入院后1天胰島素樣生長因子1水平與新生兒缺氧缺血性腦病患兒近期運動和行為神經(jīng)發(fā)育情況的關(guān)系研究

盧艷輝，劉振奎，王雅莉，高嬌嬌，曹燕玲，孫喜斌，王艷飛，郭衛(wèi)平

新生兒缺氧缺血性腦病是由多種因素導(dǎo)致新生兒圍生期窒息進而引起腦部缺氧缺血性損傷，其發(fā)病率約為0.86%，是新生兒致死的重要原因之一［1-2］。該疾病致病機制復(fù)雜，臨床常采用藥物、亞低溫等方案進行綜合對癥支持治療，但治療后大部分患兒仍存在神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，增加患兒家庭和社會負擔，嚴重影響患兒日后生長發(fā)育［3-4］。早期動態(tài)干預(yù)對減輕新生兒缺氧缺血性腦病相關(guān)臨床癥狀、體征及減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生具有重要意義［5］。目前，CT、MRI等影像學方法已廣泛應(yīng)用于新生兒缺氧缺血性腦病的診斷和預(yù)后預(yù)測，具有較高的價值，但仍存在動態(tài)監(jiān)測難、所觀察的臨床癥狀出現(xiàn)晚等局限性，限制了其在該疾病的診斷和預(yù)測中的應(yīng)用效果。胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）是一種有4個結(jié)構(gòu)域的特殊單肽，屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，能誘導(dǎo)腦部受損病灶的血管新生，恢復(fù)缺氧缺血部位的血流，減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，同時對神經(jīng)干細胞具有一定的保護作用，對新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)功能恢復(fù)具有積極作用［6］?，F(xiàn)有研究中，IGF-1常用于預(yù)測新生兒缺氧缺血性腦病早期疾病嚴重程度［7］、胎兒生長發(fā)育情況［8］及出生體質(zhì)量［9］等方面，但其與神經(jīng)系統(tǒng)損傷后恢復(fù)情況的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討入院后1 d IGF-1水平與新生兒缺氧缺血性腦病患兒近期運動和行為神經(jīng)發(fā)育情況的關(guān)系，以期為臨床早期干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取河北北方學院附屬第一醫(yī)院2019年7月至2020年9月收治的新生兒缺氧缺血性腦病患兒149例為研究對象。根據(jù)患兒入院后1 d的IGF-1水平變化情況，將IGF-1水平升高者作為升高組（n=89），其余患兒作為未升高組（n=60）。本研究經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準編號：W2022002），兩組患兒家屬均對本研究知情同意。

1.2 納入、排除、剔除標準 納入標準：（1）患兒母親為單胎足月初產(chǎn)婦；（2）患兒母親無妊娠糖尿病、妊娠高血壓等疾?。唬?）符合《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］診斷標準，并經(jīng)CT及MRI證實為新生兒缺氧缺血性腦病急性期；（4）出生60 min內(nèi)臍動脈血pH值＜7；（5）出生后Apgar評分≤5分。排除標準：（1）出生時體質(zhì)量＜1 800 g；（2）患兒母親分娩前出現(xiàn)宮內(nèi)感染、嚴重貧血、高危妊娠等情況；（3）先天畸形患兒；（4）伴有新生兒顱內(nèi)出血或合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；（5）伴有持續(xù)性肺動脈高壓患兒；（6）嚴重出血患兒。剔除標準：隨訪期間失訪、轉(zhuǎn)院、死亡患兒。

1.3 治療方法 所有患者確診后實施低流量吸氧、維持心率、維持血壓、糾正水電解質(zhì)紊亂、降低顱內(nèi)壓、控制驚厥等對癥支持治療，并根據(jù)《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］中的亞低溫治療指征要求，對所有患兒在出生6 h后實施亞低溫治療，即將患兒置于紅外線輻射臺上，并在鼻咽部和肛門處放置溫度計，采用特制的冰帽包裹患兒頭部，使鼻咽部溫度維持在33 ℃左右，肛溫維持在34 ℃左右，維持治療72 h，治療結(jié)束后，通過紅外線輻射使體溫以0.5℃/h的速度進行復(fù)溫，維持時間為6 h。同時根據(jù)患兒具體情況，對癥使用奧拉西坦、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、胞二磷膽堿等常規(guī)藥物治療。

1.4 隨訪 經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院判斷患兒達到出院標準后開始對患兒進行隨訪，隨訪方法為電話、家訪及門診隨訪相結(jié)合的方式，隨訪內(nèi)容主要包括患兒近期身高和體質(zhì)量增長、飲食等基本情況，同時測定患兒運動神經(jīng)發(fā)育和行為神經(jīng)發(fā)育情況，隨訪頻率為1次/月，隨訪至患兒12月齡，并囑咐患兒家屬如患兒出現(xiàn)不適應(yīng)及時門診隨診。

1.5 觀察指標 （1）一般資料。收集患兒一般資料，包括性別、胎齡、出生時體質(zhì)量、新生兒Apgar評分，入組時Peabody運動發(fā)育量表（第二版）（Peabody Developmental Motor Scale，PDMS-2）評分、新生兒神經(jīng)行為評分（Neonatal Behavioral Neurologioal Assessment，NBNA）評分、IGF-1，分娩方式、疾病嚴重程度。（2）發(fā)育商（development quotient，DQ）：參考《0歲～6歲兒童發(fā)育行為評估量表（WS/T 580—2017）》［11］規(guī)范性附錄A測評內(nèi)容和規(guī)范性附錄B的操作方法測定患兒入組及3、6、12月齡時DQ，測評內(nèi)容主要包括大運動、精細動作、適應(yīng)能力、語言、社會行為5方面，總分為150分，得分越高表示神經(jīng)發(fā)育越好。（3）運動神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生情況：采用PDMS-2評價患兒運動神經(jīng)發(fā)育情況，評價內(nèi)容包括精細運動商和粗大運動商，其中精細運動商包括抓握（26項）、視覺-運動整合（72項），粗大運動商包括反射（8項）、姿勢（30項）、移動（89項）、實物操作（24項），精細運動商和粗大運動商評分之和＜80分則判定為運動神經(jīng)發(fā)育落后［12］。（4）行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生情況：采用NBNA評價患兒行為神經(jīng)發(fā)育情況，評價內(nèi)容主要包括新生兒行為能力（6項）、被動肌張力（4項）、主動肌張力（4項）、原始反射（3項）、一般反應(yīng)（3項），分值均為0～2分，總分40分，評分≤37分即為行為神經(jīng)發(fā)育落后［13］。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復(fù)測量資料比較采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；兩變量間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 149例患兒中，失訪12例（升高組7例，未升高組5例），成功隨訪137例（升高組82例，未升高組55例），隨訪成功率為91.95%（137/149）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組不同時間DQ比較 方法與時間在DQ上存在交互作用（P＜0.05）；方法、時間在DQ上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。升高組3、6、12月齡時DQ高于未升高組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；升高組、未升高組3、6、12月齡時DQ分別高于本組入組時，6、12月齡時DQ分別高于本組3月齡時，12月齡時DQ分別高于本組6月齡時，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間DQ比較（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

表2 兩組不同時間DQ比較（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

注：a表示與升高組比較，P＜0.05；b表示與本組入組時比較，P＜0.05；c表示與本組3月齡時比較，P＜0.05；d表示與本組6月齡時比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 入組 3月齡 6月齡 12月齡升高組 82 66.9±5.9 93.8±10.3b 105.8±7.8bc 113.8±10.2bcd未升高組 55 67.0±5.7 72.6±6.8ab 88.6±7.2abc 95.3±7.3abcd F值 F交互=4.774，F(xiàn)組間=56.050，F(xiàn)時間=13.700 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

2.3 兩組不同時間運動神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率比較 升高組3、6、12月齡時運動神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率均低于未升高組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間運動神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of motor nerve development retardation between the two groups at different time

2.4 兩組不同時間行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率比較 升高組3、6、12月齡時行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率均低于未升高組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不同時間行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of behavior nerve development retardation between the two groups at different time

2.5 入院后1 d IGF-1水平與DQ的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平與3、6、12月齡時DQ均呈正相關(guān)（r值分別為0.511、0.557、0.605，P值均＜0.001）。

3 討論

新生兒缺氧缺血性腦病是新生兒圍生期窒息引起的嚴重并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患兒殘疾、死亡，約有30%的患兒經(jīng)治療后仍留有遠期后遺癥［14］。該疾病致病機制復(fù)雜，存在大量自由基破壞腦組織、炎性細胞釋放損傷因子、神經(jīng)細胞膜降解及其能量代謝衰竭等情況，患兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后常不佳［15-16］。目前國內(nèi)相關(guān)研究多集中于藥物治療、影像學表現(xiàn)及相關(guān)血清學因子對新生兒缺氧缺血性腦病的早期診斷價值，多數(shù)研究尚未對患兒早期運動和行為神經(jīng)預(yù)后進行探討。IGF-1是一種具有胰島素樣和生長素樣調(diào)節(jié)作用的單肽，可以調(diào)控機體糖原和蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)分解、細胞增殖等多種生理功能，特別是在神經(jīng)元的增殖和分化中發(fā)揮重要作用［17］。IGF-1在正常機體內(nèi)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但在腦損傷等的作用下原有的動態(tài)平衡被打破，其動態(tài)變化可能影響新生兒缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)功能預(yù)后情況?？子耧@等［18］對60例新生兒缺氧缺血性腦病患兒研究發(fā)現(xiàn)，急性期患兒IGF-1水平明顯降低，且嚴重程度為重度的患兒IGF-1水平下降最為明顯。本研究亦發(fā)現(xiàn)兩組入組時IGF-1水平均低于參考范圍（92.7～374.1 μg/ml）［19］，提示新生兒缺氧缺血性腦病對患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴重，機體在應(yīng)激反應(yīng)下重新分布IGF-1，大量調(diào)集患兒外周血中IGF-1至腦組織，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，進而導(dǎo)致血清IGF-1水平明顯下降。

研究表明，早期診斷和治療新生兒缺氧缺血性腦病對患兒臨床癥狀改善及神經(jīng)功能預(yù)后具有積極意義［20］。本研究根據(jù)《2018昆士蘭臨床指南：缺氧缺血性腦病介紹》［10］中的亞低溫治療指征要求，對所有患兒采取亞低溫聯(lián)合常規(guī)對癥支持綜合治療，但1 d后仍有55例患兒IGF-1水平未升高，可能與常規(guī)治療臨床有效率低及患兒自身耐受性較差有關(guān)，需臨床醫(yī)師針對此類患兒進一步制定個性化治療方案，調(diào)整相關(guān)藥物用藥劑量及治療頻率，以期提高治療效果。本研究結(jié)果顯示，升高組3、6、12月齡時DQ高于未升高組，運動、行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率均低于未升高組，與王莉等［21］和POPKEN等［22］研究結(jié)果相似，提示新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平升高可能與更好的近期運動和行為神經(jīng)發(fā)育有關(guān)?；純航?jīng)藥物和亞低溫等對癥支持綜合治療后病情好轉(zhuǎn)，內(nèi)源性保護機制對外周血IGF-1需求減少，同時機體下丘腦-垂體軸調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)IGF基因表達，促進海馬組織、小腦等腦部特殊組織的IGF-1 mRNA合成及表達［23］，使血清IGF-1水平升高，而IGF-1通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如抑制糖原合成酶激酶3β活性、生成紅細胞生成素、調(diào)節(jié)Ca2+通道等方式，保護受損神經(jīng)元，減少神經(jīng)細胞膜破壞，促進腦細胞的增殖、分化及神經(jīng)軸突觸的生長，進而起到營養(yǎng)神經(jīng)作用，同時對患兒血糖進行調(diào)節(jié)，維持血糖平衡，減少因血糖紊亂而加重患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)生［24-25］。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，入院后1 d IGF-1水平與3、6、12月齡時DQ均呈正相關(guān)，提示IGF-1水平與患兒神經(jīng)發(fā)育情況密切相關(guān)，如能在入院1 d內(nèi)有效提高IGF-1水平對患兒近期神經(jīng)功能預(yù)后具有積極作用。

本研究存在一定局限性，暫未探討IGF-1水平與患兒遠期神經(jīng)發(fā)育情況的關(guān)系，且樣本量較小，為單中心研究，筆者將進一步收集相關(guān)數(shù)據(jù)資料，聯(lián)合多中心研究，并延長隨訪時間，進一步分析IGF-1水平對患兒遠期運動和行為神經(jīng)發(fā)育的影響。

綜上所述，新生兒缺氧缺血性腦病患兒入院后1 d IGF-1水平升高可能降低近期運動、行為神經(jīng)發(fā)育落后發(fā)生率，且其與患兒神經(jīng)發(fā)育情況呈正相關(guān)，臨床醫(yī)師可加強IGF-1監(jiān)測，并采取綜合對癥支持治療措施，以提高患兒的救治效果。

作者貢獻：盧艷輝進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，論文的撰寫與修訂；劉振奎進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；高嬌嬌、曹燕玲、孫喜斌、郭衛(wèi)平進行資料收集；王雅莉、王艷飛進行資料整理、統(tǒng)計學處理；盧艷輝、劉振奎對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。