含有已知特異性抗體的血清與細(xì)菌抗原反應(yīng)，能夠幫助人們鑒定病原菌，這種方法即為血清學(xué)診斷。這種檢測(cè)方法特異性強(qiáng)、敏感性高，且簡(jiǎn)便省時(shí)。

近年來(lái)病原體分子生物學(xué)檢測(cè)也得到了廣泛的使用。不同病原體具有特定的基因序列，通過(guò)鑒定病原體的特異性核酸序列來(lái)確定其種類，比分離鑒定和血清學(xué)診斷都更加特異和靈敏。例如，現(xiàn)在常聽到的新冠肺炎病毒核酸檢測(cè)，就是通過(guò)檢測(cè)人體樣本中是否含有新冠肺炎病毒的核酸來(lái)判斷感染與否。

然而，傳統(tǒng)的分子生物學(xué)方法只適用于鑒定已知的病原體，對(duì)于未知的病原體并不適用。近年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展大大彌補(bǔ)了這一缺點(diǎn)，同時(shí)也在發(fā)現(xiàn)和控制感染性疾病方面發(fā)揮了重要作用。高通量測(cè)序無(wú)須分離病原體就能通過(guò)分析樣本基因序列來(lái)鑒定物種，例如，SARS-CoV-2最初就是通過(guò)高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)的。同時(shí)高通量測(cè)序也能準(zhǔn)確追蹤和掌握不同地區(qū)的病毒起源和變異情況，對(duì)疾病的控制和針對(duì)性治療有重大意義。

5 感染性疾病治療

目前感染性疾病的治療主要依靠抗感染藥物。常用的抗細(xì)菌感染藥物主要是抗生素，針對(duì)病毒感染的藥物有干擾素和利巴韋林等。在抗真菌感染的藥物中，常用的有氟康唑和伊曲康唑等。對(duì)于結(jié)核分枝桿菌這類特殊病原菌感染，常用的藥物主要有異煙肼和利福平等。

1944年，青霉素問(wèn)世，被廣泛運(yùn)用于抗感染治療，挽救了無(wú)數(shù)人的生命。隨后科學(xué)家又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了很多新的抗生素。據(jù)估計(jì)，由于抗生素的使用，全人類的平均壽命增加了10歲。但是目前耐藥菌在世界各地的廣泛出現(xiàn)和傳播已成為一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。特別是對(duì)多種抗生素具有耐藥性的細(xì)菌——超級(jí)細(xì)菌，對(duì)人類健康已造成極大的危害，這一問(wèn)題必須引起足夠重視和應(yīng)對(duì)。

隨著耐多藥病原菌的出現(xiàn)，開發(fā)合適的替代抗感染療法成為科學(xué)家研究的重點(diǎn)。其中噬菌體、植物揮發(fā)油、細(xì)菌素和抗體治療等手段被認(rèn)為有一定發(fā)展前景。噬菌體是一種感染細(xì)菌的病毒，能夠特異性地裂解細(xì)菌。噬菌體療法最早應(yīng)用于20世紀(jì)30年代，當(dāng)時(shí)的人們用噬菌體治療皮膚損傷和腸道感染。但由于抗生素的問(wèn)世，噬菌體療法被束之高閣。隨著病原菌抗藥性越來(lái)越嚴(yán)重，噬菌體治療技術(shù)又被人們使用。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)研究表明噬菌體療法對(duì)于多重耐藥病原體的治療有著很好的效果。

6 微生物感染的預(yù)防

有些微生物會(huì)嚴(yán)重危害人類健康，一旦感染后果非常嚴(yán)重，因此預(yù)防此類微生物感染非常關(guān)鍵。在人類預(yù)防疾病這條漫長(zhǎng)的道路上，疫苗的發(fā)明可謂是一個(gè)里程碑式的突破，為人類預(yù)防傳染性疾病提供了行之有效的措施。

疫苗是將病原微生物及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用分子技術(shù)制成的用于預(yù)防傳染病的免疫制劑。人類接種疫苗后，人體接觸到這種沒(méi)有傷害能力的免疫制劑后會(huì)激活免疫系統(tǒng)。當(dāng)微生物再次入侵機(jī)體時(shí)，擁有記憶能力的免疫系統(tǒng)則會(huì)迅速識(shí)別微生物并清除病原體。

19世紀(jì)后，疫苗學(xué)開始蓬勃發(fā)展，制備出了狂犬疫苗、傷寒疫苗、霍亂疫苗、鼠疫疫苗等疫苗。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，疫苗研究進(jìn)入了突飛猛進(jìn)的發(fā)展階段，其首要成果是基因重組乙肝疫苗。雖然疫苗的發(fā)展與應(yīng)用，已使多種人類傳染病在全球范圍內(nèi)得到控制甚至消滅，但是很多傳染性疾病，如艾滋病、瘧疾和結(jié)核病等仍缺乏有效疫苗，可見疫苗的研發(fā)依舊任重而道遠(yuǎn)。

如今，人類正面臨新型冠狀肺炎病毒的挑戰(zhàn)，相關(guān)疫苗的研發(fā)成為人類預(yù)防和控制新型冠狀肺炎病毒最有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施。疫苗的開發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)復(fù)雜并且成本很高的過(guò)程。除了疫苗本身的研發(fā)制備外，為了確認(rèn)疫苗的有效性和安全性，需要后期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)、審批抽檢層層把關(guān)，最終才能投入使用。

7 微生物學(xué)發(fā)展及展望

感染性疾病將會(huì)一直伴隨著人類，因此，人類同各種病原體之間的斗爭(zhēng)不會(huì)停止。感染性疾病診斷、抗感染藥物開發(fā)和疫苗研制都離不開人類對(duì)微生物的深入了解。基因組學(xué)、微生物組學(xué)、宏基因組學(xué)等現(xiàn)代組學(xué)技術(shù)對(duì)微生物進(jìn)行全面分析，將對(duì)人類科學(xué)研究起到不可估量的推動(dòng)作用。比如，研究細(xì)菌免疫系統(tǒng)而發(fā)現(xiàn)的CRISPR（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列），是細(xì)菌基因組內(nèi)的一段重復(fù)序列。噬菌體把自己的基因整合到細(xì)菌染色體上，利用細(xì)菌細(xì)胞復(fù)制自己的基因。然而細(xì)菌為了清除外來(lái)的噬菌體基因，進(jìn)化出CRISPR-Cas9系統(tǒng)，利用這個(gè)系統(tǒng)，細(xì)菌可以把噬菌體基因從自己的基因組上切除。目前該系統(tǒng)已經(jīng)被應(yīng)用于各種物種特別是真核細(xì)胞的基因編輯，稱為CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，該技術(shù)具有精準(zhǔn)、廉價(jià)、易于使用等特點(diǎn)，迅速成為生命科學(xué)最熱門的技術(shù)。

以了解微生物之間、微生物與其他生物、微生物與環(huán)境的相互作用為研究?jī)?nèi)容的微生物生態(tài)學(xué)、環(huán)境微生物、細(xì)胞微生物學(xué)，將在基因組信息的基礎(chǔ)上獲得長(zhǎng)足發(fā)展，為人類的生存和健康發(fā)揮積極的作用。包括微生物生命現(xiàn)象的特性和共性必將更加受到重視，如生命起源與進(jìn)化、物質(zhì)運(yùn)動(dòng)的基本規(guī)律等，以及微生物實(shí)際應(yīng)用問(wèn)題，如新的微生物資源的開發(fā)利用，將成為能源、糧食的最理想的材料。