基于培養(yǎng)新時代藥學(xué)人才為目標(biāo)的天然藥物化學(xué)課堂教學(xué)策略

陳賀平

（中南民族大學(xué) 藥學(xué)院，湖北 武漢）

2019年10月，教育部發(fā)布了《關(guān)于深化本科教育教學(xué)改革全面提高人才培養(yǎng)質(zhì)量的意見》（以下簡稱《意見》）?！兑庖姟分赋鋈珖叩葘W(xué)校本科教育要堅持立德樹人，圍繞學(xué)生忙起來、教師強(qiáng)起來、管理嚴(yán)起來、效果實(shí)起來，深化本科教育教學(xué)改革，培養(yǎng)德智體美勞全面發(fā)展的社會主義建設(shè)者和接班人。中南民族大學(xué)藥學(xué)院依照《意見》開展了本科教育藥學(xué)教學(xué)改革，重點(diǎn)提高本科教學(xué)質(zhì)量，鼓勵教師探索新的教學(xué)方式，著力培養(yǎng)新時代藥學(xué)本科人才。筆者長期從事天然藥物化學(xué)研究工作，近年來承擔(dān)了我院天然藥物化學(xué)教學(xué)工作。天然藥物化學(xué)是高等醫(yī)藥院校藥學(xué)類專業(yè)的一門必修專業(yè)基礎(chǔ)課程，是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)方法研究具有生理活性的藥用天然產(chǎn)物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。該學(xué)科的研究內(nèi)容廣泛，包括各類天然藥物的化學(xué)成分的提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定方法及所具有的生物活性，為開發(fā)以天然藥物先導(dǎo)化合物的藥物奠定基礎(chǔ)。該課程分為課堂理論教學(xué)和實(shí)驗(yàn)教學(xué)兩部分。課堂理論教學(xué)的質(zhì)量決定實(shí)驗(yàn)教學(xué)的效果。通過該課程的學(xué)習(xí)，期望學(xué)生能充分掌握目前發(fā)現(xiàn)的天然藥物的主要結(jié)構(gòu)類型分子的提取分離方法、結(jié)構(gòu)鑒定手段、來源的生物合成途徑及代表性“明星”藥物分子在臨床中的應(yīng)用等知識，對天然藥物在藥物研發(fā)中所占據(jù)的地位有個基本了解。

目前，有很多專家發(fā)表了天然藥物化學(xué)方面的教學(xué)改革方法[1-9]。為了適應(yīng)藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展，培養(yǎng)新時代的藥學(xué)專業(yè)人才，結(jié)合我校發(fā)展教學(xué)研究型大學(xué)的目標(biāo)，對《天然藥物化學(xué)》的課題教學(xué)模式的優(yōu)化和教學(xué)方法的改革迫在眉睫。筆者結(jié)合多年在天然藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)和課程教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，針對本課程內(nèi)容特點(diǎn)，通過優(yōu)化教學(xué)模式、豐富教學(xué)內(nèi)容、改革教學(xué)方法等手段，將有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、波譜解析等相關(guān)重要知識點(diǎn)緊密結(jié)合到天然藥物化學(xué)教學(xué)中，以期提高天然藥物化學(xué)課程教學(xué)質(zhì)量。

一 天然藥物化學(xué)課堂教學(xué)現(xiàn)有模式存在的問題

天然藥物化學(xué)課程知識點(diǎn)多，各知識點(diǎn)之間系統(tǒng)性不強(qiáng)、跨度太大，涉及到多學(xué)科知識，對學(xué)生的基礎(chǔ)知識掌握要求比較高。例如天然藥物提取分離方法主要涉及到色譜學(xué)知識，而結(jié)構(gòu)鑒定方法主要涉及到波譜學(xué)知識；天然藥物的結(jié)構(gòu)類型和變化與有機(jī)化學(xué)知識密切相關(guān)，而天然藥物來源的生物合成途徑、酶反應(yīng)機(jī)理與生物化學(xué)知識緊密相連。在筆者所在學(xué)校，這些基礎(chǔ)知識課程是安排在大一和大二學(xué)年學(xué)習(xí)，天然藥物化學(xué)安排在大三上學(xué)期。筆者在天然藥物化學(xué)教學(xué)工作中發(fā)現(xiàn)，學(xué)生學(xué)習(xí)這門課程時，基礎(chǔ)課程的知識很難回憶起來。學(xué)生基礎(chǔ)知識不能融會貫通，導(dǎo)致他們課堂學(xué)習(xí)積極性不高、知識點(diǎn)不理解、無興趣學(xué)習(xí)。另一方面，除了課堂教學(xué)以外，教材是學(xué)生自學(xué)的主要途徑。目前我校該課程使用的教材是人民衛(wèi)生出版社的“十三五”規(guī)劃教材，由裴月湖和婁紅祥主編的第七版《天然藥物化學(xué)》[10]。該教材依據(jù)天然藥物的結(jié)構(gòu)類型把目前發(fā)現(xiàn)的天然藥物大體分為糖和苷類、苯丙素類、醌類、黃酮類、萜類和揮發(fā)油、三萜及其苷類、甾體及其苷類、生物堿類等八大類。雖然該教材較筆者讀本科時使用的第三版新增了很多內(nèi)容，但教材中仍然存在很多過時的、已經(jīng)不再適用于當(dāng)今天然藥物研究的內(nèi)容。例如在醌類與黃酮類化合物的檢識與結(jié)構(gòu)鑒定方面，教材仍然羅列了大量的采用特征紫外光譜特征吸收帶聯(lián)合診斷試劑來鑒定醌類和黃酮類的母核結(jié)構(gòu)。然而隨著現(xiàn)代波譜學(xué)的發(fā)展，尤其是高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用和核磁共振波譜方法的廣泛使用，通過紫外光譜特征吸收帶用處很少，因此在課程講解中可以適當(dāng)刪減。對于現(xiàn)代天然藥物化學(xué)研究常用的結(jié)構(gòu)鑒定方法，例如X-射線單晶衍射法、圓二色譜法，教材中僅用兩頁的篇幅進(jìn)行說明。天然藥物開發(fā)成上市藥物的案例，教材中的例子雖經(jīng)典，但是相對老舊。此外，教材中繪制的化學(xué)結(jié)構(gòu)無統(tǒng)一的樣式、大小不一、構(gòu)型未正確標(biāo)出。因此，當(dāng)教材內(nèi)容無法緊跟時代，教師的教學(xué)方法就不能局限于教材，對天然藥物化學(xué)的課堂教學(xué)改革就迫在眉睫。

二 天然藥物化學(xué)課堂教學(xué)改革措施

（一） 以天然藥物研究發(fā)展簡史為主線，豐富教學(xué)內(nèi)容，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣

學(xué)習(xí)一門課程，都是從該課程的發(fā)展歷史學(xué)起。從自然科學(xué)史發(fā)展來看，天然藥物，乃至更廣義的天然產(chǎn)物，是科技發(fā)展過程中人類認(rèn)識自然到分子層面而產(chǎn)生的概念。明代李時珍所著的《本草綱目》第39卷記載中藥百藥煎的炮制方法時，有“看藥上長起白霜，則藥已成矣”。這里的“白霜”指的是沒食子酸?！侗静菥V目》第34卷還記載了利用升華法制備和純化樟腦的過程。這是有記載的首次從天然藥物中提取純化有機(jī)化合物的方法。18~19世紀(jì)，西方國家的學(xué)者陸續(xù)從葡萄中分離出酒石酸，從檸檬中分離出檸檬酸，從酸牛奶中分離出乳酸，從蘋果中分離出蘋果酸，從尿中分離出尿酸，人類在認(rèn)識天然有機(jī)分子的進(jìn)程中取得了重要的進(jìn)展。1804年從罌粟中純化得到嗎啡，1827年Merck制藥公司就銷售該化合物用于麻醉，但是直到1925年，嗎啡的結(jié)構(gòu)才被確定。人類在研究天然藥物的過程中，從分子層面再深入到原子層面，才有了后來物理學(xué)方面的原子結(jié)構(gòu)理論的發(fā)展。可以說，對天然藥物研究，萌生了很多現(xiàn)代科學(xué)。例如現(xiàn)代的有機(jī)化學(xué)是典型的由研究天然產(chǎn)物而產(chǎn)生的學(xué)科。另一方面，人類與疾病的斗爭史，就是天然藥物的發(fā)展史。在現(xiàn)代藥物化學(xué)研究發(fā)展之前，人類主要就是利用天然藥物來治療疾病。2000多年前，人類就用柳樹的樹皮浸泡在熱水中服用來減輕頭痛、牙痛、發(fā)熱等癥狀，直到1828年，法國藥劑師亨利·勒魯克斯與意大利化學(xué)家拉斐爾·皮里亞提取出了柳樹皮中的有效成分水楊酸。從金雞納樹皮中提取的生物堿奎寧，被用來治療瘧疾。英國醫(yī)生弗萊明發(fā)現(xiàn)了抗生素青霉素及后來衍射的青霉素類和頭孢菌素類，是至今臨床上使用最廣泛的抗菌藥，極大程度上提高了人類的壽命。具體到我國科學(xué)家所作的貢獻(xiàn)，有諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者屠呦呦教授的青蒿素發(fā)現(xiàn)史、上海有機(jī)化學(xué)研究所周維善院士的甾體避孕藥合成史等。筆者在教學(xué)工作中，充分挖掘經(jīng)典天然藥物研發(fā)的開發(fā)與應(yīng)用歷史，著重讓學(xué)生了解天然藥物在至今藥物研究中的重要地位。當(dāng)學(xué)生了解到這些故事的時候，認(rèn)識到天然藥物的發(fā)展史在人類科技發(fā)展史、藥物研究史中的地位和重要性時，自然會對該課程會產(chǎn)生濃厚的興趣。

（二） 以天然藥物研究方法與手段為主要內(nèi)容，優(yōu)化教學(xué)模式，夯實(shí)學(xué)生對該課程的理解

天然藥物當(dāng)今的研究方法主要包括提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定和活性測試等研究，這部分內(nèi)容是天然藥物研究的精華。教材中用緒論一個章節(jié)簡單闡述了天然藥物的提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定常用方法。天然藥物的提取方法眾多，主要有溶劑提取法、水蒸氣蒸餾法和升華法。溶劑提取法又細(xì)分為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法和連續(xù)回流提取法。學(xué)生在接觸到這些概念的時候，不容易掌握。水蒸氣蒸餾法與煎煮法，回流提取法與連續(xù)回流提取法，它們相似度很高，又有何區(qū)別？這四種方法的適用場景有哪些？筆者針對這些學(xué)生容易混淆的問題，采用PPT展示天然藥物研究中常用的提取器材和原理，這樣更直觀，學(xué)生更容易掌握。比如回流提取法常用的儀器是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，而連續(xù)回流提取法常用的儀器是索氏提取器。通過比較兩者儀器的區(qū)別，學(xué)生可以快速的掌握兩者方法的不同之處。天然藥物的分離原理依據(jù)有物質(zhì)溶解度差異、在兩相中的分配比不同、與基質(zhì)材料的吸附性差別、分子大小、離解程度不同等，對應(yīng)各種色譜法。這些方法與分析化學(xué)所講授的色譜法既有聯(lián)系，也有很大的差別。同一種色譜法對應(yīng)的基質(zhì)材料又有很多種，比如依據(jù)物質(zhì)吸附性差別進(jìn)行分離的柱色譜法材料選擇有硅膠、氧化鋁、大孔樹脂、聚酰胺等，這些材料的適用性如何？筆者教學(xué)過程中，會采取“抓大放小”的方式，重點(diǎn)講授當(dāng)今天然藥物化學(xué)研究一線使用的分離方法，例如硅膠、大孔樹脂、離子交換樹脂、葡聚糖凝膠以示意圖的形式呈現(xiàn)，該方式有助于學(xué)生對分離原理的理解。而不常用的方法，如膜分離技術(shù)、逆流分溶法等，則不要求學(xué)生掌握。同時，學(xué)生在大二時已修完分析化學(xué)課程，對高效液相色譜有一定的了解，筆者教學(xué)過程中會引入當(dāng)今實(shí)驗(yàn)室常用的分析和制備高效液相色譜法，比較分析和制備高效液相色譜法的異同和適用范圍，讓學(xué)生掌握最前沿的方法。

在講授天然藥物的結(jié)構(gòu)鑒定方法時，重點(diǎn)講授主流的核磁共振波譜法，闡述常用的一維譜圖1H譜、13C譜、DEPT譜和二維譜圖HSQC譜、HMBC譜、1H-1H COSY譜、NOESY譜的原理，并且用一個簡單的有機(jī)物，講述如何應(yīng)用這些譜圖進(jìn)行解析而得到結(jié)構(gòu)。對當(dāng)今天然產(chǎn)物研究起輔助作用的紫外光譜、紅外光譜僅做簡單的介紹。同時，簡述圓二色譜法和X-射線單晶衍射法的適用范圍及其在天然藥物研究過程中的意義。通過這種“抓大放小”的方式，可以讓學(xué)生對天然藥物結(jié)構(gòu)鑒定方法有基本的了解的同時，又緊扣天然藥物科學(xué)發(fā)展前沿。在講授后續(xù)章節(jié)時，可以展示一些經(jīng)典的天然藥物分子的核磁共振圖譜及解析過程，總結(jié)同類型天然藥物圖譜的特征，比較不同類型天然藥物圖譜之間的差異，學(xué)生可以很快地從全局觀的角度對核磁共振波譜圖有了一定的了解。

（三） 以天然藥物應(yīng)用開發(fā)案例為切入點(diǎn)，改革教學(xué)方法，讓學(xué)生掌握該課程的前沿?zé)狳c(diǎn)問題

課程教學(xué)在講授完教材的知識后，安排兩學(xué)時的時間為翻轉(zhuǎn)課堂的環(huán)節(jié)。將學(xué)生分成10人左右的小組，每組講解一類天然產(chǎn)物研究的案例。具體形式為學(xué)生在布置的天然產(chǎn)物類型中自主選擇講解內(nèi)容，借助互聯(lián)網(wǎng)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等資源查找主題相關(guān)的文獻(xiàn)資料，內(nèi)容包括該類型天然產(chǎn)物的研究背景、選題依據(jù)、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、目前常用的研究方法，具體包括該類型化合物的提取方法、色譜分離方法與結(jié)構(gòu)鑒定方法、最新研究進(jìn)展及為解決的問題。翻轉(zhuǎn)課堂上小組以PowerPoint幻燈片的形式進(jìn)行講解，小組間互相評分，筆者同時參與評分并給出指導(dǎo)意見。具體評分標(biāo)準(zhǔn)為：文獻(xiàn)查閱完整度10分，研究背景10分，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀20分，最新研究進(jìn)展20分，急需解決的問題10分，幻燈片制作質(zhì)量10分，課堂講述流暢度10分，團(tuán)隊協(xié)作能力10分，總分100分。筆者在評價過程中，可以清楚學(xué)生對該課程的掌握程度，還存在的問題。通過該環(huán)節(jié)，一是進(jìn)一步鞏固了該課程的知識，二是加強(qiáng)了學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能力，三是提高了學(xué)生的團(tuán)隊協(xié)作能力，四是鍛煉了學(xué)生文獻(xiàn)查閱與文獻(xiàn)閱讀的能力。

（四） 推薦天然藥物專著和期刊作為課后讀物

大學(xué)教育目的之一就是培養(yǎng)本科生的自學(xué)能力，尤其是培養(yǎng)新時代面向社會主義現(xiàn)代化的藥學(xué)人才來說，大學(xué)期間的訓(xùn)練的自學(xué)能力對學(xué)生將來的職業(yè)發(fā)展尤為重要。課后讀物作為教材的補(bǔ)充，可以幫助學(xué)生進(jìn)一步理解課程內(nèi)容。不同書籍之間知識點(diǎn)的呈現(xiàn)方式、敘述方式不同，可能有助于讓學(xué)生從不同的角度去學(xué)習(xí)某個知識點(diǎn)，有時候課后讀物還能彌補(bǔ)教材遺漏的知識點(diǎn)、講述最新前沿?zé)狳c(diǎn)等內(nèi)容。筆者多年的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)不同版本的《天然藥物化學(xué)》教材各有優(yōu)點(diǎn)，學(xué)生可以從閱讀不同專家編寫的教科書，對課程的知識起到查缺補(bǔ)漏的作用。筆者推薦科學(xué)出版社出版的中國科學(xué)院教材建設(shè)專家委員會規(guī)劃《天然藥物化學(xué)》教材，由楊世林、嚴(yán)春艷主編。該教材的優(yōu)勢相較于我校統(tǒng)一訂購的人民衛(wèi)生出版社的《天然藥物化學(xué)》來說，知識點(diǎn)較新，而且該教程中，有大量的案例說明。書中還有天然藥物新藥研發(fā)的三章內(nèi)容。

新時代的天然藥物化學(xué)研究已經(jīng)步入了新的臺階，主要得益于色譜學(xué)技術(shù)、核磁共振技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展。高效液相色譜已經(jīng)成為天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的必備儀器。它的在線檢測器的高靈敏性讓分離純化1 mg以下的天然藥物單體成為可能，核磁共振技術(shù)的飛速發(fā)展，也讓微量天然藥物成分的結(jié)構(gòu)鑒定成為可能。天然藥物化學(xué)家得以認(rèn)識天然藥物中的微量成分，從很大程度上提高了發(fā)現(xiàn)新藥用先導(dǎo)化合物的可能。天然藥物的發(fā)現(xiàn)研究解決了“天然藥物是什么”這個關(guān)鍵問題，天然藥物的藥理活性研究和基于天然藥物先導(dǎo)化合物的藥物開發(fā)研究回答了“天然藥物能做什么”這個關(guān)鍵問題，而“天然藥物怎么來的”這個關(guān)鍵問題而衍生的天然藥物生物合成正是當(dāng)今天然藥物研究的熱點(diǎn)前沿領(lǐng)域。分子生物學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展，讓人們可以從分子層面研究生物體是如何合成天然藥物分子的，天然藥物生物合成解決了天然藥物的酶催化機(jī)理。鑒定了天然藥物合成途徑的關(guān)鍵酶，解析了關(guān)鍵的酶催化機(jī)理，結(jié)合合成生物學(xué)技術(shù)，給天然藥物的制備提供了新的方向。筆者在課程教學(xué)中，會向?qū)W生推薦的書籍有由Paul M. Dewick主編的Medicinal Natural Products—A Biosynthetic Approach和由Christopher T.Walsh和Yi Tang主編的Natural Product Biosynthesis—Chemical Logic and Enzymatic Machinery，推薦的雜志有美國化學(xué)會主辦的Journal of Natural Products和Elsevier出版社出版的Phytochemistry。學(xué)生可以閱讀這些文獻(xiàn)書籍，對天然藥物的未來有一定的了解，有助于學(xué)生進(jìn)行職業(yè)生涯規(guī)劃。

三 結(jié)語

天然藥物來源的分子在藥物研發(fā)中占據(jù)重要地位，至今仍然是一門熱門學(xué)科。大學(xué)教材知識未及時更新，不能給學(xué)生充分提供有價值的信息。通過優(yōu)化教學(xué)模式、豐富教學(xué)內(nèi)容、改革教學(xué)方法等手段，具體為以天然藥物開發(fā)歷史為導(dǎo)線，重點(diǎn)闡述天然藥物的研究方法與手段，結(jié)合天然藥物前沿研究進(jìn)展的教學(xué)，可以讓學(xué)生對該課程內(nèi)容有深入的理解，提高了學(xué)生的綜合素質(zhì)，實(shí)現(xiàn)新時代藥學(xué)人才培養(yǎng)的目標(biāo)。