膽總管結(jié)石內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開術(shù)后預防性膽囊切除術(shù)療效的Meta分析

汪源，施倩雯，王建

（1.徐州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 普外科，江蘇 徐州 221006；2.中國人民解放軍陸軍第七十一集團軍醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 徐州 221004）

膽石病是世界范圍內(nèi)的常見疾病，患病率為10%～20%，而且10%～20%的膽總管結(jié)石（common bile duct stones，CBD）會發(fā)展為膽源性胰腺炎和膽管炎，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。Classen等[2]于1974 年首次報道內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）治療CBD。EST現(xiàn)在已發(fā)展為治療CBD的標準方式，且通常推薦進行膽囊切除術(shù)，以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[3]。然而有研究表明，在EST治療后，膽囊原位切除與膽囊原位保留的患者出現(xiàn)膽道并發(fā)癥的風險似乎是相等的[4]。因此，本研究的主要目的是對膽總管結(jié)石內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開術(shù)后患者進行薈萃分析，以評估預防性膽囊切除術(shù)與膽囊原位保留的有效性和并發(fā)癥發(fā)生率。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索國際數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library以及國內(nèi)數(shù)據(jù)庫CNKI、VIP、CBM和WanFang，檢索有關(guān)內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開術(shù)后行預防性膽囊切除術(shù)的研究。檢索時限為建庫至2020年12月。采用主題詞和自由詞進行檢索。英文檢索詞包括：cholelithiasis、bile duct stone、common bile duct stone、sphincterotomy、endoscopic sphincterotomy、endoscopic cholangiopancreatography、cho -lecystectomy、gallbladder resection。中文檢索詞包括：括約肌切開術(shù)、膽囊切除術(shù)、膽管結(jié)石、膽總管結(jié)石。手工檢索相關(guān)文獻的參考文獻。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）研究類型：隨機對照研究或回顧性研究；（2）研究對象：患有膽總管結(jié)石；（3）干預措施：內(nèi)鏡下成功取出膽總管結(jié)石后行膽囊切除或膽囊原位保留；（4）結(jié)局指標：主要結(jié)果為預防性膽囊切除術(shù)組和膽囊原位保留組病死率，次要結(jié)果為兩組患者胰腺炎、膽管炎以及住院時間。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

兩名研究員根據(jù)標準化的抽取表單獨立抽取數(shù)據(jù)。若出現(xiàn)分歧則與第三名研究員進行協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：研究者、出版年、國家、研究類型；（2）受試者的年齡、性別和干預方式；（3）結(jié)局評價指標。

1.4 質(zhì)量評價

兩名研究員使用紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）和Cochrane handbook 5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具，評估研究的質(zhì)量和偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Stata 12.0 軟件對所有結(jié)局指標進行分析。二分類變量使用兩組事件數(shù)和患者數(shù)計算風險比（risk ratio，RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。連續(xù)性變量使用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和95%CI表示。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2統(tǒng)計。P＜0.05 或I2＞50%，則研究間具有顯著異質(zhì)性。根據(jù)I2對異質(zhì)性進一步量化分類，I2為25%、50%和75%分別表示低、中和高異質(zhì)性。采用逐一排除法進行敏感性分析。采用Egger檢驗和剪補法評價發(fā)表偏倚。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

文獻檢索后共獲得中英文文獻3 832篇。去除重復發(fā)表以及閱讀標題和摘要后剔除3 709篇。對123篇論文進行全文閱讀后，最終納入12篇[4-15]，包括8篇隨機對照試驗[6，8-10，12-15]和4篇回顧性研究[4，5，7，11]，共納入13 748例受試者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價

納入研究的基本特征見表1，隨機對照研究的偏倚風險評價結(jié)果見表2，回顧性研究的偏倚風險評價結(jié)果見表3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 Cochrane偏倚風險評估

表3 NOS量表評估結(jié)果

2.3 Meta分析

2.3.1 病死率：11 項研究[4-10，12-15]報道了共13 454例患者的全因病死率。采用固定效應(yīng)模型進行分析（I2=22.7%，P=0.227），結(jié)果顯示，與預防性膽囊切除術(shù)相比，膽囊原位保留導致病死風險顯著增加（RR0.58，95%CI0.44～0.77，P＜0.001）。見圖2。

圖2 膽囊切除術(shù)組和膽囊原位保留組死亡率比較的Meta分析

2.3.2 胰腺炎：8 項研究[6-10，12-14]報道了共12 946例患者的胰腺炎發(fā)生率。采用固定效應(yīng)模型進行分析（I2=0，P=0.986），結(jié)果顯示，與預防性膽囊切除術(shù)相比，膽囊原位保留后胰腺炎發(fā)病率顯著增加（RR0.37，95%CI0.27～0.52，P＜0.001）。見圖3。

圖3 膽囊切除術(shù)組和膽囊原位保留組胰腺炎發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.3 膽管炎：11項研究[5-15]報道了共13 438例患者的膽管炎發(fā)生率。采用固定效應(yīng)模型進行分析（I2=2.8%，P=0.414），結(jié)果顯示，與預防性膽囊切除術(shù)相比，膽囊原位保留導致膽管炎發(fā)生率顯著增加（RR0.34，95%CI0.29～0.41，P＜0.001）。見圖4。

圖4 膽囊切除術(shù)組和膽囊原位保留組膽管炎發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.4 住院時間：6 項研究[8-10，12，13，15]報道了共824 例患者的住院時間。采用隨機效應(yīng)模型進行分析（I2=68.4%，P=0.007），結(jié)果顯示，與預防性膽囊切除術(shù)相比，膽囊原位保留住院時間顯著降低（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001）。見圖5。

圖5 膽囊切除術(shù)組和膽囊原位保留組住院時間比較的Meta分析

2.3.5 敏感性分析：采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示，病死率、胰腺炎、膽管炎和住院時間結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.3.6 發(fā)表偏倚：針對住院時間這一結(jié)局指標繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚（見圖6）。因此，采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，住院時間（P=0.937，95%CI-12.56～11.83）不存在發(fā)表偏倚。此外，運用剪補法增補虛擬文獻評估發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響，對于住院時間剪補前隨機效應(yīng)模型所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），減補后所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），剪補前后效應(yīng)量無差別，提示結(jié)果穩(wěn)定（見圖7）。

圖6 住院時間漏斗圖

圖7 住院時間剪補法修正后漏斗圖

3 討論

與采取膽囊原位保留的CBD患者相比，EST后膽囊切除術(shù)將膽道事件發(fā)生率從21%～47%減少到2%～7%[10]。由于膽道疼痛、膽囊炎或復發(fā)膽管結(jié)石的頻繁發(fā)作，近一半采取膽囊原位保留的患者不得不接受隨后的膽囊切除術(shù)或額外的內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）。此外，膽囊原位保留患者的開腹手術(shù)幾率可能更高[6]。本研究通過Meta分析評價了EST術(shù)后行膽囊切除術(shù)的效果，結(jié)果表明，膽囊切除術(shù)顯著降低了患者發(fā)展為胰腺炎和膽管炎的幾率，最重要的是，EST術(shù)后行膽囊切除術(shù)的患者病死率顯著下降（P＜0.001）；但膽囊原位保留患者的住院時間低于膽囊切除術(shù)的患者。

EST術(shù)后采取膽囊原位保留的一個常見原因是膽囊切除術(shù)并發(fā)癥風險較高。然而，F(xiàn)riss等[16]發(fā)現(xiàn)，在ERCP后24 h內(nèi)的膽囊切除術(shù)似乎降低了從腹腔鏡到開腹膽囊切除術(shù)的轉(zhuǎn)化率。早期腹腔鏡膽囊切除術(shù)不會增加病死率、圍手術(shù)期并發(fā)癥或住院時間，相反，它可降低疾病進展的風險。最近的一項隊列研究報道稱，接受EST治療的CBD患者中約有一半從未接受過膽囊切除術(shù)，但膽囊原位保留會導致患者再次發(fā)生膽道事件[17]。如果建議患者采取預防性膽囊切除術(shù)可能會使患者的病死風險降低，那么選擇EST術(shù)后膽囊切除術(shù)的患者可能會更多。

研究表明，EST術(shù)后沒有接受膽囊切除術(shù)的患者在以后的生活中發(fā)生膽囊炎的可能性要高出9倍。在隨訪期間，膽囊原位保留組中約26.5%的患者最終接受了膽囊切除術(shù)。此外，高達50%的此類患者可能需要開腹或腹腔鏡手術(shù)[10]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，與預防性膽囊切除術(shù)患者相比，膽囊原位保留患者復發(fā)膽管炎的可能性增加了一倍以上。預防性膽囊切除術(shù)顯著降低了膽道事件的發(fā)生風險，即使在合并有癌癥、心力衰竭、肝病等重大疾病的老年患者中也是如此。在膽囊切除術(shù)組中，嚴重的術(shù)后并發(fā)癥如心肌梗塞、肺栓塞、肺炎等并不常見[7]。根據(jù)這些結(jié)果，CBD患者應(yīng)在EST術(shù)后采取預防性膽囊切除術(shù)。

本研究的局限性：（1）隨機對照研究和回顧性研究都納入到這項分析中，難以從一個偏倚風險量表上來推斷每一項研究的研究質(zhì)量；（2）各研究中結(jié)石的病因和位置不同，包括患者群體的差異，缺乏長期隨訪，可能導致一定的臨床異質(zhì)性；（3）納入的隨機對照研究樣本量相對較小，可能放大陽性結(jié)果。

綜上所述，對于選擇內(nèi)鏡下十二指腸括約肌切開術(shù)的膽總管結(jié)石患者，接受預防性膽囊切除術(shù)可顯著降低病死率、胰腺炎和膽管炎的風險。受納入研究的數(shù)量和本次分析的局限性影響，上述結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。

作者貢獻：王建參與了構(gòu)思和設(shè)計，汪源和施倩雯負責收集、分析和解讀了數(shù)據(jù)。所有作者都同意對工作的各個方面負責。