1120例藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生特點(diǎn)與轉(zhuǎn)歸分析

林茂,劉敏惠,陳崇澤,戴亨紛

(1.福州市長樂區(qū)醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州350200；2福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州350009)

近年來隨著新藥應(yīng)用不斷增加，治療方法的復(fù)雜性不斷提高，人口老齡化和多發(fā)病率上升，藥物不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)仍然是當(dāng)代醫(yī)療所面臨的一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，并且是計(jì)劃外住院和死亡的主要原因[1]。藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[2]，藥物不良事件(adverse drug events,ADE)是指患者使用藥品出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件且不一定與此治療存在因果關(guān)系[3]。本文旨在通過回顧性分析某院1 120例ADR/ADE報告，探索其發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律和特點(diǎn)，減少嚴(yán)重ADR/ADE的發(fā)生及其對患者造成的損害，以期為臨床制定藥物治療方案和完善ADR/ADE的救治措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 搜集福州市長樂區(qū)醫(yī)院2018年1月至2019年12月成功上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的案例，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性標(biāo)準(zhǔn)[2]，入選時剔除“待評價”“可能無關(guān)”“無法評價”的報告，僅保留關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”及“可能”的案例合計(jì)1 120例。

1.2 方法及分類標(biāo)準(zhǔn) 整理發(fā)生ADR/ADE患者的臨床資料，根據(jù)《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》(2015年版)對懷疑藥品名稱和分類進(jìn)行規(guī)范化處理[4]，并根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》(2016年版)對ADR/ADE的名稱和累及的系統(tǒng)/器官分類進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化[5]，應(yīng)用Excel對患者的年齡、性別、體重、報告類型、藥品種類、給藥途徑、ADR/ADE累及的系統(tǒng)/器官、臨床轉(zhuǎn)歸情況等數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0對獲取的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)樣本正態(tài)性，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用mean±SD表示，不符合正態(tài)分布者用M(Q1,Q3)表示；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比及率進(jìn)行描述。計(jì)數(shù)資料組間比較通過建立R×C列聯(lián)表進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，涉及有序變量的相關(guān)性采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，并計(jì)算其95%置信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE報告特點(diǎn) 2018年至2019年共收集ADR/ADE合計(jì)1 120例，報告類型分布見表1。其中新的和嚴(yán)重的報告數(shù)合計(jì)989例(占88.30%)。新的與已知的ADR/ADE報告嚴(yán)重程度有顯著差異(Z=-5.319，P=0.00<0.05)，已知的ADR/ADE對患者造成的損害較嚴(yán)重。

表1 報告類型分布

2.2 患者性別、年齡與體重 1 120例中男性共620例，占55.36%，女性500例，占44.64%，男女比為1.24∶1，嚴(yán)重與一般ADR/ADE和性別無顯著相關(guān)(χ2=3.179，P=0.075>0.05)?；颊咂骄挲g(65.17±19.34)歲，平均體重(59.37±12.24)kg。嚴(yán)重與一般ADR/ADE患者體重?zé)o顯著差異(Z=-1.112，P=0.266>0.05)，但兩種類型患者年齡存在顯著差異(Z=-3.954，P=0.00<0.05)，嚴(yán)重ADR/ADE患者年齡(平均秩579.04)比一般患者年齡(平均秩484.66)大。年齡、性別與ADR/ADE類型分布見表2。

表2不同年齡段中性別及ADR/ADE類型分布

2.3 給藥途徑 本調(diào)查共涉及12種給藥途徑，以口服和靜脈滴注為主，合計(jì)998例(占89.11%)。口服與靜脈輸液引起的ADR/ADE類型具有顯著差異(χ2=52.192，P=0.000<0.05)，口服所引起的嚴(yán)重ADR/ADE比例較高，見表3。

表3 給藥途徑及報告類型

2.4 引發(fā)ADR/ADE藥品種類 1 120例報告中，歸為18個藥品種類共448個品種(見表4)?？垢腥舅幬锏目偫龜?shù)257例居首位，但嚴(yán)重ADR/ADE構(gòu)成比僅占69.26%，非抗感染藥物為83.66%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.018，P=0.000<0.05)；內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥嚴(yán)重比最高，為92.31%，與其他類別藥物差異顯著(χ2=14.832，P=0.000<0.05)。

表4 引發(fā)ADR/ADE藥品種類分布

2.5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 1 120例中，共涉及20個器官/系統(tǒng)，報告數(shù)最多的是代謝及營養(yǎng)疾病249例(占22.23%)，主要表現(xiàn)有電解質(zhì)異常、低血糖(昏迷)等；其次是肝膽疾病178例(占15.89%)，主要表現(xiàn)有肝功能異常、肝細(xì)胞損傷、黃疸等；血管，凝血及出血疾病170例(占15.18%)位居第三，主要表現(xiàn)有凝血障礙、血小板減少、非特異性出血等。胃腸疾病共136例(占12.14%)，表現(xiàn)為消化性潰瘍、胃腸道出血、嘔吐等。血液系統(tǒng)疾病116例(占10.36%)，主要表現(xiàn)有白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少、骨髓抑制等。

2.6 ADR/ADE的處置轉(zhuǎn)歸情況 1 120例中轉(zhuǎn)歸情況不詳共58例，剩余1 062例中，痊愈407例，占38.32%；好轉(zhuǎn)592例，占55.74%；未好轉(zhuǎn)63例，占5.93%。不同處置方式與好轉(zhuǎn)率(包括痊愈和好轉(zhuǎn))存在顯著差異(Fisher精確檢驗(yàn)χ2=100.508，P=0.000<0.05)，其中除“未處理”外，其他3種處置方式的好轉(zhuǎn)率無顯著差異(χ2=0.843，P=0.656>0.05)，具體見表5。

表5 不同處置方式及其轉(zhuǎn)歸

2.7 ADR/ADE潛伏期和恢復(fù)期 定義潛伏期為用藥開始到發(fā)生ADR/ADE的時間，恢復(fù)期為干預(yù)開始到痊愈/好轉(zhuǎn)所經(jīng)過的時間，以藥品種類分組的潛伏期和恢復(fù)期均不符合正態(tài)分布(P<0.05)，平均潛伏期為7 d，恢復(fù)期為1 d，見表6。不同藥品種類間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不同種類藥品潛伏期不完全一致(H=285.027，P=0.000<0.05)，不同藥品間恢復(fù)期也不完全一致(H=189.782，P=0.000<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同處置方式恢復(fù)期具有顯著差異(H=88.367，P=0.000<0.05)，未處理恢復(fù)期最短，僅對癥治療其次(見表6)。

表6 ADR/ADE的潛伏期和恢復(fù)期

3 討論

3.1 報告特點(diǎn) 2020年國家不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示新的和嚴(yán)重的ADR/ADE占同期報告總數(shù)的30.20%[6]，而本調(diào)查中新的和嚴(yán)重的報告占88.30%，具有警戒信號意義的報告數(shù)較多。嚴(yán)重的ADR/ADE以已知的居多，損害情形以“導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件”為主，按《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》定義，該類情形表示如果不進(jìn)行治療可能導(dǎo)致死亡、危及生命、永久傷殘或器官功能損害、住院或住院時間延長等嚴(yán)重結(jié)果[2]。因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉已知、常見的ADR/ADE，在發(fā)生早期力求準(zhǔn)確判斷并處理，以減少更嚴(yán)重ADR/ADE的發(fā)生。

3.2 人群特點(diǎn) 本報告男性患者偏多，與本省文獻(xiàn)報道一致[7]，但與國家不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告中女性患者占比較高的結(jié)果不一致[6]，可能原因?yàn)楸镜貐^(qū)男女比例高于全國平均水平有一定相關(guān)[8]。本研究患者體重較為均衡，因此未見到體重與ADR/ADE發(fā)生規(guī)律之間存在有意義的規(guī)律。從年齡來看以老年患者為主，也是嚴(yán)重ADR/ADE發(fā)生的主要人群。老年患者生理機(jī)能減退，藥物代謝緩慢，再加上多數(shù)患者伴多種基礎(chǔ)疾病，聯(lián)合用藥種類較多，可能還服用保健品，增加藥物相互作用的概率。

3.3 用藥特點(diǎn) 國家不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告中口服給藥僅占34.40%，通常認(rèn)為口服給藥是相對安全的給藥途徑，“能口服給藥的不選用注射給藥”[6]，而我院口服藥引起的ADR/ADE占55.71%居首位，嚴(yán)重病例構(gòu)成比相對靜脈滴注途徑高。造成偏差的可能原因之一為不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)的局限性，醫(yī)務(wù)人員偏向上報某些易于觀察的ADR/ADE(可能偏向嚴(yán)重的)，對于癥狀隱蔽的病例上報較少；原因之二，是近幾年全國各地加強(qiáng)了門診輸液的管理，我院也落實(shí)了停止門診輸液政策，從而一定程度上降低了輸液相關(guān)ADR/ADE。從口服用藥本身安全性來說，老年患者對藥物依從性較差、不規(guī)律服藥、口服高危藥品等原因都可能導(dǎo)致口服不良反應(yīng)病例數(shù)增加。例如，降糖藥導(dǎo)致低血糖、低血糖昏迷共123例(占10.98%)，也是造成內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物嚴(yán)重病例構(gòu)成比最高的原因之一；華法林為本報告中最高頻的藥品，共68例(占6.07%)，以凝血障礙最常見。因此針對老年患者，尤其要遵守從小劑量開始用藥，劑型選擇上優(yōu)先選擇長效劑型，減少給藥次數(shù)避免血藥濃度波動過大。醫(yī)師臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對使用華法林患者的評估，對依從性差的老年人謹(jǐn)慎使用華法林[9]。藥師也可通過實(shí)施用藥教育減少相關(guān)ADR/ADE的發(fā)生[10]。

抗感染藥物由于品種多、臨床應(yīng)用廣泛、存在濫用情況等原因，導(dǎo)致其ADR/ADE報告數(shù)一直居于首位[6]。本報告顯示雖然抗感染藥物引起的病例數(shù)最多，但其嚴(yán)重報告占比較低，一般病例數(shù)占比較高，可能是由于醫(yī)務(wù)人員對抗感染藥物所致一般ADE/ADE的重視程度較其他種類更高?？垢腥舅幧婕案鱾€器官/系統(tǒng)，導(dǎo)致的肝膽疾病、血液系統(tǒng)疾病、凝血疾病最為常見，多為檢驗(yàn)指標(biāo)異常，具有較容易發(fā)現(xiàn)、鑒別等特點(diǎn)，臨床醫(yī)師在診療過程中發(fā)現(xiàn)后會及時通知藥師收集報告。臨床醫(yī)師、藥師在治療中應(yīng)密切關(guān)注使用抗感染藥物后相應(yīng)指標(biāo)變化，以求早發(fā)現(xiàn)早治療，有效減少嚴(yán)重病例的發(fā)生。

3.4 潛伏期和轉(zhuǎn)歸 我院所收集ADR/ADE報告較完整，尤其是發(fā)生過程描述的3個重要時間，即“發(fā)生時間、采取措施時間、終結(jié)時間”，為本研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性提供有力保障[11]。本報告顯示藥品潛伏期區(qū)間多在3 d至33 d之間，尤以3至7 d最多，最常見的藥品為抗感染藥物，因該類藥物報告數(shù)占比較大、療程多為15 d以內(nèi)，與本報告數(shù)據(jù)相符。在使用抗感染藥物1 h內(nèi)應(yīng)注意觀察患者急性不良反應(yīng)，尤其是IgE介導(dǎo)的如蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)等[12]，治療全程均需要密切監(jiān)測檢驗(yàn)指標(biāo)變化，特別是肝損害潛伏期可達(dá)1至3個月[13]。潛伏期大于一年的ADR/ADE主要由心血管系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥等需要長期服用的藥品導(dǎo)致，建議長期用藥的慢病患者定期復(fù)查生化指標(biāo)，發(fā)生藥品不良反應(yīng)時及時調(diào)整用藥，減少患者藥源性疾病的發(fā)生。多數(shù)患者預(yù)后良好，經(jīng)停藥或減量并對癥治療后1至4 d可好轉(zhuǎn)。部分患者因治療需要未停藥僅采取對癥治療，也有一部分患者僅停藥或減量處理，沒有采取對癥處理。上述3種處置方式好轉(zhuǎn)率沒有顯著差異，從恢復(fù)期來看，僅對癥治療恢復(fù)期最短，因?yàn)檫@類患者未達(dá)到下一次服藥周期就已好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)與停藥無關(guān)因此歸功于對癥治療，但不能據(jù)此認(rèn)為停藥或減量的恢復(fù)時間反而較慢，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況選擇具體的處置措施。雖然存在少數(shù)患者未處理自行好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)時間相對有處置患者也更快，但這些好轉(zhuǎn)的患者均屬于一般ADR/ADE，而總體好轉(zhuǎn)率較差。建議在發(fā)生嚴(yán)重ADR/ADE時，尤其累及全身整體、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)采取更積極處理，停藥或減量并采取包括對癥藥物治療、吸氧、補(bǔ)液等措施，以期獲得良好預(yù)后[14]。

4 結(jié)論

通過對我院兩年ADR/ADE發(fā)生情況的調(diào)查分析，了解到嚴(yán)重ADR/ADE常發(fā)生于老年患者；降糖藥、華法林等高?？诜幍纫鸬膰?yán)重ADR/ADE需要引起重視；抗菌藥物由于涉及各科室而大量使用而ADR/ADE頻發(fā)。醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對使用這些藥物患者的評估、監(jiān)測，選擇合適的劑型和品種，尤其是老年人應(yīng)給予更多關(guān)注，如針對有指征使用華法林的患者，在判斷患者依從性較差、出血風(fēng)險較高的情況下可替換為新型口服抗凝藥(NOAC)[9]。臨床藥師可針對這些患者采取干預(yù)，增加患者依從性、避免ADR/ADE發(fā)生和病情加重[15-16]。我們還發(fā)現(xiàn)已知的ADR/ADE較新的嚴(yán)重，“導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件”為最常見損害情形，大多數(shù)藥品潛伏期在3至7 d內(nèi)，在采取措施后可在數(shù)小時至3 d好轉(zhuǎn)，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行ADR/ADE相關(guān)理論知識的培訓(xùn)，了解已知的各類藥品所引發(fā)ADR/ADE的發(fā)生特點(diǎn)包括潛伏期、恢復(fù)時間，爭取在嚴(yán)重ADR/ADE發(fā)生時早發(fā)現(xiàn)早停藥早治療，避免采取不停藥、不治療，以免ADR/ADE向更嚴(yán)重發(fā)展。本研究僅對一家綜合醫(yī)院通過自發(fā)呈報系統(tǒng)收集的ADR/ADE進(jìn)行匯總分析，因此難免造成部分案例漏報、瞞報等情況，也未統(tǒng)計(jì)用藥后未發(fā)生ADR/ADE的人數(shù)，因此發(fā)生例數(shù)并不能完全反應(yīng)風(fēng)險的高低，本報告結(jié)論也不能代表所有醫(yī)院的ADR/ADE發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律，須進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍，采取跨醫(yī)院數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)合用藥頻次研究ADR/ADE的發(fā)生率，以求更接近ADR/ADE的實(shí)際發(fā)生情況，為臨床用藥和監(jiān)測提供更可靠的依據(jù)。