成人重癥哮喘發(fā)病機(jī)制及治療的進(jìn)展

張大祿

摘要：重癥哮喘約占哮喘患者人群5%～10%，由于頻繁發(fā)作及臨床治療困難，對患者身體、經(jīng)濟(jì)并帶來巨大負(fù)擔(dān)，目前重癥哮喘相關(guān)診斷、治療成為目前醫(yī)師所面臨巨大難題。有關(guān)成人重癥哮喘發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，而疾病所引起癥狀表現(xiàn)影響患者日常生活起居及正常工作，甚至?xí)斐苫颊咚劳?。本文基于臨床文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行總結(jié)分析，以期為后續(xù)學(xué)者深入研究提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：成人;重癥哮喘;發(fā)病機(jī)制;治療

【中圖分類號】 R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）04--01

哮喘為多種炎癥細(xì)胞參與慢性起到疾病，而疾病特征表現(xiàn)為炎癥、可逆性氣流阻塞及氣道高反應(yīng)性。對臨床部分哮喘患者而言，可通過避免接觸過敏源、抗炎、解痙及平喘等治療方式達(dá)到控制哮喘目的。對部分哮喘患者而言，過去一年內(nèi)≥50%時間需要吸入高劑量激素聯(lián)合長效β2受體激動劑白三烯調(diào)節(jié)劑/緩釋茶堿控制哮喘狀態(tài)，臨床將其稱之為重癥哮喘或激素抵抗型哮喘。近期研究指出[1]，依據(jù)患者自身特征表現(xiàn)并擬定個體化診療方案，可提高患者治療效果，但目前有關(guān)重癥哮喘患者預(yù)后仍然不理想，對重癥哮喘發(fā)病機(jī)制研究仍需進(jìn)一步深入，并開發(fā)更有效新治療方案達(dá)到改善患者治療效果目的。文章就對成人重癥哮喘發(fā)病機(jī)制、對應(yīng)治療方案進(jìn)行闡述，現(xiàn)報道如下。

1.重癥哮喘發(fā)病危險因素與發(fā)病機(jī)制

1.1重癥哮喘發(fā)病危險因素

目前對重癥哮喘發(fā)病危險較多，包含主觀、客觀兩方面因素，而主觀因素稱之為宿主危險因素，表現(xiàn)為以下幾點：①遺傳因素：與基因多態(tài)性、單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因突變及轉(zhuǎn)生長因子突變關(guān)系緊密，氣道呈現(xiàn)為纖維化，并引發(fā)疾病。②合并基礎(chǔ)疾病：部分患者伴有其他疾病，如慢性鼻炎、胃食管返流及阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，而上述基礎(chǔ)疾病成為誘發(fā)重癥哮喘重要原因[2]。③治療依從性：對哮喘疾病而言，整體病程時間較長，且難以徹底治愈，患者治療期間失去信心，整體治療依從性降低，患者未有效對慢性炎癥控制，而發(fā)展為重癥哮喘可能性較高。

1.2重癥哮喘發(fā)病機(jī)制

1.2.1氣道炎癥

目前重癥哮喘發(fā)病機(jī)制尚不明確，但依據(jù)臨床多數(shù)報道結(jié)果得出，哮喘發(fā)病病理基礎(chǔ)與免疫-炎癥反應(yīng)相關(guān)。部分研究資料顯示[3]，CD4+Th2炎性細(xì)胞會引起輕中度哮喘發(fā)病，呈現(xiàn)出特異性抗體所介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)，而臨床表現(xiàn)上，呈現(xiàn)出喘息、氣短及咳嗽等。部分研究報道提示[4]，分析重癥哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)得出，氣道炎癥表現(xiàn)明顯，伴有氣道結(jié)構(gòu)變化，且激素反應(yīng)性偏低。痰液內(nèi)上述細(xì)胞均不增多，呈現(xiàn)氣道平滑肌異常增生肥大為特征表現(xiàn)，對發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與氣道重塑所致氣道狹窄有關(guān)。但無論患者氣道內(nèi)以何種類型細(xì)胞浸潤為主，重癥哮喘患者均存在著持續(xù)嚴(yán)重、未被控制氣道炎癥，為哮喘難治重要因素。

1.2.2氣道結(jié)構(gòu)改變

同時，哮喘患者氣道并非為不完全可逆。CT檢查提示重癥哮喘患者氣道壁厚度、氣道壁面積與氣道總截面積之比顯著高于健康對照者，表明重癥哮喘患者氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆改變。長期慢性炎癥反復(fù)作用會釋放各種炎癥因子，引起氣道損傷-修復(fù)-損傷-再修復(fù)過程，引起氣道組織結(jié)構(gòu)不可逆改變，形成重塑。而各種炎癥因子參與氣道重塑中，同時，生長因子活化上皮下成纖維細(xì)胞增殖，膠原纖維增生引起基底膜增厚，導(dǎo)致氣道改變。

1.2.3激素反應(yīng)性低

吸入激素治療效果不佳需借助口服激素治療，重癥哮喘中大劑量激素治療并不能降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，改變通氣，表明上述人群對激素反應(yīng)性降低，并非完全激素抵抗。原發(fā)性激素反應(yīng)性低為遺傳因素所致，與激素受體基因或調(diào)控激素受體功能基因突變相關(guān)，引起某些細(xì)胞因子產(chǎn)生過多，引起激素抵抗。

2.治療

2.1傳統(tǒng)藥物治療

糖皮質(zhì)激素：絕大多數(shù)重癥哮喘表現(xiàn)為激素依賴性，患者需長期口服激素藥物。而慢性未控制、反復(fù)急性發(fā)作及予以大劑量糖皮質(zhì)激素維持治療后仍然合并頻繁發(fā)作患者，可推薦口服、靜脈激素治療，推薦波尼松片30～40mg/d。對部分難治性哮喘患者中，連續(xù)40mg激素應(yīng)用2周，其治療反應(yīng)仍然較差。上述患者稱之為激素抵抗性哮喘，占比哮喘人群0.1%不到[5]。對臨床重癥哮喘治療上，有時配合高劑量、高于最大推薦劑量激素治療。但目前無相關(guān)研究指出大劑量激素治療可改善癥狀，甚至?xí)黾痈狈磻?yīng)發(fā)生率。

2.2靶向治療

（1）抗IgE治療：目前有關(guān)抗IgE治療治療藥物包括奧馬珠單抗，作為一種人源性單克隆抗體。研究指出[6]，對25篇有關(guān)奧馬珠單抗臨床試驗后得出結(jié)論，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧馬珠單抗，有效降低哮喘急性加重次數(shù)、住院率，相比較安慰劑，奧馬珠單抗有效減少患者對糖皮質(zhì)激素用藥量甚至可停用激素。且奧馬珠單抗特點為用藥效果持續(xù)性良好，應(yīng)用奧馬珠單抗治療6年后，其效果可維持4年。副作用方面研究上，長達(dá)9年臨床研究指出[7]，長期奧馬珠單抗治療不會加重哮喘患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。我國2017年批準(zhǔn)奧馬珠單抗上市并廣泛應(yīng)用于臨床，取得顯著成效。Ligelizumab也作為人源性抗IgE單克隆抗體，相比較奧馬珠單抗，其強(qiáng)度高達(dá)50倍。（2）抗IL-4受體治療：Dupilumab拮抗IL-4受體單克隆抗體，臨床應(yīng)用期間，激素依賴性降低，且用藥劑量減少，使用期間可緩解哮喘急性加重癥狀及發(fā)作次數(shù)，并達(dá)到改善肺功能目的[8]。與標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較，配合激素治療上聯(lián)合Dupilumab，重癥哮喘患者生活質(zhì)量水平進(jìn)一步提升。（3）抗IL-5/IL-5受體治療：目前對拮抗IL-5單克隆抗體常用藥物為泊利單抗（Mepolizumab）、Reslizumab。2015年Mepolizumab在美國、歐洲杯批準(zhǔn)用于中證嗜酸性粒細(xì)胞哮喘治療。Mepolizumab應(yīng)用下，減少哮喘加重次數(shù)，減少50%口服激素用量，并提升患者生活質(zhì)量[9]。

2.3支氣管熱成型術(shù)

哮喘患者非藥物治療方式上首選為支氣管熱成型術(shù)。其中常見醫(yī)療設(shè)備為Alair系統(tǒng)，并成為臨床創(chuàng)新治療技術(shù)之一，經(jīng)Alair支氣管熱成形系統(tǒng)干預(yù)后，有效控制并減輕哮喘癥狀。Alair支氣管熱成形系統(tǒng)主要組成部分為支氣管熱成形射頻控制器、支氣管熱成型導(dǎo)管。而支氣管熱成型導(dǎo)管頭端位置上包括射頻探頭，主要組成為4臂電極網(wǎng)、溫度傳感器，并伸張。依據(jù)支氣管鏡并導(dǎo)入射頻探頭，選擇射頻能量將氣道壁上增生氣道平滑肌打薄，氣道在哮喘癥狀發(fā)作時收縮幅度顯著降低，從而控制哮喘癥狀發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度[10]。該類治療方式適用于18歲以上選擇糖皮質(zhì)激素、長效β受體激動劑治療未得到良好控制、耐受支氣管鏡檢查重度持續(xù)性哮喘患者。

3.小結(jié)

重癥哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，作為一類異質(zhì)性疾病，往往為多種誘因綜合下所致，疾病發(fā)作次數(shù)增加，且癥狀加重。重癥哮喘作為目前醫(yī)學(xué)所面臨巨大難題，隨著近些年來新藥物、新技術(shù)不斷開展及應(yīng)用，為重癥哮喘患者帶來新的期望。有關(guān)患者治療策略選擇上，需結(jié)合患者具體情況及生物標(biāo)志物選擇個性化治療。未來，應(yīng)當(dāng)找到更加有效、更加安全及經(jīng)濟(jì)方法用于治療重癥支氣管哮喘。

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