食源性晚期糖基化終末產(chǎn)物對(duì)人體的健康危害研究進(jìn)展

龔 頻 ，裴舒亞，韓業(yè)雯，楊文娟，常相娜，陳福欣

（1.陜西科技大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，陜西西安 710021；2.西安科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，陜西西安 710021）

晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是還原糖與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等大分子在非酶條件下作用生成的不可逆的共價(jià)化合物。還原性糖的醛基或酮基通過(guò)與蛋白等大分子的游離氨基端反應(yīng)形成不穩(wěn)定的席夫堿結(jié)構(gòu)，即糖基化胺；而席夫堿結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)阿馬多里重排進(jìn)一步形成酮胺，稱為阿馬多里產(chǎn)物；阿馬多里產(chǎn)物可與肽或蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)等一系列反應(yīng)最終形成穩(wěn)定的不可逆晚期糖基化終產(chǎn)物。AGEs呈棕紅色，不易被酶破壞，可在人體內(nèi)逐漸積累，與許多細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[1]。研究表明，AGEs在體內(nèi)蓄積會(huì)引起一系列氧化應(yīng)激等級(jí)聯(lián)反應(yīng)和炎性反應(yīng)從而加速人體的衰老和各種疾病的發(fā)生和發(fā)展。如糖尿病及其并發(fā)癥、阿爾茲海默病、腸道疾病、神經(jīng)疾病、癌癥等[2]。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于AGEs對(duì)人體健康的危害及分子機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述，以期對(duì)治療糖尿病等慢性疾病提供新的方向。

1 AGEs的分類(lèi)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

AGEs在體內(nèi)有兩個(gè)來(lái)源，一是體內(nèi)過(guò)量的糖和蛋白質(zhì)在體內(nèi)合成AGEs；二是通過(guò)進(jìn)食將食物中存在的AGEs攝入體內(nèi)。故AGEs一般分為內(nèi)源性AGEs和外源性AGEs。目前常見(jiàn)的AGEs有羧甲基賴氨酸（CML）、羧乙基賴氨酸（CEL）、戊糖苷素（pentosidine）、乙二醛-賴氨酸二聚體（GOLD）、吡咯素（pyrraline）等（如圖1所示）[2]。這些物質(zhì)雖然結(jié)構(gòu)不同，但都含有賴氨酸殘基。其中CML的分子式為 C8H16N2O4，CEL的分子式為 C9H18N2O4。而CML可以通過(guò)各種途徑形成，包括葡萄糖與氨基賴氨酸的縮合和阿馬多里產(chǎn)物的連續(xù)重排，后者經(jīng)歷氧化并形成CML。另一個(gè)途徑是中間產(chǎn)物乙二醛（GO）和氨基賴氨酸之間的直接反應(yīng)。因此CML常常被用來(lái)作為AGEs的測(cè)量指標(biāo)。

圖1 幾種常見(jiàn)的AGEs[3]Fig.1 Examples of AGEs[3]

1.1 食源性AGEs生成途徑

食源性AGEs的生成是在烹飪和熱加工過(guò)程中遇到較高溫度（100～250 ℃）下形成的，同時(shí)食物生產(chǎn)處于一個(gè)開(kāi)放的系統(tǒng)中，容易受到外部因素的影響，如氧氣和光線等。食品中AGE含量可能會(huì)根據(jù)季節(jié)、地點(diǎn)、保存方法的不同而不同。此外AGEs與食品中未知成分的相互作用也不清楚。Han等參考內(nèi)源性CML的生成研究了食源性CML的形成途徑[4]。圖2為AGEs的幾種生成途徑[5]。

圖2 體內(nèi)AGEs的生成途徑[5]Fig.2 AGEs production pathway in the body [5]

1.2 食源性AGEs來(lái)源及其毒性作用機(jī)制

外源性AGEs主要來(lái)源于食物和煙草[6]，而決定食物中AGEs水平高低的主要因素包括營(yíng)養(yǎng)成分（蛋白質(zhì)＞脂肪＞碳水化合物）、溫度和加熱時(shí)間、濕度、酸堿度和微量金屬的存在。研究發(fā)現(xiàn)大部分食品中如大米面條，肉制品及乳制品，果蔬和調(diào)料中都含有AGEs[2]。比較不同加工食品的工藝后發(fā)現(xiàn)，高溫烘烤和油炸的食品中AGEs含量較高，低溫和蒸煮的食品中AGEs含量較低。因此，可通過(guò)改變加工工藝，而不是食品原料的營(yíng)養(yǎng)成分來(lái)制定健康的飲食也是一個(gè)值得研究的方向。

表1挑選了一些常見(jiàn)食品采用ELSA法測(cè)量其中的AGEs含量（以CML計(jì)）。根據(jù)表1數(shù)據(jù)，脂肪類(lèi)食品的AGEs含量相對(duì)碳水類(lèi)食品普遍較高。高脂肪類(lèi)食品（如黃油、奶酪、蛋黃醬）可能是由于其提取工藝涉及加熱的過(guò)程，長(zhǎng)期積累AGEs在其中[8]。碳水類(lèi)食物中的水分含量往往較高，或者抗氧化劑和維生素含量較高，這可能會(huì)減少AGEs的形成。此外，在碳水類(lèi)食品中，大多數(shù)多糖由非還原糖組成，不太可能導(dǎo)致AGEs的形成。在這碳水類(lèi)食品中，每克食品中AGE含量最高的是干熱加工食品，如餅干、薯?xiàng)l和餅干。這可能是因?yàn)樘砑恿它S油、油、奶酪、雞蛋和堅(jiān)果等成分，在干熱加工過(guò)程中，這些成分加快了AGE的生成。雖然這些零食類(lèi)食物的AGEs含量仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肉類(lèi)中的AGEs，但對(duì)于那些在一天中吃多種零食或作為快餐的人來(lái)說(shuō)，它們可能是一個(gè)重要的健康危害[9]。根據(jù)表1中數(shù)據(jù)，比較發(fā)現(xiàn)加工的溫度比加工工藝對(duì)食品中AGEs含量影響更大。用中低火在平底鍋里煎雞蛋的AGEs含量大約是用高火煎的雞蛋的一半。水煮或清蒸雞肉的AGEs含量不到烤雞AGEs含量的四分之一。同時(shí)還有研究認(rèn)為食品中MG含量與CML含量成正比，即可認(rèn)為MG衍生成CML。根據(jù)Uribarri等[8]調(diào)查的關(guān)于紐約市地區(qū)健康成年人平均一天攝入AGEs含量為14700±680 kU/d，可以以此評(píng)估是否為低或高AGEs飲食。根據(jù)表1，可以看出經(jīng)常食用炙烤食品，富含脂肪和深加工食品的飲食結(jié)構(gòu)AGEs攝入量很容易超過(guò)20000 kU/d，相反的，素食類(lèi)飲食結(jié)構(gòu)或食用煮肉燉肉其AGEs攝入量?jī)H為上述飲食結(jié)構(gòu)的一半。因此，低AGEs飲食在臨床上值得關(guān)注，可通過(guò)降低AGEs攝入量降低各種疾病的發(fā)生。除了改變加工工藝，研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)酸性條件來(lái)降低AGEs生成，將牛肉浸泡在醋或檸檬酸中1 h，150 ℃烘烤15 min，其AGEs含量顯著下降[8]。但目前的飲食結(jié)構(gòu)偏西方，關(guān)于中式飲食AGEs的研究較少，還需要進(jìn)一步研究。

表1 AGEs在常見(jiàn)食品中的含量[7]Table 1 AGEs content in common food[7]

參考內(nèi)源性AGEs的作用機(jī)制，食源性AGEs的誘發(fā)病理機(jī)制可以分為兩種方式。第一種為AGEs可以與蛋白質(zhì)交聯(lián)，直接改變它們的結(jié)構(gòu)，從而改變它們的性質(zhì)和功能，引起疾病。研究發(fā)現(xiàn)AGEs可使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白失去其彈性和機(jī)械功能[10]。第二種為AGEs通過(guò)幾種受體和非受體介導(dǎo)的機(jī)制激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致活性氧和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，從而誘導(dǎo)疾病發(fā)生。常見(jiàn)的AGEs受體為RAGE，P60/OST-48蛋白（AGEs-R1）、80K-H磷酸蛋白（AGEs-R2）、半乳糖凝集素（AGEs-R3）等。其中RAGE為免疫球蛋白超家族的多配體受體，廣泛存在人體的各個(gè)組織中，可參與誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和粘附分子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）的激活[11]。具體來(lái)說(shuō)，RAGE 通過(guò)激活NADPH氧化酶增加氧化應(yīng)激，從而刺激NF-κB 增加[12]。同時(shí)，AGEs-R1、AGEs-R2 或 AGEs-R3等表面受體，參與調(diào)節(jié)AGEs的內(nèi)吞和清除[13]。

1.3 食源性AGEs在人體內(nèi)的吸收、消化和排泄

食品中AGEs修飾的蛋白質(zhì)可以滲透胃腸道粘蛋白層，進(jìn)一步水解為雙肽和三肽被吸收。研究發(fā)現(xiàn)低分子量的AGEs（游離氨基酸和結(jié)合二肽和三肽的AGEs）可以通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散或肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被吸收，但交聯(lián)的低分子AGEs由于其對(duì)消化酶的抵抗力，很難被腸道吸收。除此之外，高分子量AGEs不能在上消化道消化，這是由于交聯(lián)和蛋白質(zhì)聚集。通過(guò)大腸，作為糞便排泄或作為結(jié)腸微生物的發(fā)酵底物[14]。有研究表明，尿CML和糞便CML水平與AGEs攝入量有關(guān)[15]。但經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵后，氨基酸可能進(jìn)一步形成有毒代謝物的底物。根據(jù)動(dòng)力學(xué)研究估計(jì)，食源性AGEs攝入量為10%～30%，被腸道吸收并進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)[16-17]。通過(guò)放射性標(biāo)記AGEs發(fā)現(xiàn)最先累積的部位為腎臟和肝臟組織，同時(shí)AGEs可通過(guò)循環(huán)分布在全身各個(gè)部位[18-19]。18名健康志愿者食用椒鹽脆餅棒、咖啡或含一定量的MRPs（果糖賴氨酸、吡咯啉、戊糖苷等）的奶油，對(duì)其尿液中的MRPs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)食用椒鹽脆餅棒和咖啡會(huì)導(dǎo)致尿樣中吡咯堿和戊糖苷含量增加。在椒鹽脆餅棒中存在的吡咯堿中，約有50%是從尿液中回收的。戊糖苷的回收率是從咖啡釀造中攝取的游離衍生物的60%[20]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)比健康大鼠和5/6腎切除大鼠，發(fā)現(xiàn)面包皮里的CEL、CML和戊糖苷可以被肝臟，腎臟和血漿吸收，然后經(jīng)過(guò)尿液排出[21]。這些研究表明食品中AGEs會(huì)在體內(nèi)積累，對(duì)人體造成危害。

2 AGEs對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的影響

2.1 AGEs對(duì)糖尿病的影響

糖尿病是一種因多種因素引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。目前，我國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)高達(dá)1.16億，位居世界第一，其中糖尿病年輕化的趨勢(shì)越來(lái)越明顯，這與食源性AGEs的積累有所聯(lián)系。許多研究表明AGEs參與糖尿病的形成。其中，糖尿病人中AGEs含量比非糖尿病人高，宋登華等[22]通過(guò)比較糖尿病認(rèn)知功能障礙組和糖尿病非認(rèn)知功能障礙組中的血清AGEs表達(dá)水平和MoCA評(píng)分，發(fā)現(xiàn)血清AGEs水平與MoCA評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)性關(guān)系，認(rèn)為血清AGEs升高是T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。AGEs和AGEs受體（RAGE）結(jié)合后介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)通路的激活，產(chǎn)生應(yīng)激氧化和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)AGEs的大量積累會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)功能蛋白的正常生理功能，對(duì)細(xì)胞造成損傷，并引起其他并發(fā)癥的產(chǎn)生[23]。

2.2 AGEs對(duì)糖尿病腎病的影響

糖尿病腎?。―KD）是最為常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥，AGEs在腎臟組織中積累促進(jìn)DKD的形成。研究發(fā)現(xiàn)DM患者血清及組織中的AGEs水平明顯高于非DM人群，其中終末期腎衰竭（ESRD）患者AGEs含量約為非腎臟疾病人群的2倍[24]。AGEs參與疾病主要通過(guò)和RAGE結(jié)合激活相關(guān)的信號(hào)通路引起腎臟損傷。RAGE能夠在腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，AGEs與RAGE結(jié)合引發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量的活性氧誘發(fā)細(xì)胞自噬，導(dǎo)致足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞自噬軸功能異常[25]，引起腎臟損傷。同時(shí)，AGEs引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激（OS）與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損傷。用高AGEs飼料喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）升高，腎臟組織受到損傷，表明AGEs可能刺激細(xì)胞OS發(fā)生[26]。章依峰等[27]研究發(fā)現(xiàn)血清AGEs表達(dá)水平與糖尿病腎病患者腎損傷的程度有關(guān)，通過(guò)比較不同級(jí)別CKD患者血清中AGEs含量，得出AGEs的含量與腎損傷程度成正比。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)AGEs能通過(guò)活化mTOR阻礙TFEB核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致足細(xì)胞自噬障礙，引起腎臟病變[28]。AGEs也可能是通過(guò)引起腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化參與腎病的形成[29]。

2.3 AGEs對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病的影響

視網(wǎng)膜病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，蘇爭(zhēng)宏等[30]通過(guò)研究糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病非視網(wǎng)膜病變患者中AGEs含量，比較晶狀體羧乙基賴氨酸、戊糖苷素、咪唑酮水平。發(fā)現(xiàn)AGEs與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)，減少糖尿病患者的晶狀體AGEs對(duì)預(yù)防糖尿病眼部并發(fā)癥具有重要的臨床意義。Kowluru等[31]研究糖尿病大鼠視網(wǎng)膜，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激水平較高，導(dǎo)致眼周?chē)?xì)胞凋亡，而這種氧化應(yīng)激與抗氧化劑酶超氧化物歧化酶活性呈負(fù)相關(guān)，使視網(wǎng)膜微血管受到損傷。AGEs除了通過(guò)增加血管通透性、氧化應(yīng)激作用，促進(jìn)周細(xì)胞的凋亡、新生血管生成，損傷血視網(wǎng)膜屏障、視網(wǎng)膜細(xì)胞，促使Muller膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂，同時(shí)還與RAGE結(jié)合激活下游信號(hào)通路等途徑引起視網(wǎng)膜病變。楊潔等[32]發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)細(xì)胞凋亡與晚期糖化終產(chǎn)物受體基因374T/A多態(tài)性等位基因關(guān)聯(lián)較大，表明AGEs通過(guò)與RAGE結(jié)合導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.4 AGEs對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的影響

在高糖環(huán)境下，體內(nèi)AGEs可以通過(guò)影響炎癥信號(hào)通路、氧化應(yīng)激、多元醇途徑等導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變[33]。AGEs的過(guò)度積累會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)微循環(huán)血管收縮，導(dǎo)致?lián)p傷神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)，AGEs和RAGE結(jié)合后激活的信號(hào)通路，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺氧造成神經(jīng)元功能紊亂。研究證明AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞表面RAGE相互作用，使內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS）絲氨酸殘基磷酸化反應(yīng)減弱，導(dǎo)致eNOS的活性降低一氧化氮合成減少，而使微血管舒張功能障礙[34]。Kishore等[35]研究表明，AGEs和RAGE結(jié)合激活NF-κB通路，導(dǎo)致促炎基因表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞（IL-1β、IGF-1、TNF-α、TGF-β）表達(dá)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，最終誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

2.5 AGEs對(duì)糖尿病心血管病的影響

研究表明，AGEs與心血管疾病的形成密切相聯(lián)。通過(guò)比較患有冠心病的糖尿病患者和不患有冠心病的糖尿病患者之間的血清AGEs，發(fā)現(xiàn)患有冠心病的糖尿病患者的血清AGEs的水平顯著升高，這表明AGEs的積累與心血管病的生成密切相關(guān)[36]。Obayashi等[37]在糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變中檢測(cè)到AGEs，證明了AGEs可能導(dǎo)致糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。糖尿病患者血清AGEs水平升高會(huì)間接通過(guò)其血管效應(yīng)（冠狀動(dòng)脈功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成）和直接通過(guò)對(duì)心肌的直接作用加速心力衰竭的發(fā)展和進(jìn)展[38]。而在前者中，AGEs與內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體（RAGE）結(jié)合，從而誘導(dǎo)廣泛的信號(hào)通路，觸發(fā)炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化形成和血管收縮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成[39]。研究發(fā)現(xiàn)AGEs-RAGE相互作用還可以激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧（ROS），而ROS通過(guò)改變蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的結(jié)構(gòu)和功能，削弱細(xì)胞水平的興奮-收縮偶聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能障礙[40]。后者通過(guò)與蛋白質(zhì)進(jìn)行交聯(lián)促進(jìn)心血管疾病的形成，心肌和/或血管膠原與AGEs的交聯(lián)影響組織的機(jī)械性能，并導(dǎo)致血管彈性、心肌柔韌性的降低以及血管和心肌硬度的提高，導(dǎo)致舒張功能障礙。還有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病性心肌病中，AGEs會(huì)引起RyR功能障礙，導(dǎo)致Ga2+平衡紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心臟收縮能力降低，AGEs對(duì)SERCA的損害也會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能障礙[41-42]。但還有研究發(fā)現(xiàn)低劑量的AGEs可能對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，用含AGEs的面包皮作用小鼠的心臟成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)當(dāng)面包皮含量到30 mg/mL時(shí)，細(xì)胞活力不受影響。這可能是作用時(shí)間短，劑量低或者食源性AGEs和內(nèi)源性AGEs結(jié)構(gòu)不同，但具體起保護(hù)作用的結(jié)構(gòu)式還有待研究[43]。

3 AGEs對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響

研究表明，AGEs對(duì)神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ　⑴两鹕『推渌惶Ｒ?jiàn)的疾病，如皮克病、朊病毒病和肌萎縮性側(cè)索硬化）的產(chǎn)生有影響，發(fā)現(xiàn)AGEs在目標(biāo)組織中具有顯著病理學(xué)特征的區(qū)域（如阿爾茨海默病的海馬區(qū)、帕金森病的黑質(zhì)和肌萎縮側(cè)索硬化的腹側(cè)脊髓）中積累[44]。其中過(guò)量的AGEs會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)受損，引起認(rèn)知功能障礙。常見(jiàn)的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為海馬突觸可塑性受損，通過(guò)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)小鼠糖尿病，檢驗(yàn)RAGE信號(hào)對(duì)小鼠海馬體的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血糖小鼠海馬區(qū)的AMPA受體功能障礙需要RAGE信號(hào)，證明AGEs參與認(rèn)知功能障礙的形成[45]。Choi等[46]在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型的星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)RAGE通過(guò)星形細(xì)胞炎癥導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Gasparotto等[47]研究發(fā)現(xiàn)，阻斷海馬體中的RAGE可以抑制長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)乙二醛在神經(jīng)退行性疾病中的潛在影響。在小鼠模型中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，乙二醛酶I在P301L轉(zhuǎn)基因小鼠的顳葉皮層錐體神經(jīng)元中過(guò)度表達(dá)[48]。同時(shí)研究表明糖化能促進(jìn)神經(jīng)毒性的發(fā)生，β-淀粉樣蛋白（Ab）能夠糖基化產(chǎn)生AGEs，而AGEs與RAGE結(jié)合激活GSK-3來(lái)增加Ab的毒性，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，加快阿爾茲海默病的形成[49]。

4 AGEs對(duì)肺癌的影響

用高AGE的乳酸菌飲料（5400 U/mL）喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)可增加肝臟表達(dá)因子VEGF的表達(dá)[50]。研究表明，AGEs與配體結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路，引起炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致組織重塑，從而引發(fā)多種肺部疾病的病理生理改變。而在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞基底膜上發(fā)現(xiàn)RAGE表達(dá)，因此RAGE可被認(rèn)為是Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞的特異性標(biāo)志物[51]。研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中，肺的基礎(chǔ)RAGE表達(dá)水平最高，肺的生理性RAGE可能與AT-1細(xì)胞的粘附和擴(kuò)散以及肺穩(wěn)態(tài)的維持有關(guān)[52]。許多研究表明，肺癌的形成主要是由于自由基產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[53-54]。研究表明CML和戊糖苷可與RAGE的結(jié)合，對(duì)兩種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和CALU-6有增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的影響[55]。這是由于A549和CALU-6產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），這表明CML和戊糖苷參與了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)一步促進(jìn)了ROS和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。ROS的異常產(chǎn)生可能上調(diào)NF-κB和MAPK通路基因的表達(dá)。MAPK又激活NF-κB的表達(dá)。從而調(diào)節(jié)A549和CALU-6細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1、RAGE和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達(dá)。在長(zhǎng)期的氧化應(yīng)激條件下，細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生激活了RACI介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)，從而通過(guò)激活基質(zhì)金屬蛋白酶增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[56-57]。研究表明RAGE可通過(guò)激活NF-κB，導(dǎo)致炎癥途徑激活，誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中淋巴和髓系免疫細(xì)胞數(shù)量增加，ROS產(chǎn)生增加，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷[58]?？赏ㄟ^(guò)對(duì)這些機(jī)制通路的阻斷，來(lái)抑制肺癌的形成，這對(duì)臨床治療肺癌具有重大意義。

5 AGEs對(duì)腸道疾病的影響

目前已有研究表明，AGEs在人體內(nèi)腸道組織中表達(dá)。Ling等[59]研究發(fā)現(xiàn)AGEs在正常和糖尿病大鼠胃及小腸的上皮細(xì)胞有表達(dá)。在腸道中食源性AGEs可能會(huì)改變腸道菌群，俞佼等[60]通過(guò)比較不同膳食結(jié)構(gòu)喂養(yǎng)的小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)攝入過(guò)量AGEs使腸道菌群群落豐富度降低，腸道菌群組成發(fā)生改變，使入血的內(nèi)毒素增多，導(dǎo)致血糖升高和胰島素抵抗。周文君等[61]研究發(fā)現(xiàn)AGEs干預(yù)腸道L細(xì)胞后，AGEs濃度與GLP-1分泌水平呈負(fù)相關(guān)，與炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6）分泌水平呈正相關(guān)，表明AGEs與RAGE結(jié)合后激活NADPH/p38 MAPK/NF-κB信號(hào)通路可能導(dǎo)致腸道細(xì)胞炎癥損傷。其原因是AGEs氧化激活p38MAPK后活化NF-κB，促進(jìn)炎癥，從而導(dǎo)致細(xì)胞GLP-1分泌水平下降。

6 AGEs的控制以及預(yù)防方式

綜上所述，AGEs能夠?qū)C(jī)體造成一系列的損傷，誘導(dǎo)慢性疾病的發(fā)生（表2），因此，如何控制AGEs對(duì)人體的危害值得關(guān)注。目前已知可以通過(guò)以下幾種方法達(dá)到此目的：a.ACEs人工合成抑制劑：氨基胍作為一種合成化合物，常用來(lái)臨床治療糖尿病等慢性疾病。研究表明氨基胍可有效減少AGEs的形成，通過(guò)與糖基化中間產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，與羰基作用生成不活躍物質(zhì)，抑制AGEs的生成[1]；b.天然抑制劑：主要來(lái)源于藥用和食用植物的多酚（酚酸類(lèi)、黃酮類(lèi)和芪類(lèi)），已有研究表明綠原酸對(duì)AGEs的形成具有抑制作用，其主要作用于阿馬多里產(chǎn)物向糖基化終產(chǎn)物轉(zhuǎn)換的階段，可達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)抗糖基化氨基胍劑的效果[62]。姜黃素作為一種天然多酚類(lèi)物質(zhì)，具有抗氧化，抗炎癥的功效，對(duì)糖尿病等慢性疾病有治療功效，姜黃素可通過(guò)兩種方式抑制AGEs的積累：對(duì)丙酮醛（MGO）的清除能力和抗氧化能力[63]。前者由于MGO為AGEs的中間產(chǎn)物，可衍生形成AGEs,姜黃素可直接清除非細(xì)胞體系和人血管內(nèi)皮細(xì)胞中的MGO抑制AGEs的形成。后者由于自由基可以促進(jìn)糖化過(guò)程，姜黃素通過(guò)抗氧化即清除自由基來(lái)抑制AGEs的形成；c.RAGE阻斷劑：目前發(fā)現(xiàn)esRAGE可造成與RAGE相反的作用，但具體機(jī)制并不清楚。研究發(fā)現(xiàn)esRAGE可消除AGEs對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞的影響，并且在小鼠中過(guò)表達(dá)esRAGE可以逆轉(zhuǎn)糖尿病血管功能障礙，表明esRAGE可能在機(jī)體中起到誘騙作用：已經(jīng)提出了一種反饋機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，esRAGE可以阻止RAGE信號(hào)。除此之外還有可溶性RAGE（sRAGE）也可對(duì)RAGE起到阻斷作用，抑制AGEs與RAGE的過(guò)度結(jié)合及其隨后的炎癥反應(yīng)[64-65]。

表2 AGEs對(duì)人體的毒害及作用機(jī)制Table 2 AGEs toxicity to human body and mechanism of action

除此之外還可以通過(guò)以下手段：a.飲食控制：食源性AGEs的積累來(lái)源于食物，因此對(duì)食物中AGEs含量的控制至關(guān)重要。Jaime等[66]總結(jié)了臨床低AGEs飲食治療糖尿病和非糖尿病人群的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)低AGEs飲食可以降低糖尿病人氧化水平、sAGEs水平和炎癥反應(yīng)。對(duì)于健康人群低AGEs飲食可以降低sAGEs水平，但不改變內(nèi)皮功能和炎癥。研究發(fā)現(xiàn)低AGEs的飲食可以降低胰島素的敏感度。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)將一組糖尿病腎病患者用司維拉姆治療再現(xiàn)了低AGEs飲食治療的結(jié)果，患者體內(nèi)的AGEs和炎癥標(biāo)志物明顯降低[67]；b.運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖血脂，常被用來(lái)輔助糖尿病等慢性病的治療。研究表明對(duì)老年受試者進(jìn)行6個(gè)月的體力活動(dòng)干預(yù)后，受試者的BMI和sRAGE顯著降低。同時(shí)研究表明在12個(gè)月內(nèi)，每周進(jìn)行2次太極運(yùn)動(dòng)，可以降低超重人群的血清AGEs的濃度[68]。

7 結(jié)論

AGEs對(duì)人體的健康有很大的影響，AGEs參與了糖尿病及其并發(fā)癥等多種疾病的形成，目前對(duì)于AGEs參與疾病的分子機(jī)制還并不完全清楚，對(duì)AGEs與RAGE結(jié)合激活的不同信號(hào)通路基因進(jìn)行上調(diào)和下調(diào)，尋找新的治療手段，進(jìn)一步研究給臨床治療提供新的方向，同時(shí)以AGEs為新的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)天然AGEs抑制劑，通過(guò)抑制AGEs的過(guò)度積累來(lái)阻礙疾病的形成，對(duì)人體的健康起到積極的指導(dǎo)作用。