病毒感染與心功能不全的研究進(jìn)展

韋吉偉

摘要：50多年來，病毒感染被認(rèn)為是導(dǎo)致包括急性心肌炎、炎性擴(kuò)張型心肌病和充血性心力衰竭在內(nèi)的心功能不全疾病的重要因素。本文主要對包括腸道病毒、新型冠狀病毒、細(xì)小病毒、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒在內(nèi)的嗜心性病毒感染導(dǎo)致的心功能不全的機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方案進(jìn)行討論和總結(jié)，為病毒相關(guān)性心功能不全的診斷和治療提供參考。

關(guān)鍵詞：病毒感染;心功能不全;心臟功能;人類免疫缺陷病毒

【中圖分類號】R 512.91 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）03--01

50多年來，病毒感染被認(rèn)為是急性心肌炎、炎性擴(kuò)張型心肌病和充血性心力衰竭等心臟疾病的重要觸發(fā)因素，并最終導(dǎo)致心功能不全[1]。迄今為止，已經(jīng)有幾種嗜心病毒被認(rèn)為是導(dǎo)致心功能不全的重要原因。主要病毒包括：腸道病毒（包括柯薩奇病毒B3和腺病毒）、新型冠狀病毒（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2））、人類細(xì)小病毒B19（parvovirus B19，B19V）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。這些病毒都可以引起具有相似炎癥特征的心肌炎，但不同的病毒導(dǎo)致心肌炎的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療方案差異巨大[2]。鑒于此，本次開展對上述病毒感染導(dǎo)致心肌炎和心功能不全的機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方案的綜述，為病毒感染所導(dǎo)致的心功能不全的診療體提供參考。

1 病毒性心功能不全的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療

1.1腸道病毒 腸道病毒是單鏈正鏈RNA病毒。無包膜腸道病毒通過糞口途徑傳播導(dǎo)致上呼吸道和下呼吸道感染，心臟是其次要傳染目標(biāo)。腸道病毒中常見的柯薩奇B病毒和一些腺病毒是急性心肌炎和炎性心肌病的明確病因。這些病毒通過與常見的跨膜受體（柯薩奇病毒和腺病毒受體）結(jié)合來感染心肌細(xì)胞，進(jìn)而通過促進(jìn)病毒復(fù)制、干擾心肌細(xì)胞翻譯、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激并最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞裂解從而誘導(dǎo)直接心肌損傷，包括細(xì)胞骨架破壞，即使在病毒清除后也會觸發(fā)不受控制的免疫反應(yīng)?；颊咴诟腥竞笠蛐募」δ苁軗p的程度不同具有不同的臨床癥狀，輕度受損時表現(xiàn)為左室功能不全，如勞力性呼吸困難、虛弱、疲勞、體力下降或休息時心絞痛，嚴(yán)重受損可導(dǎo)致死亡[3]。

大約50%的腸道病毒誘導(dǎo)或腺病毒誘導(dǎo)的心功能不全可完全康復(fù)，沒有殘留損傷，這種自發(fā)的腸道病毒清除可顯著改善左心室功能。干擾素β是對持續(xù)性腸道病毒感染具有良好的作用。研究表明[4]，使用干擾素β治療可大大降低心內(nèi)膜中腸道病毒含量并明顯改善心功能不全癥狀，但仍需進(jìn)一步臨床研究。

1.2 新型冠狀病毒 SARS-CoV-2是一種新型冠狀病毒，于2020年初被確定為COVID-19的病因。感染SARS-CoV-2可導(dǎo)致病毒性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征，并顯著增加死亡率。除呼吸道并發(fā)癥外，SARS-CoV-2還可引發(fā)心功能不全。根據(jù)目前數(shù)據(jù)，約20-36%的COVID-19患者有不同程度的急性心肌損傷，主要表現(xiàn)為心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平升高和惡性心律失常，如室顫、房顫和室上性心動過速等，并且心肌損傷的COVID-19患者死亡率遠(yuǎn)高于沒有心肌損傷的患者[5]。

針對COVID-19患者的抗病毒方案仍在進(jìn)一步研究中，主要包括防止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的方案（氯喹、羥氯喹、甲磺酸卡莫司他）、蛋白酶抑制劑（洛匹那韋、利托那韋和達(dá)蘆那韋）、RNA聚合酶抑制劑（瑞德西韋）和抗細(xì)胞因子藥物（如白介素6受體拮抗劑和白介素6抑制劑）[6]。

1.3 人類細(xì)小病毒 B19V的基因組是疑似心力衰竭患者心內(nèi)膜心肌檢查（endocardial myocardial biopsy，EMB）中最常檢測到的病毒種類。一項(xiàng)涉及222名病毒性心肌炎患者的長期隨訪研究顯示，B19V基因組檢測率為56-73%[7]。B19V感染通常發(fā)生在兒童時期，表現(xiàn)為感染性紅斑，伴有輕微癥狀甚至無明顯癥狀，并且可以持續(xù)到成年時期，因此，B19V感染在成年人群中很普遍，其血清陽性率約為60%[8]。

B19V的非結(jié)構(gòu)蛋白NS1通過病毒和人類基因蛋白質(zhì)反式激活、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和DNA損傷來促進(jìn)病毒復(fù)制和宿主細(xì)胞凋亡。已有研究提出了NS1誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥因子釋放和細(xì)胞毒性的分子機(jī)制。相比之下，衣殼蛋白VP1/2具有磷脂酶A2活性，可促進(jìn)宿主細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子和細(xì)胞裂解。B19V具有很強(qiáng)的宿主細(xì)胞趨向性，感染僅限于紅細(xì)胞系細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，因此，B19V感染期間的心臟功能不全被廣泛認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致炎癥信號改變、細(xì)胞凋亡水平增加、凋亡循環(huán)內(nèi)皮微粒數(shù)量增加并最終導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)受損的結(jié)果，隨后才導(dǎo)致繼發(fā)性心肌細(xì)胞損傷。除了直接的細(xì)胞毒性以外，VP1/2衣殼蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白NS1還可參與自身免疫反應(yīng)從而影響心功能。

1.4 丙型肝炎病毒 HCV是一種全球普遍存在的RNA病毒，是造成丙型肝炎的原因。越來越多的證據(jù)表明，HCV除了影響肝臟以外，也可能在包括心肌炎和擴(kuò)張型心肌病在內(nèi)的心臟疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。HCV的肝外表現(xiàn)，例如混合性冷球蛋白血癥、腎小球腎炎、扁平苔蘚、肌炎等被認(rèn)為是由于HCV的嗜淋巴性質(zhì)，伴隨循環(huán)免疫復(fù)合物的積累、自身免疫反應(yīng)的激活和宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO估計(jì)，全世界約有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染，而HCV感染在心臟疾?。ㄈ缧募⊙缀蛿U(kuò)張型心肌病）患者中的陽性率高達(dá)6.3-37%[9]。HCV的主要目標(biāo)細(xì)胞為單核白細(xì)胞，尤其是CD68陽性單核-巨噬細(xì)胞。HCV感染單核-巨噬細(xì)胞可能導(dǎo)致腫瘤壞死因子α（rumor necrosis factor α，TNF-α）大量表達(dá)，TNF-α可干擾細(xì)胞一氧化氮和鈣離子的生成，引起包括心肌在內(nèi)的器官炎癥，從而導(dǎo)致心功能不全。直接作用于HCV的抗病毒藥物（如利巴韋林）是慢性HCV感染的有效治療方案，不僅可以用于治療肝臟疾病，還可用于改善如心肌炎和擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的HCV相關(guān)的心功能不全。

1.5 人類免疫缺陷病毒 在過去的十幾年中， HIV的治療取得了巨大進(jìn)展。得益于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（anti-retroviral therapy，ART），艾滋病感染者的生存率獲得極大的提高。然而HIV相關(guān)心肌病仍然是HIV感染者死亡的重要原因。HIV感染者心力功能不全主要表現(xiàn)為心肌炎，主要特征是與左心室擴(kuò)張相關(guān)的有癥狀的收縮功能障礙，這與HIV的直接影響、機(jī)會性感染、自身免疫、營養(yǎng)缺乏或嚴(yán)重的免疫抑制有關(guān)。HIV作為一種嗜心病毒可直接侵入心肌細(xì)胞，導(dǎo)致局部細(xì)胞因子釋放，隨后引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增而導(dǎo)致心肌炎癥浸潤。

WHO的指南建議無論HIV感染者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)如何都應(yīng)該開始抗病毒治療，目前已有文獻(xiàn)提出HIV相關(guān)的心功能不全的輔助療法，例如補(bǔ)充肉堿、硒和多種維生素，以嘗試保護(hù)微量營養(yǎng)素缺乏人群的左心室功能。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）也已被證明可以改善患有亞臨床心功能不全的HIV感染者的心臟功能。然而仍需要進(jìn)一步研究以確定HIV相關(guān)的心功能不全的最佳治療方法。

2 小結(jié)

病毒感染的直接介導(dǎo)組織損傷，或者繼發(fā)的免疫介導(dǎo)組織損傷一直被認(rèn)為是導(dǎo)致心功能不全的重要可能因素，然而到目前為止，我們對病毒感染相關(guān)的心功能不全的發(fā)病機(jī)制的理解仍然存在不足，但隨著現(xiàn)代生物模型和分子生物學(xué)的發(fā)展，新的檢測手段和病理學(xué)技術(shù)的提高，有望在不久的將來解決這些問題。這些技術(shù)的發(fā)展，將把治療從抗病毒、改善心功能等傳統(tǒng)治療手段，轉(zhuǎn)變?yōu)楦佑行У陌邢蛑委?，從而能很好的改善這部分患者的預(yù)后。

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