曲普瑞林對特發(fā)性中樞性性早熟女童的臨床療效和對骨齡的影響

徐麗琴 洪慶榮 方圓

鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院兒科，鎮(zhèn)江 212002

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是因?yàn)橄虑鹉X-垂體-性腺軸提前啟動而導(dǎo)致兒童的各項(xiàng)生殖器官快速發(fā)育及第二性征展現(xiàn)的一種兒科常見的內(nèi)分泌疾?。?］。兒童身體的快速發(fā)育與其心智及年齡不符，易使患兒心理造成困惑，因會引起社會正常兒童的質(zhì)疑，導(dǎo)致患兒產(chǎn)生抑郁、自卑等心理?；純喊l(fā)育過早，導(dǎo)致骨骼生長期過早閉合，而影響患兒成年后的最終身高［2］。因此這種疾病會給兒童的身心健康帶來巨大傷害。為患者尋找健康有效的藥物治療是非常有必要的。醋酸曲普瑞林作為一種促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）藥物，是在ICPP臨床治療中的常用藥物，其治療效果好，副作用?。?］。本研究通過分析中醋酸曲普瑞林對ICPP女童的臨床療效和對骨齡（bone age，BA）的影響，以期為ICPP女童的治療提供新的參考。

資料與方法

1、一般資料

回顧性分析2018年1月至2020年12月來鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院治療并確診為ICPP的女童68例作為研究對象，年齡在6～10（8.21±1.55）歲，病程6～24（13.42±2.97）個月。發(fā)育程度按Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例；陰毛PH1期52例、PH2期13例、PH3期3例、PH4及PH5期均為0例，其中出現(xiàn)月經(jīng)初潮2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除其他原因所導(dǎo)致的性早熟［4］，所有女孩均在8歲以前出現(xiàn)雙乳發(fā)育且全在院內(nèi)住院行促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗(yàn)，2.5～3.0μg/kg（最大量100μg）皮下注射，于注射前基礎(chǔ)值和注射后30、60、90、120 min分別抽血查黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），免疫化學(xué)發(fā)光檢測法，LH峰值大于5 mIU/ml或LH/FSH峰值大于0.6，認(rèn)為GnRH刺激試驗(yàn)陽性，同時需符合GnRHa治療指征之一：快進(jìn)展性ICPP且BA小于11.5歲、預(yù)測終身高受損者、出現(xiàn)與性早熟相關(guān)的心理行為問題，此外需排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患、肝腎及性腺腫瘤、甲減、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、MuCune-Albright綜合征等其他原因所致性早熟。本次研究通過鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2、治療方法

回顧性分析68例ICPP女童的臨床資料，68例患兒均使用注射用醋酸曲普瑞林（達(dá)菲林3.75 mg/支，法國博福益普生制藥有限公司，英文IPSENPHARMA BIOTECH）進(jìn)行肌內(nèi)注射。初始給藥劑量80～100μg/kg，或通常劑量3.75 mg，每4周1次，根據(jù)性腺軸抑制情況有所調(diào)整。醫(yī)院嚴(yán)格按照治療規(guī)范定期監(jiān)測患兒體質(zhì)量、身高、生殖激素、BA及子宮卵巢B超。（1）分別將治療12個月前后相關(guān)資料進(jìn)行對比，收集患兒治療12個月前后體質(zhì)量、身高、BA及骨齡/年齡（BA/CA）及對成年后最終身高進(jìn)行預(yù)測（PAH），所有病例都采用G-P圖譜測BA。（2）收集患兒12個月后復(fù)查時進(jìn)行的LH基值、FSH的基礎(chǔ)值與雌二醇（E2）水平。（3）收集患兒治療12個月前后的子宮和卵巢B超檢查結(jié)果及直徑大于4 mm卵泡數(shù)據(jù)，計(jì)算子宮及卵巢容積（長×寬×厚×0.523 3）。（4）收集患兒的不良反應(yīng)情況。

3、觀察指標(biāo)

（1）對比患兒治療前后體質(zhì)量、身高、BA及BA/CA的變化、PAH；（2）對比患兒治療前后LH、FSH、E2、卵巢容積和子宮容積的變化；（3）對比患兒治療前后子宮卵巢容積、多個直徑大于4 mm卵泡數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行對比；（4）對比患兒治療前后性征發(fā)育情況；（5）對比患兒不良情況。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入、統(tǒng)計(jì)與分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、基礎(chǔ)資料對比

（1）在68例患兒回顧性資料收集中查到在患兒治療前有4個以上且直徑大于等于4 mm卵泡的患兒有31例（45.59%），治療后減少至12例（17.65%）；（2）在對比患兒治療前后第二性征乳房發(fā)育情況看，治療前的Tanner分期：乳房B1期0例、B2期48例、B3期18例、B4期2例、B5期0例，治療后的Tanner分期：乳房B1期3例、B2期54例、B3期11例、B4及B5期均為0例，發(fā)現(xiàn)經(jīng)曲普瑞林治療12個月乳房總體有所回縮。

2、患兒治療前后體質(zhì)量、身高、BA及BA/CA的變化對比

治療12個月后，ICPP女童的體質(zhì)量、身高、PAH有所增加，生長速度趨于正常，BA進(jìn)展延緩，BA/CA有所降低（均P<0.05），見表1。

表1 68例特發(fā)性中樞性性早熟女童治療前后體質(zhì)量、身高、BA、PAH及BA/CA的變化（±s）

表1 68例特發(fā)性中樞性性早熟女童治療前后體質(zhì)量、身高、BA、PAH及BA/CA的變化（±s）

注：BA為骨齡，PAH為成年后最終身高預(yù)測，BA/CA為骨齡/年齡

時間治療前治療后t值P值體質(zhì)量（kg）27.89±5.03 31.43±5.79 3.806<0.001身高（cm）132.87±3.04 138.51±3.53 9.983<0.001 BA（歲）9.92±1.06 10.61±1.03 3.850<0.001 PAH（cm）153.14±4.81 156.03±5.46 3.275 0.001 BA/CA 1.41±0.32 1.19±0.28 4.267<0.001

3、患兒治療前后LH、FSH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比

治療12個月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基礎(chǔ)值和卵巢容積、子宮容積都有所降低（均P<0.05），見表2。

表2 68例特發(fā)性中樞性性早熟女童治療前后FSH、LH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比（±s）

表2 68例特發(fā)性中樞性性早熟女童治療前后FSH、LH、E2、卵巢容積、子宮容積的變化對比（±s）

注：FSH為卵泡刺激素，LH為黃體生成素，E2為雌二醇

時間治療前治療后t值P值FSH基礎(chǔ)值（mIU/ml）4.63±1.73 4.02±1.32 2.312 0.022 LH基礎(chǔ)值（mIU/ml）1.36±0.55 0.71±0.38 8.018<0.001 E2（pg/ml）41.67±13.49 30.89±11.58 5.000<0.001卵巢容積（ml）2.26±0.51 1.41±0.49 9.911<0.001子宮容積（ml）2.51±0.62 1.75±0.31 9.041<0.001

4、不良反應(yīng)情況

2例出現(xiàn)輕微皮疹，后自行消退，余無不良反應(yīng)。

討 論

ICPP是因下丘腦-垂體-性腺軸過早激活，提前釋放了GnRH，同時它所分泌的量和節(jié)律也出現(xiàn)了問題，進(jìn)一步促進(jìn)了垂體LH和FSH分泌增高，并且使脈沖分泌，導(dǎo)致性腺早早的蘇醒并啟動，促使性腺出現(xiàn)發(fā)育，分泌性激素使得內(nèi)外生殖器發(fā)育，從而導(dǎo)致第二性征出現(xiàn)［5］。女性患兒則主要體現(xiàn)在乳房過早發(fā)育、陰毛的生長以及月經(jīng)初潮［6］。這種雌激素的過量分泌，會導(dǎo)致患兒骨骼提前閉合，以至于影響患兒成年的身高。這種疾病會給患兒自身及家庭帶來諸多的身心隱患，會造成患兒自卑與矛盾的心理，因此，及時有效的預(yù)防以及治療在臨床醫(yī)學(xué)研究中是需要重點(diǎn)關(guān)注的。治療ICPP的核心問題主要是患兒成年后的身高以及預(yù)防月經(jīng)初潮和早熟所產(chǎn)生的心理問題，ICPP經(jīng)過治療后可以有效地改善體內(nèi)激素，延緩骨骼的提前閉合，使其追趕上常齡人身高［7］。

如今，曲普瑞林作為一種GnRHa藥物，已成為ICPP臨床治療的常用藥物［8］，曲普瑞林可有效降低雄性激素或雌性激素的水平，有效治療患兒早熟、骨骼過早閉合現(xiàn)象，對患兒的身心健康有較大改善。根據(jù)本文研究顯示，治療12個月后，ICPP女童的PAH有所增加，BA/CA有所降低（均P<0.05），E2及FSH、LH較前有所下降，子宮及卵巢有所回縮，說明醋酸曲普瑞林在治療患兒ICPP中可以有效降低性激素水平，在治療12個月后BA/CA降低，提示BA明顯抑制，對改善最終身高有明顯作用。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)也提示曲普瑞林可以有效抑制性激素水平促使患兒體內(nèi)雌激素水平恢復(fù)至與年齡更接近的正常水平［9］。在曲普瑞林的長期治療下，下丘腦-垂體-性腺軸功能被其藥物抑制，使性激素的水平降低，其過程具有可逆性，故安全性較高，使用曲普瑞林可以有效治療ICPP患兒。文中研究表明治療12個月后，ICPP女童的血清性激素水平E2及FSH、LH基礎(chǔ)值都有所降低（均P<0.05），患兒的乳房發(fā)育較治療前減退，說明醋酸曲普瑞林治療后患兒體內(nèi)性激素水平下降，而在治療前患兒的各項(xiàng)血清性激素水平與正?；純耗挲g不相符，超出患兒正常年齡發(fā)育，給患兒身心帶來巨大痛苦與矛盾，經(jīng)醋酸曲普瑞林治療后，與患兒現(xiàn)階段的年齡生長發(fā)育情況更接近，表明治療效果較理想。國外相關(guān)文獻(xiàn)也指出曲普瑞林治療ICPP是有益的，可阻止青春期發(fā)育和減緩骨骼成熟從而使患兒達(dá)到目標(biāo)身高，同時監(jiān)測生長發(fā)育及性激素、BA是必須的［10］。國外研究表明［11］性早熟也明確提出GnRHa是中樞性性早熟管理的標(biāo)準(zhǔn)治療，適當(dāng)?shù)募に匾种茣?dǎo)致青春期進(jìn)展的穩(wěn)定和BA進(jìn)展的抑制。患有ICPP的患兒會因自身的身高而感到自卑，因雌激素的過量分泌，會導(dǎo)致患兒骨骼提前閉合，以至于影響患兒成年的身高。因早發(fā)育后期骨骺提前閉合，后期身高增長緩慢或停滯，而同齡人在不斷長高，導(dǎo)致患兒自卑感逐漸增加，心理問題越來越嚴(yán)重，影響患兒健康成長。通過注射曲普瑞林治療后的患兒可有效改善其終身高。因患有ICPP患兒的心理負(fù)擔(dān)較重，患兒使用曲普瑞林來進(jìn)行治療的過程中需多關(guān)注患兒的諸多心理問題，對患兒及時有效的進(jìn)行心理干預(yù)也是治療時的重要部分。

綜上所述，醋酸曲普瑞林可以有效治療ICPP患兒疾病，可有效降低性激素的水平，改善患兒過早發(fā)育，改善患兒的終身高，對生殖系統(tǒng)發(fā)育有延緩作用，達(dá)到與正常年齡相符的生長發(fā)育，幫助患兒健康成長，同時也改變了患兒最終的成年身高，具有重要影響意義，且不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得應(yīng)用與推廣。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突