宮頸癌及癌前病變初篩方式的探討

蘇翠瀅?賈英

摘要：宮頸癌是女性下生殖道常見的惡性腫瘤類型之一，居全球女性高發(fā)惡性腫瘤第四位，且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢。研究表明hrHPV持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變的主要病因[1]，但由于大多數(shù)女性HPV感染均表現(xiàn)為一過性，故僅少數(shù)持續(xù)性hrHPV感染能最終進(jìn)展成為宮頸癌[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）在2018年制定了2030年全球消除宮頸癌防控策略，這一策略是基于宮頸癌是病因較為明確的惡性腫瘤，且現(xiàn)在宮頸癌篩查工作已基本普及。我國的宮頸癌篩查模式是“三階梯”式，即人乳頭瘤病毒（ HPV） 檢測/細(xì)胞學(xué)檢查-陰道鏡檢查-組織學(xué)活檢。而其中第一階梯篩查中常用的篩查方式主要包括：HPV初篩、細(xì)胞學(xué)（TCT）初篩或HPV聯(lián)合細(xì)胞學(xué)初篩，但在我國不同地區(qū)初篩方式并未統(tǒng)一化，故現(xiàn)就相關(guān)篩查方式的研究情況進(jìn)行綜述，為臨床制定更科學(xué)合理的宮頸癌初篩方案提供參考，從而提高對宮頸癌及癌前病變的檢出率及診治的有效率。

關(guān)鍵詞：宮頸癌前病變;篩查;TCT;HPV檢測

【中圖分類號】 R711.74 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）04--02

1. 細(xì)胞學(xué)檢測

細(xì)胞學(xué)檢測是通過判定所取材的宮頸脫落細(xì)胞的異型性進(jìn)行診斷[3]，該檢測方法在宮頸癌篩查的歷史中占有重要地位。巴氏涂片法是最早用于宮頸癌篩查的一種細(xì)胞學(xué)檢測方法，該方法應(yīng)用后明顯降低了當(dāng)時我國宮頸癌的發(fā)病率及死亡率[4]，但其存在假陽性率及假陰性率高、敏感性低等不足。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，巴氏涂片逐漸被其他檢測方式所取代。TCT檢測作為傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查的改良方式，1996年被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查，該檢測方式不但可以充分保留取材細(xì)胞，也能去除黏液、血液等造成的干擾，從而提高檢測的準(zhǔn)確性。近年來北美及歐洲開始將DNA倍體分析應(yīng)用于宮頸癌篩查[5]，DNA倍體分析也屬于細(xì)胞學(xué)檢測的一種，該方法通過測定細(xì)胞核內(nèi)DNA含量或染色體倍數(shù)來判斷細(xì)胞是否存在病理改變，從而對宮頸癌前病變做出診斷[6]，由于該方法采用全自動化儀器處理，避免了肉眼判定的主觀性，故檢查結(jié)果客觀性好、可重復(fù)性高。除此以外，隨著人工智能在宮頸細(xì)胞學(xué)檢測中開始應(yīng)用，宮頸光電篩查系統(tǒng)（Tru Screen，TS）也被批準(zhǔn)用于宮頸癌篩查，其檢測原理是用探頭經(jīng)宮頸表面用低強(qiáng)度電光探測并收集宮頸表面及組織內(nèi)部反饋的光電信息，經(jīng)計算機(jī)處理后得出宮頸是否存在病變的結(jié)論，該檢測方法簡單且無創(chuàng)傷性，無需人工病理閱片，具有客觀好、重復(fù)性高的特點[7]。

細(xì)胞學(xué)檢測最初作為宮頸癌的主要篩查方式，2002年美國ACS宮頸癌篩查指南中仍建議每年1次常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查或者每兩年1次液基細(xì)胞學(xué)檢查，但2003年開始提出對于30歲及其以上的女性可選用細(xì)胞學(xué)+HPV檢測聯(lián)合篩查。2012年ACS/ASCCP等指南建議21-29歲女性單獨進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，30歲及其以上婦女首選聯(lián)合篩查。2015年篩查指南中開始推薦25歲以上婦女首選HPV初篩，并將細(xì)胞學(xué)作為HPV分流的方法。2019年ASCCP指南[8]也指出對HPV初篩陽性的婦女均推薦進(jìn)一步行細(xì)胞學(xué)分流。

現(xiàn)細(xì)胞學(xué)初篩在宮頸癌篩查中不再占主要地位，其原因主要與其檢測特點及HPV疫苗的普及相關(guān)。研究表明[9]細(xì)胞學(xué)檢測具有特異性高、敏感性低的特點，其診斷的準(zhǔn)確性可以隨宮頸病變程度的加重而逐漸升高，但對于低級別的病變其準(zhǔn)確性較低。且近年來由于HPV疫苗的推廣，隨著接種率逐年上升，將會導(dǎo)致16/18型HPV病毒的感染率逐步下降，致使其他型別的HPV占比上升，這也代表了HPV感染的高消退率和進(jìn)展為浸潤性癌的低風(fēng)險[10]，因此也導(dǎo)致細(xì)胞學(xué)篩查的有效性下降。

2. HPV檢測

HPV檢測的檢測對象為人乳頭瘤病毒（HPV），HPV病毒是一種嗜粘膜和上皮細(xì)胞的環(huán)狀雙鏈DNA病毒，由早期區(qū)（E）、晚期區(qū)（L）、長控制區(qū)（LCR）3部分組成，其中早期區(qū)為HPV病毒致癌的重要因素。研究認(rèn)為早期區(qū)含有的E6、E7基因為主要致癌因素，在癌變發(fā)展過程中，HPV DNA被激活后轉(zhuǎn)錄出大量的E6/E7mRNA，然后再由mRNA翻譯出相應(yīng)的E6、E7蛋白，E6蛋白與抑癌蛋白P53結(jié)合，阻斷細(xì)胞凋亡，而E7蛋白與抑癌蛋白視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pR6）結(jié)合，促使細(xì)胞無限增殖發(fā)生癌變[11， 12]。

HPV檢測是對病因進(jìn)行檢測，目前美國FDA批準(zhǔn)了2個主要HPV檢測（COBAS? HPV及Onclari-ty HPV）和5個用于聯(lián)合檢測的HPV檢測（Digene HC2 、Cervista HPV HR、Cervista HPV16/18、Aptima HPV、Aptima HPV16 and 18/45）[13， 14]。根據(jù)HPV的相關(guān)分子結(jié)構(gòu)，可以將常用的HPV檢測分為：HPV DNA標(biāo)記物檢測及HPV mRNA標(biāo)記物檢測。

HPV DNA檢測是對宿主細(xì)胞內(nèi)游離狀態(tài)與整合狀態(tài)的HPV DNA進(jìn)行檢測，可以檢測出高危型及部分低危型HPV病毒感染，該檢測可作為HPV病毒是宮頸癌的病因?qū)W依據(jù)，但由于其特異性相對較低，故無法判斷患者宮頸具體病變情況情況。研究表明[15]HPV DNA檢測敏感性高，可有效彌補(bǔ)細(xì)胞學(xué)的不足。故近年來HPV DNA檢測主要用于聯(lián)合檢測以提高宮頸癌篩查的準(zhǔn)確率及降低漏診率。

HPV E6/E7mRNA檢測與HPV DNA檢測不同，它是一種核酸擴(kuò)增檢測，其測試的對象為具有轉(zhuǎn)錄活性的病毒，可定性檢測14種hrHPV病毒的E6/E7信使RNA，其檢測結(jié)果更可能反映癌前病變的存在。由于該檢測對細(xì)胞中無活性的病毒DNA無效，故E6/E7mRNA陽性可作為HPV感染并向?qū)m頸高級病變進(jìn)展的標(biāo)志[16]。因為HPV E6/E7mRNA檢測可以明確顯示患者宮頸癌基因情況，降低一過性感染的檢出率，可識別出真正有癌變風(fēng)險的HPV感染，故可作為評估宮頸癌患病風(fēng)險的有效指標(biāo)[17]。

在2015年指南中提出25歲以上婦女的宮頸癌篩查方案可選用HPV初篩，而在2020年ACS的《2020年宮頸癌篩查指南更新》[18]中再一次明確了HPV初篩在宮頸癌篩查的地位，提出將HPV初篩作為25-65歲女性宮頸癌篩查的首選方案。有研究對比了從25歲開始HPV初篩和從21歲開始細(xì)胞學(xué)檢查至25歲切換成HPV初篩，前者可顯著降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，且預(yù)后無明顯差異性。Kaiser等人的研究[19]中也表明單純HPV檢測對于宮頸癌的風(fēng)險評估已高于細(xì)胞學(xué)檢測，其陰性結(jié)果足以保證高級別病變的低風(fēng)險，再疊加陰性的細(xì)胞學(xué)結(jié)果并無補(bǔ)充意義，因此聯(lián)合檢測相較于獨立HPV檢測益處有限。在2019年美國北加利福尼亞凱撒醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)[20]中也顯示，HPV初篩陰性和聯(lián)合篩查陰性在篩查歷史未知的情況下的CIN3+的5年風(fēng)險分別為0.14%和0.12%，均低于風(fēng)險閾值0.15%。

但HPV初篩也存在一定弊端，因為HPV檢測是針對HPV病毒進(jìn)行檢測，但宮頸癌篩查的主要目的是篩查出可治療的宮頸癌前病變及早期浸潤性癌，從而降低其發(fā)病率及死亡率。但由于超過80%的女性一生中至少感染1次HPV，其中90%的感染為一過性，可以在感染后6-18個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰，只有少數(shù)持續(xù)性高危型HPV感染會進(jìn)展為宮頸癌，故HPV檢測可能存在較高的假陽性率。過高的陽性率在一定程度上會增加患者的心理負(fù)擔(dān)及過度檢查的費用，導(dǎo)致過度治療，從而導(dǎo)致相應(yīng)的產(chǎn)科并發(fā)癥增加，故HPV初篩作為宮頸癌初篩可能仍需要進(jìn)一步研究。

3.細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測

由于HPV檢測具有靈敏度高、重復(fù)性高的特點，能夠及時有效發(fā)現(xiàn)并預(yù)防宮頸病變;細(xì)胞學(xué)檢測具有取材方便、準(zhǔn)確性高等優(yōu)點，故若將二者結(jié)合，既可保證篩查的敏感性，又可提高篩查的特異性，可以最大程度減少漏診率及誤診率，故在2006年指南就提出將細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測應(yīng)用于宮頸癌篩查，2012年的ACS指南中提出對于30歲以上婦女首選聯(lián)合篩查。而就HPV檢測的具體方法的選擇，在李曉林等人[21]的研究中表明：HPV E6/E7mRNA與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查的準(zhǔn)確性與HPV DAN +細(xì)胞學(xué)檢測無明顯差異性，HPV檢測類型對于聯(lián)合篩查結(jié)果無明顯影響。

在Monsonego等[22]的研究顯示，相較于獨立細(xì)胞學(xué)檢測，由于聯(lián)合篩查加入了HPV檢測，不僅提高了篩查的準(zhǔn)確性和安全性，也延長了篩查間隔時間，從而降低了篩查成本。而對比HPV初篩，國內(nèi)研究顯示聯(lián)合檢測相較于HPV初篩，對CIN2+的篩查效果無明顯提高，且成本效益欠佳[23]。Schiffman等人[24]通過隨訪KPNC隊列10年后發(fā)現(xiàn)2/3的女性是通過首次聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)宮頸病變，但其中細(xì)胞學(xué)檢測對于篩查結(jié)果的貢獻(xiàn)率較低，研究數(shù)據(jù)顯示HPV陰性+TCT陽性的篩查結(jié)果在癌前病變患者中僅占3.5%，在宮頸癌患者中占5.9%，這也表明聯(lián)合檢測相較于HPV初篩獲益較低。而就篩查成本而言，有研究表明[25]相較于獨立細(xì)胞學(xué)篩查及HPV初篩，聯(lián)合篩查的成本效果明顯更高，而在3種篩查方案中HPV成本最低，經(jīng)濟(jì)效益性最好。

4.思考與展望

所有的篩查方案都是基于獲益和風(fēng)險之間的平衡，故宮頸癌篩查方案的制定需根據(jù)不同地區(qū)的病變類型、醫(yī)療資源和經(jīng)濟(jì)水平，在權(quán)衡成本和獲益之后，制定合適的篩查策略，從而最大限度地減少漏診率及避免過度檢查。美國ACS提議將HPV初篩作為宮頸癌初篩的首選，是基于美國HPV疫苗接種率高，在接種疫苗后細(xì)胞學(xué)篩查效率降低。但就我國而言，2016年7月才開始引進(jìn)HPV疫苗，疫苗的普及性及接種率遠(yuǎn)低于美國，且我國存在東西部發(fā)展不均衡，城市農(nóng)村醫(yī)療資源分布不均勻的特點，因此在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)或醫(yī)療資源相對落后的地區(qū)，在很長一段時間內(nèi)可能仍以細(xì)胞學(xué)篩查為主，以此提高宮頸癌篩查的覆蓋率;但在醫(yī)療資源充足的地區(qū)可考慮采取HPV初篩或者是TCT+HPV聯(lián)合檢測。綜上所述，我國的宮頸癌初篩方式仍呈現(xiàn)多元化的特點，并且在未來很長一段時間內(nèi)都將會維持多種篩查方式并存的局面。

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