糖尿病患者胰島素治療的新進展（綜述）

姚懷韜

糖尿病作為一種常見的代謝障礙疾病，常見發(fā)病原因主要有肥胖、高熱量飲食、體力活動不足以及遺傳因素等，臨床表現(xiàn)多見為多飲、多尿、多食、消瘦以及體虛乏力、肥胖等[1]。臨床上通過各種手段對患者血糖進行有效控制達到治療效果，包括對糖尿病患者的合理飲食、正確運動、藥物治療以及規(guī)律的自我血糖監(jiān)測等方式[2]。在藥物治療中，胰島素治療是比較有效的[3]，其優(yōu)點表現(xiàn)在血糖控制更快，糖化血紅蛋白達標(biāo)率更高，從而使患者的住院天數(shù)縮短，且在延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生方面更具有優(yōu)勢，一定程度上減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，精神情緒方面的波動可擾亂大腦皮層的正常生理活動，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對機體的指揮失靈，從而使抗胰島素的物質(zhì)代謝失常，誘發(fā)或加重糖尿病[5]。由于目前臨床尚無根治糖尿病的方法，故而糖尿病早期防治方面也尤為重要，肥胖可作為糖尿病獨立的危險因素之一，在BMI超標(biāo)的人群中，減重可作為糖尿病早期防治的措施[6]。

在臨床中，可根據(jù)不同類型胰島素的療效特點，靈活應(yīng)用于各種糖尿病患者，更有效的控制血糖，減緩病程進展，減少并發(fā)癥，從而提高患者的生存質(zhì)量[7]。所以，對于糖尿病胰島素治療的新進展進行相關(guān)分析和探討，有利于為糖尿病患者的臨床治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 糖尿病新的分型與治療

目前我國使用的最新糖尿病分型與診斷標(biāo)準(zhǔn)是世貿(mào)組織在2002年發(fā)布的“2型糖尿病實用目標(biāo)與治療“指南，對患者糖尿病類型進行分型和診斷。

1.1 1型糖尿病 1型糖尿病又分為自身免疫性（急性型、遲發(fā)型）和特發(fā)性，該類患者體內(nèi)出現(xiàn)胰島β細胞（占胰島細胞中60%～70%）破壞，從而造成胰島素的絕對缺乏，該類患者占全部糖尿病患者的5%～10%，多發(fā)生于青少年患者與幼年患者，該類型患者只有用胰島素治療效果較好。在治療前對所有患者的體質(zhì)量、血壓、血糖等進行測量。醫(yī)囑患者改善生活方式，并結(jié)合患者身體狀況選擇口服藥物或聯(lián)合長效胰島素、預(yù)混胰島素2針皮下注射控制血糖，或者具體依據(jù)患者每日進餐的碳水化合物量以及體力活動量調(diào)節(jié)胰島素的用量，三餐前30 min皮下注射短效或速效胰島素門冬胰島素臨睡時長效胰島素甘精胰島素。所有1型糖尿病患者都需要采用攝取外源性胰島素治療方式，用以補充患者在餐后或者空腹的胰島素絕對缺乏，當(dāng)前大多實施每日4次胰島素注射方案。

1.2 2型糖尿病 2型糖尿病患者體內(nèi)則是以胰島素抵抗為主，伴不同程度的相對胰島素缺乏，亦稱為成人發(fā)病型糖尿病。其特點是發(fā)病年齡為35～40歲，占所有糖尿病患者的90%左右。在該類型患者體內(nèi)，胰島細胞分泌胰島素的能力不同程度的保留，甚至有的患者體內(nèi)胰島素高于正常值，但最終在胰島素發(fā)揮效用的環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，因此臨床上定義該類型患者體內(nèi)的胰島素水平是一種相對缺乏的狀態(tài)。該類型受環(huán)境因素影響較大，主要有肥胖、不合理飲食、體力活動不足及增齡；而臨床上高血壓、血脂異常等因素也會使患病率增高。

隨著對糖尿病病理特征的深入認(rèn)識與醫(yī)療手段的逐漸成熟，通過多種治療手段可以對糖尿病進行有效控制，通常建議在常規(guī)口服降糖藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合胰島素進行治療，當(dāng)新發(fā)2型糖尿病患者癥狀明顯且FPG≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥9.0%時，宜采用胰島素強化治療方式。胰島素治療不僅能有效地控制患者血糖，且能更好地維持胰島細胞功能。胰島素對2型糖尿病患者的β細胞功能有激化作用，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍可提高患者的胰島細胞功能，并且一定程度上降低患者的微血管不良反應(yīng)。由于患者在使用胰島素藥物后，可能出現(xiàn)低血糖與體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，而采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療方式，其二肽基肽-4抑制劑或者胰島素促泌劑治療能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

1.3 特殊類型糖尿病 不屬于前面兩型范疇的都歸屬于特殊類型，具體有以下幾種情況：①胰島β細胞功能基因異常：包括細胞常染色體顯性遺傳及線粒體基因突變。②胰島素作用基因異常：相關(guān)基因有十幾種，參與控制胰腺細胞發(fā)育、功能和調(diào)節(jié)?；蛲蛔兛蓪?dǎo)致機體對葡萄糖感受減弱和胰島素分泌不足，但胰島素作用本身正?；蚵晕惓?。③胰腺外分泌疾?。喊ㄒ认侔?、胰腺炎、胰腺移植等。④內(nèi)分泌疾?。喝缂谞钕俟δ芸哼M、原發(fā)醛固酮增多癥、庫欣綜合征、肢端肥大癥及內(nèi)分泌腫瘤等。⑤藥物或化學(xué)制劑：如糖皮質(zhì)激素、利尿劑、一些抗精神類藥物。⑥感染。⑦非常見型免疫介導(dǎo)性糖尿病。⑧其他伴有糖尿病的遺傳綜合征[8]。

1.4 妊娠期糖尿病 該類型是指懷孕前未發(fā)現(xiàn)糖尿病，在妊娠過程中發(fā)現(xiàn)糖耐量受損。而妊娠前已確診糖尿病的患者，被認(rèn)為是“糖尿病合并妊娠”。但兩種情況都需要有效治療，來減少圍生期孕婦及胎兒的患病率和病死率。前兩種特殊類型的糖尿病因口服藥物效果不佳，而妊娠期糖尿病為病情控制良好，以及確保母嬰安全，治療都首選胰島素?？蛇x用的胰島素方案：①短效（人胰島素）或胰島素類似物聯(lián)合中效胰島素。②短效胰島素或胰島素類似物聯(lián)合長效胰島素。注意兩種胰島素劑量，任何口服降血糖藥都不建議使用。另外，母體受孕7周內(nèi)或停經(jīng)9周前是胎兒出現(xiàn)先天性畸形危險的最大時期，建議糖尿病婦女接受胰島素治療，在血糖控制正常后再受孕。

2 胰島素新的應(yīng)用方法

2.1 靜脈輸液 靜脈輸液的方式給予胰島素，在臨床上常用于急重癥，例如酮癥酸中毒、非酮癥高糖高滲性昏迷、外傷嚴(yán)重或合并感染的高血糖患者。一般情況下，以0.1 U/kg的小劑量為起始用量，經(jīng)過靜脈輸液的方式來達到降糖目的。在密切監(jiān)測血糖，并不與其他藥物一同應(yīng)用，單獨使用靜脈通道的情況下，靜脈輸液不僅用藥方式簡單，且不易引起低血糖、低鉀血癥以及腦水腫等不良反應(yīng)。

2.2 注射用胰島素 注射用胰島素原理是根據(jù)胰島素在人體起效作用快慢與效果維持時間,可將其分為長效、中效與速效3類，且胰島素制劑需在飲食運動治療與常規(guī)降糖口服藥物治療的基礎(chǔ)上使用,并按患者反應(yīng)的血糖監(jiān)測情況和治療需要作適當(dāng)調(diào)整具體用量。主要采用皮下注射與靜脈注射等方式，并結(jié)合患者身體狀況、每日進餐的碳水化合物量以及體力活動量調(diào)節(jié)胰島素的用量，在治療結(jié)束后對患者的體質(zhì)量、血壓、血糖等進行測量。其機制是根據(jù)正常人體內(nèi)胰島素分泌的特點，通過注射外源性胰島素來保證患者體內(nèi)胰島素正常水平，從而保證血糖平穩(wěn)。

2.3 胰島素泵 胰島素泵是糖尿病的強化治療方式, 和多次皮下注射胰島素治療相比，胰島素泵持續(xù)皮下注射給藥方式出現(xiàn)低血糖的概率明顯降低，能夠良好控制患者的血糖, 有利于改善糖尿病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)、脂類代謝、微量蛋白尿、腎小球基底膜增厚和胰島素抵抗等生理指標(biāo),從而減少患者心腎腦等器官不良情況的發(fā)生率。胰島素泵比注射胰島素更符合人體胰島細胞分泌水平，更加精確的維持一天當(dāng)中機體內(nèi)胰島素微量水平，從而學(xué)者認(rèn)為此法能提高胰島素利用率，不僅能減少胰島素用量，更容易糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂[9]。

2.4 口服胰島素 口服胰島素給藥方式是目前全部給藥途徑中，公認(rèn)的最便捷的方式，糖尿病患者通過口服胰島素的用藥依從性最好，但胰島素通過胃腸道給藥通常會在患者胃內(nèi)分解與消化,很容易失去活性，胰島素屬于大分子物質(zhì),通常情況下無法直接通過消化道黏膜吸收進入患者的血循環(huán)發(fā)揮效果。因此，為避免胰島素在患者胃內(nèi)分解與消化，口服胰島素藥物應(yīng)有保護酶抑制劑或者保護層，并且有黏膜表面活化劑或者吸收促進劑，幫助胰島素順利通過消化道黏膜的吸收破壞，從而增加血藥濃度。此法制藥難度及工藝成本較高，目前臨床上暫未被使用。

2.5 肺部吸入胰島素 和蛋白多肽藥物的吸收相比,通過肺部吸入胰島素的給藥途徑具有許多優(yōu)點。吸入胰島素主要通過患者的呼吸作用使胰島素得到釋放進入人體肺部循環(huán),相比于皮下注射給藥方式來說，吸入胰島素利用肺部豐富的血液循環(huán)發(fā)揮高效的生物效應(yīng),更能模擬人體進食后體內(nèi)胰島素迅速升高的水平，符合內(nèi)源性胰島素釋放的規(guī)律，無需規(guī)定餐前半小時注射，隨飲食一起使用，且比注射胰島素操作更簡便，使患者的血糖得到良好控制。另外根據(jù)臨床研究表明,同時給予糖尿病患者吸入胰島素與皮下注射胰島素,相比而言，吸入胰島素的有效性與安全性更高,且患者更易接受[10]。

2.6 其他給藥方式 此外還有多種給藥方式，如皮膚用藥是經(jīng)皮吸收給予胰島素，但大分子蛋白難以穿透皮膚角質(zhì)層[11]；黏膜用藥大致有口腔黏膜、鼻黏膜、直腸黏膜、眼結(jié)膜及鼻淚管黏膜、腹腔內(nèi)膜等，這些給藥方式都有各自的弊端，尚需進一步研究，以圖更優(yōu)異療效、更便捷用藥。

3 小結(jié)與展望

我院收治的糖尿病病例每年大概150多例，年齡大多在25～70歲。我院臨床常用的胰島素有精蛋白重組人胰島素混合注射液、重組甘精胰島素注射液、重組賴脯胰島素注射液等，可根據(jù)患者具體血糖情況選用胰島素，在飲食控制、運動的基礎(chǔ)上，同時也可聯(lián)合二甲雙胍或阿卡波糖、達格列凈等進行糖尿病治療，血糖控制效果頗佳。

在最新糖尿病分型與診斷標(biāo)準(zhǔn)中，糖尿病類型分為1型糖尿病、2型糖尿病、某些特殊類型糖尿病以及妊娠期糖尿病。1型糖尿病患者的胰島素治療主要通過醫(yī)囑患者改善生活方式，結(jié)合患者身體狀況選擇口服長效胰島素或預(yù)混胰島素2針皮下注射控制血糖，并依據(jù)患者每日進餐的碳水化合物量以及體力活動量調(diào)節(jié)胰島素的用量[12]。2型糖尿病患者的胰島素治療主要通過在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合胰島素進行治療。應(yīng)該根據(jù)糖尿病患者的年齡、性別、低血糖發(fā)生情況和糖尿病史制定針對性的胰島素治療方案和血糖控制方案[13]。其中,注射用胰島素主要采用皮下注射與靜脈注射等方式，但操作較復(fù)雜?？诜葝u素的用藥依從性最好，但胰島素通過胃腸道給藥通常會在患者胃內(nèi)分解與消化,很容易失去活性[14]。胰島素泵持續(xù)皮下注射給藥方式出現(xiàn)低血糖的概率明顯降低，能夠良好控制患者的血糖[15]。吸入胰島素主要通過患者的呼吸作用使胰島素得到釋放,釋放后利用血液循環(huán)發(fā)揮生物效應(yīng)[16]。對于糖尿病胰島素治療的新進展進行相關(guān)分析和探討，有利于為糖尿病患者的臨床治療提供相關(guān)依據(jù)。未來可對多種途徑給藥方式進一步研究，在提高胰島素療效同時，更需兼顧到用藥便利性。