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    不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床效果

    2022-03-16 10:33:50劉大艷陳鵬典蔣紹艷吳家滿吳芳婷
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年6期
    關(guān)鍵詞:曲唑天數(shù)卵泡

    何 珊 劉大艷 寧 艷 陳鵬典 蔣紹艷 馬 飛 吳家滿 吳芳婷

    1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院藥劑科,廣東深圳 518028;2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心,廣東深圳 518028;3.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院中醫(yī)科,廣東深圳 518028

    排卵障礙是多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)最典型的臨床表現(xiàn),是導(dǎo)致無排卵性不孕癥的主要因素,在實際臨床工作中,誘導(dǎo)排卵是其最主要的治療手段[1]。來曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑,在臨床上作為PCOS 首選一線促排卵藥物[2-3],作用機制主要是通過抑制雌激素合成途徑限速酶即芳香化酶的活性,使體內(nèi)的促性腺激素合成釋放增加,促進卵泡生長與發(fā)育[4]。在促排卵過程中,來曲唑聯(lián)合低劑量的尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)可進一步提高臨床妊娠率[5]。Franik 等[6]總結(jié)了近年不同學(xué)者應(yīng)用來曲唑促排卵的隨機對照試驗,發(fā)現(xiàn)使用來曲唑促排卵的劑量是最具爭議的,在不同的研究報道中,所推薦的最佳使用劑量各有不同。本研究旨在探討不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG 對PCOS 所致不孕患者的臨床治療效果。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2018 年1 月至2020 年12 月南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心進行常規(guī)促排卵治療的189 例PCOS 不孕患者為研究對象,依據(jù)隨機數(shù)字表法,將患者分為三組,其中12 例患者因上呼吸道感染、排卵日男方勃起功能障礙、個人因素等原因未能完成全部治療及檢查,最終納入A 組58 例、B 組62 例、C 組57 例。PCOS 診斷采用2003 年鹿特丹會議修正的診斷標準[7]。納入標準:①年齡20~36 歲;②造影或?qū)m腹腔鏡手術(shù)證實雙側(cè)輸卵管通暢;③肝、腎功能正常;④男方精液檢查指標正常。排除標準:①患有生殖或泌尿系統(tǒng)感染或其他傳染性疾??;②患有精神及心理功能障礙性疾病或先天性疾病;③長期接觸可能導(dǎo)致胎兒畸形的化學(xué)性、放射性物質(zhì)或藥物;④婦科超聲檢查提示附件包塊等異常情況[8]。本研究已通過深圳市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批,患者簽署知情同意書。

    1.2 研究方法

    患者于月經(jīng)第2~5 天開始口服來曲唑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,生產(chǎn)批號:21803311,2.5 mg/片),A 組服藥劑量為2.5 mg、B 組服藥劑量為5.0 mg、C 組服藥劑量為7.5 mg,共5 d。服藥結(jié)束,行陰道B 超檢查,如沒有優(yōu)勢卵泡發(fā)育,每天加用HMG(75 IU/支,麗珠集團麗珠制藥廠,生產(chǎn)批號:181015)75 IU,連續(xù)肌內(nèi)注射,期間通過陰道B 超監(jiān)測卵泡生長發(fā)育情況,根據(jù)卵泡發(fā)育數(shù)量和大小及時調(diào)整HMG 的使用劑量。當B 超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢卵泡平均直徑≥18 mm,注射10 000 IU 的人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)(麗珠集團麗珠制藥廠,生產(chǎn)批號:181110,2000 IU/支)誘發(fā)排卵,患者于HCG 注射后24~48 h 同房。

    1.3 觀察指標

    患者于月經(jīng)期第2~5 天,靜脈抽血檢測促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、雌二醇(estrdiol,E2)以及睪酮(testoserone,T)水平;HCG 日再次抽血檢測LH、E2、T 水平;記錄卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用劑量及使用天數(shù)、卵泡發(fā)育數(shù)量、子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠例數(shù)、流產(chǎn)例數(shù)、生化妊娠例數(shù)、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)發(fā)生例數(shù)、多胎妊娠例數(shù)等。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析,計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q 檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 三組基本情況比較

    三組年齡、不孕年限、用藥前體重指數(shù)(body mass index,BMI)、FSH、LH、E2、T 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。見表1。

    表1 三組基本情況比較(±s)

    表1 三組基本情況比較(±s)

    注 BMI:體重指數(shù);AMH:抗苗勒管激素;FSH:促卵泡生成素;LH:促黃體生成素;E2:雌二醇;T:睪酮

    2.2 三組誘發(fā)排卵效果比較

    三組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、最大卵泡直徑比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。三組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)及劑量、HCG 日≥18 mm 卵泡數(shù)、HCG日≥15 mm 卵泡數(shù)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)。B、C 組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)長于A 組,HMG 使用劑量低于A 組,HCG 日≥18 mm 卵泡數(shù)及≥15 mm 卵泡數(shù)多于A 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)。見表2。

    表2 三組誘發(fā)排卵效果比較(±s)

    表2 三組誘發(fā)排卵效果比較(±s)

    注 與A 組比較,aP <0.05。HMG:尿促性腺激素;HCG:人絨毛膜促性腺激素

    2.3 三組HCG 日性激素水平比較

    三組HCG 日LH、T 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05);三組HCG 日E2水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)。B、C 組HCG 日E2水平高于A 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.05)。見表3。

    表3 三組HCG 日性激素水平比較(±s)

    表3 三組HCG 日性激素水平比較(±s)

    注 與A 組比較,aP <0.05。LH:促黃體生成素;E2:雌二醇;T:睪酮

    2.4 三組妊娠情況比較

    三組均未發(fā)生OHSS;三組臨床妊娠、多胎妊娠、流產(chǎn)、生化妊娠者占比比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05)。見表4。

    表4 三組妊娠情況比較[例(%)]

    3 討論

    PCOS 是一種以生殖障礙及內(nèi)分泌代謝紊亂為主要特征的疾病,給育齡期女性帶來很大的煩惱,稀發(fā)排卵或無排卵是其主要臨床表現(xiàn)。據(jù)報道,PCOS 發(fā)病率為5%~10%,是無排卵性不孕癥的主要發(fā)病原因,占這類患者的30%~60%[9]。在臨床工作中,主要治療手段是通過誘導(dǎo)排卵來解決PCOS 的排卵障礙問題[10]。研究不同劑量的促排卵藥物使用、探索不同藥物之間聯(lián)合促排卵方案對幫助PCOS 不孕患者獲得成功妊娠具有重要意義。

    來曲唑為第三代芳香化酶抑制劑,常用于乳腺癌的治療,Mitwally 等[11]首次應(yīng)用來曲唑治療克羅米芬促排卵失敗的患者,并獲得成功,隨后其應(yīng)用被廣泛推廣。近年來,臨床醫(yī)生越來越多地使用來曲唑進行促排卵治療,臨床效果也得到廣泛肯定[12-13]。來曲唑誘導(dǎo)卵泡發(fā)育的作用機制尚不清楚,目前根據(jù)已有研究猜測可能是兩種途徑,分別是通過中樞和外周發(fā)揮作用。中樞作用的原理主要是通過抑制體內(nèi)雌激素合成的限速酶,也就是芳香化酶的活性,導(dǎo)致雌激素生成減少,使得體內(nèi)雌激素水平降低,從而解除雌激素對促性腺激素的負反饋作用,促性腺激素釋放增加,達到促進卵泡生長與發(fā)育的作用[14]。而外周作用的原理是來曲唑與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點,抑制體內(nèi)雄激素底物向雌激素轉(zhuǎn)變,使卵巢組織內(nèi)的雄激素水平升高[15],然后刺激眾多內(nèi)分泌和旁分泌因子發(fā)揮作用,優(yōu)化卵巢內(nèi)卵泡的生長環(huán)境,從而促進卵泡生長和發(fā)育。近年來,來曲唑聯(lián)合HMG 促排卵被越來越多地應(yīng)用在治療PCOS 不孕患者,數(shù)據(jù)研究表明,此聯(lián)合應(yīng)用的方法具有良好的臨床治療效果[16]。其原因在于來曲唑有效阻斷雌激素來源,使卵巢中雄激素富集,雄激素能夠進一步激發(fā)卵泡FSH 受體活性,加強外源性FSH 作用,幫助卵泡發(fā)育,聯(lián)合使用HMG 可以增強來曲唑促進卵泡生長的治療效果[17]。

    目前應(yīng)用來曲唑促排卵治療的劑量仍沒有相應(yīng)的共識,不同文獻中推薦的最佳使用劑量也不盡相同,有研究認為,對PCOS 不孕患者進行促排卵時,與使用2.5 mg 來曲唑進行促排卵比較,使用5.0 mg 來曲唑進行促排卵的臨床妊娠率更高;而當劑量增加至7.5 mg 時,臨床妊娠率并不會隨之增加[6]。肖楠等[18]研究結(jié)果顯示,與來曲唑2.5 mg 組比較,來曲唑5.0 mg組用藥劑量產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡數(shù)目增加,但多胎妊娠率及OHSS 的發(fā)生風(fēng)險并未增加。有學(xué)者將5.0 mg 或7.5 mg劑量的來曲唑分別用于PCOS 不孕患者進行促排卵治療,發(fā)現(xiàn)兩種劑量并無明顯優(yōu)勢[19]。最近的一篇研究將PCOS 不孕患者分為兩組,一組服用5.0 mg 來曲唑,另外一組注射HMG,研究發(fā)現(xiàn)兩組卵泡發(fā)育及妊娠率無差別,但5.0 mg 來曲唑組卵巢囊腫及OHSS 發(fā)生率更低[20]。Thomas 等[21]嘗試使用口服來曲唑逐步增量的方式對PCOS 不孕患者進行促排卵治療,認為其能夠縮短促排卵時間,并且降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。目前應(yīng)用不同劑量來曲唑聯(lián)合低劑量HMG 對PCOS患者促排卵治療的研究較少,需要更多的臨床試驗來研究其最佳使用方案。

    本研究結(jié)果顯示,所有患者均無不良反應(yīng),提示三種用藥方案在PCOS 不孕患者促排卵時,不良反應(yīng)的發(fā)生率、藥物安全性均在可控范圍內(nèi)。本研究結(jié)果顯示,三組最大卵泡直徑比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而B、C 組卵泡成熟天數(shù)、HMG 使用天數(shù)長于A 組,HMG 使用劑量低于A 組,HCG 日≥18 mm卵泡數(shù)及≥15 mm 卵泡數(shù)多于A 組。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因可能是B、C 組來曲唑劑量大于A 組,更大劑量的來曲唑抑制雌激素生成的作用更強,進一步增加FSH 釋放,同時卵巢外周組織的雄激素濃度更高,進一步增加卵巢對HMG 的敏感性,促進多卵泡發(fā)育,而且縮短了促排卵的時間。

    本研究結(jié)果顯示,三組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度均能達到8 mm 以上,提示3 種劑量的來曲唑聯(lián)合HMG促使卵泡生長發(fā)育的同時,不會影響子宮內(nèi)膜生長到胚胎著床所需要的厚度。Lin 等[22]在冷凍胚胎移植使用促排卵方案準備子宮內(nèi)膜過程中,將患者分為HMG組、來曲唑組及來曲唑聯(lián)合HMG 組,發(fā)現(xiàn)來曲唑組及來曲唑聯(lián)合HMG 組的臨床妊娠率及著床率更高。與Zhang 等[23]的研究結(jié)論一致。其原因主要是由于來曲唑半衰期短,在卵泡生長晚期,其抑制體內(nèi)雌性激素生成的作用基本消失,因此不影響子宮內(nèi)膜生長,而在胚胎著床時已經(jīng)徹底代謝,為精子穿行、胚胎著床提供合適的內(nèi)環(huán)境,從而有利于妊娠[24]。本研究結(jié)果顯示,B、C 組E2水平高于A 組,可能是由于B、C 組成熟卵泡數(shù)多于A 組,每個成熟的卵泡均會分泌雌激素,成熟卵泡數(shù)越多,體內(nèi)累積的雌激素水平越高。本研究結(jié)果顯示,B、C 組臨床妊娠率高于A 組,可能是由于B、C 組成熟卵泡數(shù)大于A 組,增加了妊娠率,將來有必要增加樣本量進一步研究。三組患者均無OHSS 發(fā)生,多胎妊娠數(shù)量少,雖然是由于來曲唑通過抑制雌激素生成的負反饋作用,使FSH 釋放增加來幫助卵泡發(fā)育,但是來曲唑半衰期短,作用時間短,卵泡生長發(fā)育后,分泌的雌激素增加,又抑制了FSH 的釋放,減少了卵泡發(fā)育的數(shù)量,降低了OHSS 的發(fā)生[25]。因此,來曲唑促排卵治療單胎妊娠的概率較大,緩解了對卵巢的過度刺激。本研究結(jié)果顯示,B、C 組各項指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P >0.05),提示7.5 mg及5.0 mg 來曲唑臨床治療效果并無優(yōu)勢,與肖楠等[18]的研究結(jié)果一致。

    綜上所述,不同劑量的來曲唑聯(lián)合低劑量HMG均能有效改善PCOS 排卵障礙患者的卵泡生長發(fā)育,對子宮內(nèi)膜厚度無不良影響,且多胎妊娠和OHSS 發(fā)生率低。其中月經(jīng)第2~5 天來曲唑5.0 mg 口服5 d后,聯(lián)合使用HMG,促排卵天數(shù)短,總體HMG 使用劑量較低,臨床妊娠率高,使用方便,具有較高的應(yīng)用價值。

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