帶量采購政策實(shí)施前后抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征的療效及安全性對比分析

白玉豪，李樹仁，郝瀟，羅飛，苑智慧，趙文靜，李健超

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床上常見的急危重癥之一，死亡率高達(dá)76.04/10萬［1］，其主要發(fā)病機(jī)制是動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊破裂或侵蝕導(dǎo)致血小板激活，最終造成冠狀動脈內(nèi)血栓形成?？寡ㄖ委熞呀?jīng)成為ACS治療的基石，其中雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）（阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑）是國內(nèi)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［2-3］。P2Y12受體拮抗劑是ACS的基礎(chǔ)治療藥物，其可通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的激活來實(shí)現(xiàn)抑制血小板聚集的目的［4］。帶量采購政策是指通過“以量換價、量價掛鉤、招采合一”的方式，達(dá)到合理降低藥品價格的目的，以仿制藥代替原研藥，促進(jìn)仿制藥的質(zhì)量和使用，以降低藥費(fèi)開支［5-6］。帶量采購政策實(shí)施后，相關(guān)藥品價格明顯下降，降幅最高達(dá)95%以上，切實(shí)減輕了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高了患者的依從性［7］。但目前尚無針對帶量采購政策實(shí)施后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性的頭對頭研究。本研究旨在探討帶量采購政策實(shí)施前后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2021年4月就診于河北省人民醫(yī)院的ACS患者333例為研究對象。根據(jù)帶量采購政策實(shí)施及本院實(shí)際情況，以服用藥物時間（2020-01-01）為界，將患者分為帶量采購政策實(shí)施前組（A組，108例）和帶量采購政策實(shí)施后組（B組，225例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［8］中ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無雙聯(lián)抗血小板治療禁忌證；（3）雙聯(lián)抗血小板治療至少3 d后檢測血小板聚集率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并如先天性心臟病、嚴(yán)重心臟瓣膜病、心肌病等其他心臟病者；（2）對碘或碘造影劑過敏者；（3）并發(fā)或短期內(nèi)存在嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、免疫性疾病、急性感染性疾病及其他消耗性疾病等者；（4）病歷資料不全者。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（編號：2022008），所有患者對本研究知情同意。

1.2 治療方法 所有患者予以雙聯(lián)抗血小板治療（負(fù)荷量：阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg。維持量：阿司匹林100 mg、1次/d，聯(lián)合氯吡格雷75 mg、1次/d，或聯(lián)合替格瑞洛90 mg、2次/d），根據(jù)患者病情及意愿給予冠狀動脈介入術(shù)或藥物保守治療。冠狀動脈介入術(shù)由2～3名具有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)師完成，按照《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［8］選用合適的介入類型及治療方案。

1.3 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況、ACS家族史，心肌梗死、冠心病、外周血管病、腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、心律失常、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史，疾病類型〔包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）〕、既往治療史〔經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）、溶栓治療〕、心臟超聲檢查指標(biāo)〔包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）〕。

1.4 血小板聚集率檢測 抗血小板藥物治療3～7 d后，檢測患者血小板聚集率。采集患者晨起6：00空腹肘靜脈血2.7 ml，注入含3.8%枸櫞酸鹽的抗凝真空采血管，1 h內(nèi)使用美國Helena公司生產(chǎn)的血小板聚集儀（AggRAM），采用光比濁法（light transmission aggregation，LTA），分別將ADP和花生四烯酸作為誘導(dǎo)劑，檢測血小板聚集率［9-10］。

1.5 統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)事件發(fā)生情況 記錄患者院內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況。同時通過門診病歷系統(tǒng)、住院病歷系統(tǒng)、電話等方式，分別于患者出院后1、6個月對其進(jìn)行隨訪，記錄患者隨訪6個月終點(diǎn)事件發(fā)生情況。主要終點(diǎn)事件為：因心絞痛再入院、再發(fā)急性心肌梗死、腦卒中、再次血運(yùn)重建、心力衰竭、死亡；次要終點(diǎn)事件為：消化道出血、腦出血、其他部位出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙率、疾病類型、LVEF、LVEDD、LVESD和有心肌梗死、冠心病、外周血管病、腦梗死或TIA、心律失常、CKD、高血壓、糖尿病、高脂血癥病史者所占比例及有PCI、CABG、溶栓治療史者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組BMI、有ACS家族史者所占比例高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 A組與B組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between group A and group B

2.2 兩組血小板聚集率比較 A組花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率為12.0%（4.1%，26.2%），低于B組的12.7%（6.3%，28.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.228，P=0.001）。A組中采用氯吡格雷治療的患者有55例，其ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（40.8±18.9）%；B組中采用氯吡格雷治療的患者有131例，其ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為52.3%（40.0%，62.6%）；A組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.106，P=0.002）。A組中采用替格瑞洛治療的患者有53例，其ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（34.4±16.0）%；B組中采用替格瑞洛治療的患者有94例，其ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（30.6±10.9）%；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.484，P=0.142）。A組中采用氯吡格雷治療的患者與采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.907，P=0.056）；B組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚率高于采用替格瑞洛治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.871，P＜0.001）。

2.3 兩組不良事件發(fā)生率比較 A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者院內(nèi)、隨訪6個月主要終點(diǎn)事件、次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者均未發(fā)生院內(nèi)主要終點(diǎn)事件；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者院內(nèi)次要終點(diǎn)事件發(fā)生率及隨訪6個月主要終點(diǎn)事件、次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者終點(diǎn)事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with clopidogrel between group A and group B

表3 A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者終點(diǎn)事件發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with tigritol between group A and group B

3 討論

帶量采購政策實(shí)施以來，氯吡格雷的用藥頻度增長了近30%，限定日費(fèi)用下降了60%［11］，有效減輕了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，但有學(xué)者提出中標(biāo)藥品的質(zhì)量可能存在一定隱患［5］，且目前尚無針對帶量采購政策實(shí)施后相關(guān)藥物質(zhì)量的頭對頭研究。本研究旨在探討帶量采購政策實(shí)施前后，抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性。

血小板在ACS的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，ACS患者血小板聚集功能與體內(nèi)炎性反應(yīng)存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，通過多途徑抑制血小板聚集活化是抗血小板藥物治療ACS的作用機(jī)制［12-13］。本研究結(jié)果顯示，A組花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率低于B組，A組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率低于B組，A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示帶量采購政策實(shí)施后抗血小板藥物治療ACS的療效不劣于帶量采購政策實(shí)施前。既往多項(xiàng)研究結(jié)果［3，14-16］均證實(shí)，替格瑞洛抑制血小板聚集效果優(yōu)于氯吡格雷，這可能與替格瑞洛作用方式有關(guān)，替格瑞洛通過與P2Y12受體可逆性結(jié)合來抑制血小板激活，且不受肝酶細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19基因型的影響，此外，替格瑞洛還可通過腺苷介導(dǎo)產(chǎn)生抗炎效果，因而其在改善心肌灌注方面優(yōu)于氯吡格雷［17-19］。但本研究結(jié)果顯示，B組中采用氯吡格雷治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚率分別高于本組采用替格瑞洛治療的患者，A組中采用氯吡格雷治療的患者與采用替格瑞洛治療的患者的ADP誘導(dǎo)的血小板聚率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與上述研究結(jié)果不完全一致，可能與本研究樣本量較小相關(guān)，需聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

研究顯示，帶量采購政策實(shí)施后，ACS患者應(yīng)用P2Y12受體拮抗劑，其不良事件發(fā)生情況與帶量采購政策實(shí)施前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示帶量采購政策實(shí)施前后抗血小板藥物治療ACS的安全性相當(dāng)［20］。本研究結(jié)果亦顯示，A組與B組中采用氯吡格雷治療的患者院內(nèi)、隨訪6個月主要終點(diǎn)事件、次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者均未發(fā)生院內(nèi)主要終點(diǎn)事件，A組與B組中采用替格瑞洛治療的患者院內(nèi)次要終點(diǎn)事件發(fā)生率及隨訪6個月主要終點(diǎn)事件、次要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管帶量采購政策實(shí)施前后ACS患者血小板聚集水平不同，但總體終點(diǎn)事件發(fā)生率無明顯差異，與SILLER-MATULA等［21］研究結(jié)果相反，分析原因可能與以下因素有關(guān)：一方面，雖然帶量采購政策實(shí)施前后抗血小板藥物抑制血小板聚集的程度不同，但其均可有效抑制血小板聚集；此外，隨著用藥時間的延長，血小板聚集率可能會進(jìn)一步下降，達(dá)到穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成的效果。另一方面，降脂藥物的應(yīng)用可抑制三酰甘油及膽固醇的代謝，降低血清炎性因子水平，改善內(nèi)皮功能，達(dá)到減少動脈粥樣硬化斑塊形成、增加斑塊穩(wěn)定性的治療效果，這在一定程度上減少了終點(diǎn)事件的發(fā)生，同時增強(qiáng)了抗血小板藥物的療效及安全性［22-24］。

綜上所述，帶量采購政策實(shí)施后抗血小板藥物治療ACS的療效及安全性不劣于帶量采購政策實(shí)施前，這肯定了帶量采購政策的有效性。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、隨訪周期短，研究具有一定局限性，有必要擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心進(jìn)行長期隨訪研究，進(jìn)一步探討能降低ACS患者不良事件發(fā)生率的有效血小板聚集率，從而全面評價帶量采購政策實(shí)施后抗血小板藥物治療ACS的有效性及安全性。

作者貢獻(xiàn)：李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；白玉豪進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；羅飛、苑智慧、趙文靜進(jìn)行資料收集、整理；白玉豪、郝瀟、李健超進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。