HBV RNA作為常規(guī)指標指導慢性乙型肝炎治療決策是否只有幾步之遙？

莊 輝

北京大學 醫(yī)學部， 北京 100191

多項研究[1-2]證實， HBsAg消失與慢性乙型肝炎(CHB)患者的臨床預后改善有關(guān)。與病毒學抑制但無HBsAg消失的CHB患者比較，HBsAg消失的患者可進一步降低肝細胞癌 (HCC)的風險[3-4]。因此，HBsAg消失可作為CHB功能性(臨床)治愈的替代指標[5-8]。但有研究[9-11]報告，CHB患者的肝細胞內(nèi)存在HBV DNA整合，HBV被清除后，整合的HBV DNA可表達HBsAg。因此，在CHB患者的肝組織和血清中，很可能持續(xù)存在由整合HBV DNA表達的HBsAg，HBsAg消失可能不是CHB康復或功能性(臨床)治愈的替代指標。

近年來，有研究[12-13]報道，HBV RNA可作為肝內(nèi)HBV cccDNA活性的替代指標。因此，HBV RNA有可能作為CHB患者核苷(酸)類似物(NUC)停藥指標[14]。近期，AlimentaryPharmacology&Therapeutics雜志針對HBV RNA能否作為CHB停藥指標發(fā)表編者述評[15]，同時，有關(guān)作者就此問題作了答復[16]。本文現(xiàn)就HBsAg和HBV RNA能否作為CHB停藥指標進行討論。

1 確證HBsAg消失可作為CHB患者的停藥指標

目前，確證HBsAg消失(有或無抗-HBs陽轉(zhuǎn))可以停藥已成共識。如2018年美國肝病學會CHB指導[5]建議：CHB患者被確證為HBsAg消失可考慮停藥。2017年歐洲肝病學會HBV感染管理指南[6]建議：確證HBsAg消失(有或無抗-HBs陽轉(zhuǎn))后，應停止NUC治療。2015年亞太肝病學會乙型肝炎管理指南[7]建議：HBeAg陽性和陰性患者理想的治療終點是HBsAg消失。我國2019年版CHB指南[8]建議：HBeAg 陰性CHB患者采用恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋治療，HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到后，建議停藥隨訪。

韓國Kim等[17]對16家醫(yī)院276例經(jīng)NUC治療至少6個月，確證HBsAg消失至少2次檢測，間隔6個月，其中131例為停藥組，145例為繼續(xù)治療組，隨訪26.9個月，兩組HBsAg轉(zhuǎn)陽率、HBV DNA再次檢測到和HCC發(fā)病率無差異，提示CHB患者經(jīng)NUC治療獲得確證HBsAg消失后，可以停藥。

多項研究[6-11]表明，HBsAg消失后鞏固治療半年或1年，HBsAg持續(xù)陰性率高。Chi等[18]報告，54例確證HBsAg消失(檢測2次，間隔6個月)的CHB患者，中位數(shù)隨訪時間為1.6年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(51/54)。Alawad等[19]對65例確證HBsAg消失(檢測2次，間隔6個月)的CHB患者平均隨訪9.6年，HBsAg持續(xù)陰性率為95%(62/65)。Yip等[20]報告，1846例確證為自發(fā)HBsAg消失的CHB患者(至少檢測1次以上)，平均隨訪時間為1.9年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(1771/1864)；334例經(jīng)NUC治療獲得確證HBsAg消失的CHB患者，隨訪1.9年，HBsAg持續(xù)陰性率為96%(320/334)。Wu等[21]報告，238例經(jīng)干擾素或干擾素與NUC聯(lián)合治療獲得HBsAg消失(檢測1次)，中位數(shù)隨訪時間為3.3年，HBsAg持續(xù)陰性率為94%(224/238)。Kim等[3]隨訪110例經(jīng)NUC治療獲得HBsAg消失的CHB患者(至少檢測1次)，中位數(shù)隨訪時間為5.5年，HBsAg持續(xù)陰性率為93%(102/110)。上述研究表明，經(jīng)重復檢測確證HBsAg消失，HBsAg持續(xù)陰性率可高達95%以上，雖然確證HBsAg消失檢測2次的最佳間隔時間尚不清楚，但間隔6個月可能是合適的[22]。

2 HBV RNA檢測不到能否作為CHB患者的停藥指標？

2020年—2021年國際上發(fā)表了4項有關(guān)HBV RNA作為停藥指標的研究[23-26]。

我國侯金林團隊[23]報告，應用評價隊列(n=127)，停藥時HBV DNA和HBV RNA均陰性患者，隨訪4年，臨床復發(fā)率[HBV DNA>2000 IU/mL、ALT>2倍正常值上限(ULN)]和病毒學復發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)均為8.0%(2/25)；但在驗證隊列(n=40)，停藥時HBV DNA和HBV RNA均陰性患者，隨訪4年，臨床復發(fā)率和病毒學復發(fā)率分別為15.4%(2/13)和38.5%(5/13)，提示HBV RNA尚不能作為CHB患者的停藥指標。

泰國Kaewdech等[24]報告，停藥時HBV RNA>2 log組和<2 log組、HBsAg>2 log組和<2 log 組的病毒學復發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)和臨床復發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)相當。但由于該文無停藥時HBV RNA陰性和HBsAg陰性患者的病毒學復發(fā)率和臨床復發(fā)率的資料，因此，難以確定HBV RNA能否作為CHB的停藥指標。

我國香港Seto等[25]納入114例恩替卡韋治療的無肝硬化CHB患者，中位治療時間為6.7年，停藥后隨訪48周，停藥時HBV RNA>44.6 U/mL組、≤44.6 U/mL組和檢測不到組的病毒學復發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL)分別為93.2%、52.1%和36.6%，說明HBV RNA不能作為停藥指標。

我國彭劼教授團隊[26]隨訪135例CHB患者，對停藥時HBV RNA>20 000 cp/mL組、1000～19 999 cp/mL組和<1000 cp/mL組隨訪6年，3組累計生化學復發(fā)率(HBV DNA>2000 IU/mL, ALT>2×ULN)分別為100%、60.8%和23.8%。由于該研究未分析停藥時HBV RNA檢測不到的CHB患者的病毒學復發(fā)率和生化學復發(fā)率，因此，也難以確定HBV RNA能否作為停藥指標。

3 HBV RNA檢測的臨床意義和需要研究的問題

Wehmeyer等[15]和Cornberg等[27]對HBV RNA標志物的臨床意義和需要研究的問題作了較全面總結(jié)。

(1)檢測血清HBV RNA的臨床意義：①血清HBV RNA可反映HBV cccDNA和前基因組RNA(pgRNA)水平和轉(zhuǎn)錄活性；②NUC治療時，由于阻斷pgRNA逆轉(zhuǎn)錄為HBV DNA，因而HBV pgRNA升高；③HBV RNA水平可預測停藥后病毒學反彈；④HBV RNA有可能用于監(jiān)測cccDNA和/或pgRNA 靶向藥物的有效性。

(2)HBV RNA尚需研究的問題：①HBV RNA檢測試劑必須標準化并進行驗證，以確保只測量 HBV RNA，而不是HBV RNA和HBV DNA的混合物。應說明檢測到的 HBV RNA 類型(pgRNA、總HBV RNA、剪接RNA和截短RNA比例)。②應在更大樣本、設(shè)計完善的隊列中進行臨床研究，以評估其在監(jiān)測抗病毒治療應答和停藥后復發(fā)。③應與其他生物學標志物(如HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和抗-HBc等)直接比較。④應考慮HBV RNA常規(guī)臨床應用是否符合成本效益。

HBsAg和HBV RNA作為CHB患者停藥指標的優(yōu)缺點比較見表1。

表1 HBsAg與HBV RNA作為CHB停藥標志物的優(yōu)缺點比較

4 小結(jié)

盡管HBV DNA整合可表達HBsAg，但根據(jù)現(xiàn)有臨床研究表明，現(xiàn)階段，HBsAg消失(有或無抗-HBs陽轉(zhuǎn))仍可作為CHB抗病毒治療的停藥標準。

(1)CHB經(jīng)抗病毒治療或自身免疫清除HBsAg后，隨訪9.6年，95%以上患者仍維持HBsAg陰性，提示整合的HBV DNA無影響。

(2)經(jīng)長期治療獲得HBV DNA持續(xù)陰性和低水平HBsAg(<10 IU/mL，可能由整合DNA表達所致)，但停藥后，病毒學復發(fā)率和臨床復發(fā)率較高[25]，說明是由cccDNA所致。此外，也可能是整合的HBV DNA表達HBsAg水平較低，使用現(xiàn)行的定量HBsAg試劑不能檢測到。同時，有研究[28]報告PreS/S整合斷點僅占20.0%，且多為不同長度的HBV基因片段整合，可能不能被現(xiàn)行HBsAg試劑檢測到。對此尚需進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。