Kisspeptin在女性生殖功能及妊娠相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

呂思婷?桂文武

摘要：Kisspeptin是近年的研究熱點(diǎn)，由kiss1基因編碼、表達(dá)，其受體KISS1R分布在全身多處器官組織。越來(lái)越多的研究表明，kisspeptin系統(tǒng)對(duì)人體生殖、內(nèi)分泌、能量代謝及免疫等方面均有不同程度的影響，尤其在生殖系統(tǒng)的發(fā)育、妊娠等方面發(fā)揮著重要作用。本文對(duì)目前已知的kisspeptin系統(tǒng)對(duì)女性生殖相關(guān)的影響進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：Kisspeptin，生殖內(nèi)分泌，妊娠

【中圖分類號(hào)】 R714.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）04--03

Kisspeptin是由kiss1基因編碼、表達(dá)的一類神經(jīng)肽，包括Kisspeptin-54、Kisspeptin-14、Kisspeptin-13、Kisspeptin-10，主要由位于下丘腦弓狀核和視前區(qū)的kisspeptin神經(jīng)元產(chǎn)生[1]。以上4種神經(jīng)肽都具有RF-酰胺信號(hào)肽，均可與kisspeptin受體（KISS1R）結(jié)合并發(fā)揮作用[1]。KISS1R與配體結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶C并水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)備的調(diào)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能[1]。近年對(duì)kisspeptin的研究表明，kisspeptin在生殖內(nèi)分泌、能量代謝及免疫等方面發(fā)揮重要作用，本綜述介紹了kisspeptin在女性生殖功能中的作用，著重研究了kisspeptin在妊娠期的表達(dá)與調(diào)控，討論了kisspeptin在妊娠相關(guān)疾病中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1 kisspeptin在女性生殖功能及能量代謝中的作用

1.1 kisspeptin對(duì)女性生殖系統(tǒng)的調(diào)控及潛在價(jià)值

kisspeptin調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素（GnRH）從GnRH神經(jīng)元釋放以控制生殖軸，促進(jìn)青春期發(fā)育及生殖功能的成熟。有研究在低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）患者中發(fā)現(xiàn)KISS1R因突變而缺失或失活，而對(duì)GnRH分泌不足的性腺功能減退癥患者給予外周kisspeptin-54替代治療后，觀察到生理性性激素分泌的恢復(fù)[2]。但另一方面，KISS1R過度活躍的突變則會(huì)導(dǎo)致人類中樞性性早熟[2]。Kisspeptin與青春期的啟動(dòng)和女性的生育功能關(guān)系密切，中樞kisspeptin神經(jīng)元是生殖功能的調(diào)節(jié)中心。

Kisspeptin是下丘腦-垂體-卵巢軸的上游調(diào)節(jié)因子，其分泌受反饋調(diào)節(jié)。雌激素與下丘腦弓狀核中kisspeptin神經(jīng)元上的雌激素受體結(jié)合，抑制kisspeptin分泌從而減少GnRH的釋放;而雌激素對(duì)下丘腦視前區(qū)中的kisspeptin神經(jīng)元施加正反饋，使排卵前LH激增。有人因此將kisspeptin用于輔助生殖技術(shù)，成功誘導(dǎo)卵子成熟并觸發(fā)排卵[3]。在此基礎(chǔ)上，研究指出在患卵巢過度刺激綜合征（OHSS）高風(fēng)險(xiǎn)的女性中使用kisspeptin誘發(fā)排卵可降低OHSS發(fā)生率[4]。kisspeptin在輔助生殖領(lǐng)域有著巨大的潛能，但目前相關(guān)的研究及應(yīng)用尚少，在將來(lái)的研究中需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)相關(guān)用途，并提高其實(shí)用性。

1.2 kisspeptin與能量代謝的相互作用

Kisspeptin的受體全身分布，且在內(nèi)分泌組織中高表達(dá)，表明kisspeptin及其受體系統(tǒng)在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能、機(jī)體能量的供給方面有著不可忽視的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，kisspeptin通過磷脂酶C、MAPK信號(hào)通路刺激胰島素分泌，提示kisspeptin是β細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)器，在機(jī)體能量供給中起一定的調(diào)控作用。在人類中，kisspeptin對(duì)胰島素的分泌有刺激作用，而缺乏則出現(xiàn)肥胖及胰島素抵抗[5]。反之，營(yíng)養(yǎng)不良或肥胖也會(huì)影響Kiss1系統(tǒng)的功能：在負(fù)能量平衡狀態(tài)下，Kiss1的表達(dá)會(huì)受到抑制;而肥胖則會(huì)引起雙重反應(yīng)，持續(xù)超重的情況下，下丘腦Kiss1的表達(dá)會(huì)在短期內(nèi)增加，隨后會(huì)受到抑制[6]。盡管上述研究表明kisspeptin異常會(huì)影響體重并導(dǎo)致胰島素抵抗，但相關(guān)機(jī)制研究目前有所欠缺，在將來(lái)的值得進(jìn)一步探索，為肥胖和糖尿病提供新的治療策略。

2 kisspeptin與妊娠期免疫耐受形成及維持正常妊娠密切相關(guān)

Kisspeptin在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、胚胎著床、胎盤形成和早期妊娠的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。胚胎植入離不開免疫耐受的形成，而kisspeptin 可以有效地調(diào)節(jié)T細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其分化。研究表明，kisspeptin與胸腺的發(fā)育和維持正常功能密切相關(guān)[7]，是T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子。Kisspeptin與CD4+ T細(xì)胞結(jié)合后，促進(jìn)CD4+ T淋巴細(xì)胞向適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，減少外周IL-17的產(chǎn)生。Kisspeptin的上述調(diào)節(jié)功能有助于妊娠期建立對(duì)胎兒抗原的免疫耐受，從而在一定程度上決定妊娠的成敗。

在外周器官組織中kisspeptin的分泌以子宮和胎盤為主。在子宮中，Kisspeptin主要由子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，并表現(xiàn)出在子宮內(nèi)膜增生期和分泌早期幾乎不表達(dá)，而分泌晚期顯著表達(dá)[8]，這種分泌規(guī)律可能是為胚胎著床做準(zhǔn)備。妊娠后，kisspeptin主要由滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，先前的研究證實(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲受kisspeptin調(diào)控[9]，因此在胚胎植入期，母體血漿kisspeptin濃度能在一定程度上反映與妊娠結(jié)局相關(guān)的早期發(fā)育事件，預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。Calder [10] 等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，kisspeptin信號(hào)通路可能作用于雌二醇下游，刺激子宮LIF的表達(dá)，有利于胚胎植入。在接受第二代試管嬰兒的女性中，血清kisspeptin水平越低，胚胎植入失敗率越高[11]，而取卵日的卵泡液中kisspeptin濃度越高，其妊娠率越高[12]，上述結(jié)果表明kisspeptin與正常妊娠密不可分。

3 kisspeptin與流產(chǎn)的相關(guān)研究進(jìn)展

流產(chǎn)（SA）病因復(fù)雜，如感染、遺傳、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異和自身免疫性疾病等，另有部分原因不明[13]。β-hCG作為常規(guī)預(yù)測(cè)手段，部分孕婦在妊娠早期雖然β-hCG上升很好卻依舊發(fā)生流產(chǎn)。研究表明，影響蛻膜細(xì)胞浸潤(rùn)能力的基因占蛻膜組織基因的17.1%[14]。Kisspeptin調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，因此推測(cè)kiss1基因也影響蛻膜細(xì)胞的浸潤(rùn)，kisspeptin異常與流產(chǎn)可能具有密切相關(guān)性。

在人類中，外周kisspeptin濃度在妊娠后較非懷孕女性顯著增加。正常妊娠婦女無(wú)論是絨毛組織還是血清中Kisspeptin的表達(dá)均明顯高于SA，且隨孕周增大而升高[15]。Chantae Sullivan-Pyke[16]等人的研究表明，孕婦妊娠早期血清中能檢測(cè)到Kisspeptin，并可區(qū)分SA和宮內(nèi)妊娠，因此kisspeptin是一個(gè)對(duì)妊娠早期結(jié)局具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物。然而，另有一些研究提出，Kisspeptin雖然在滋養(yǎng)層功能和胎盤形成中具有潛在的調(diào)節(jié)作用，但作為早期妊娠血清標(biāo)志物的效用尚不清楚，血清kisspeptin在妊娠前后雖有顯著變化，但不能區(qū)分妊娠早期流產(chǎn)和持續(xù)妊娠，在妊娠早期，不同時(shí)間kisspeptin濃度對(duì)流產(chǎn)的診斷效果都不如β-hcg[17]。

外周kisspeptin濃度對(duì)流產(chǎn)患者妊娠早期結(jié)局的有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但仍存在爭(zhēng)議。目前多數(shù)研究結(jié)果支持妊娠前后的血清kisspeptin水平可在一定程度上為女性妊娠早期出現(xiàn)不良結(jié)局提供新的參考指標(biāo)，在今后的臨床研究中需要擴(kuò)大樣本量來(lái)證實(shí)上述觀點(diǎn)，需要更多數(shù)據(jù)來(lái)確定參考標(biāo)準(zhǔn)及優(yōu)化檢測(cè)成本，以更好地應(yīng)用于臨床工作中。

4 kisspeptin與其他生殖及妊娠相關(guān)疾病

妊娠期高血壓疾病危害母嬰健康。子癇前期（PE）發(fā)病率高，發(fā)病原因復(fù)雜，胎盤是其發(fā)病機(jī)制的中心。一項(xiàng)meta分析指出，與對(duì)照組相比，PE或妊娠期高血壓孕婦的循環(huán)中kisspeptin水平更低[18]。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不良、子宮血管重構(gòu)不足和胎盤灌注不足被認(rèn)為是導(dǎo)致PE的關(guān)鍵，而滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)與kisspeptin的調(diào)節(jié)密不可分，循環(huán)中kisspeptin水平的降低可能是PE發(fā)病因素之一，因此循環(huán)中kisspeptin可能具有診斷及預(yù)測(cè)PE的潛能，幫助我們盡早干預(yù)，避免不良結(jié)局的發(fā)生。

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常見的并發(fā)癥，GDM控制欠佳常常導(dǎo)致流產(chǎn)、巨大兒及新生兒低血糖等不良后果。研究表明，與對(duì)照組相比，患有GDM的孕婦中kisspeptin水平顯著降低[19]。Kisspeptin對(duì)β細(xì)胞分泌胰島素有刺激作用，kisspeptin系統(tǒng)的紊亂或許是GDM的發(fā)病因素。女性在妊娠期間代謝功能發(fā)生改變，胰島β細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)的改變以應(yīng)對(duì)母胎對(duì)能量的需求，Kisspeptin可能調(diào)節(jié)了β細(xì)胞對(duì)妊娠的適應(yīng)性反應(yīng)，因此，kisspeptin這種疾病狀態(tài)下的水平在將來(lái)有望為GDM的診斷進(jìn)一步提供生物標(biāo)記物及治療方式。

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一。研究表明以鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷PCOS的患者循環(huán)kisspeptin水平較對(duì)照組高[20]，該結(jié)果提示kisspeptin與PCOS的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，可能由kisspeptin系統(tǒng)異常與肥胖、胰島素抵抗相關(guān)導(dǎo)致，但具體機(jī)制尚不清楚，或許可以期待kisspeptin系統(tǒng)成為治療PCOS的新靶點(diǎn)。

妊娠早期因胚胎過小無(wú)法識(shí)別宮內(nèi)妊娠或?qū)m外妊娠，當(dāng)異位孕囊長(zhǎng)大破裂，常常導(dǎo)致大出血、休克甚至死亡。此前的一項(xiàng)研究稱，在宮外孕早期，循環(huán)kisspeptin水平表現(xiàn)出顯著下調(diào)[21]。目前相關(guān)研究極少，若將來(lái)的研究能證實(shí)上述結(jié)論并進(jìn)一步探索，或許能成為早期診斷異位妊娠的無(wú)創(chuàng)手段，及早采取治療措施，防止不良結(jié)局的發(fā)生。

討論與展望

Kisspeptin參與機(jī)體的代謝及能量供給，更重要的是，下丘腦kisspeptin神經(jīng)元是女性生殖調(diào)節(jié)中心，通過調(diào)節(jié)GnRH的釋放以控制青春期的啟動(dòng)及成熟，在女性排卵、妊娠方面起著不可忽視的作用，同時(shí)參與機(jī)體的代謝及能量供給。因此kisspeptin在女性生殖相關(guān)疾病的診斷、治療及在輔助生殖技術(shù)方面有著潛在應(yīng)用價(jià)值。盡管目前已有kisspeptin受體激動(dòng)劑和拮抗劑相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)[22]，若今后能用于臨床，或許可為上述疾病提供理想的治療方式，但目前的研究還不能完全揭示kisspeptin在相關(guān)疾病中的作用機(jī)理，因此在kisspeptin類似物的應(yīng)用方面應(yīng)慎行之。此外，kisspeptin的4種神經(jīng)肽中，kisspeptin-14、kisspeptin-13鮮少提及，對(duì)于kisspeptin在人類中的作用研究還任重而道遠(yuǎn)。

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