惡性腦膠質(zhì)瘤單放和放化療臨床療效5 年隨診分析

劉偉

腦膠質(zhì)瘤（又稱腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤）最主要的臨床治療方法包括手術(shù)治療、外放射治療和以替莫唑胺和亞硝基脲類為主的化療［1］。此外，目前還開展的治療方法包括基因靶向治療等［2］。年齡低于45 歲，Karnofsky 功能狀態(tài)評分（KPS）高于70 分、腫瘤全切且能保持良好的神經(jīng)功能狀態(tài)等是評價預(yù)后的關(guān)鍵因素［2，3］。近年來，外放療已經(jīng)成為一種治療惡性腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化治療手段，小劑量分割外放療能夠提高療效，其局限性在于放射量的限制、腫瘤不敏感及副作用等［5］。替莫唑胺等新型化療藥也可以在放化療聯(lián)合治療后繼續(xù)單獨(dú)使用，可抑制腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者癥狀，提高生存質(zhì)量，而化療藥的不良反應(yīng)及毒性反應(yīng)較小。本次研究我們回顧性分析了南開大學(xué)附屬環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科自 2015 年 10 月至 2016 年 9 月共 99 例惡性腦膠質(zhì)瘤患者資料，統(tǒng)計所有病例的1、3、5 年生存率及治療后的急性不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期損傷，分析惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后單純放射治療、同步放射治療加化學(xué)治療的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析了南開大學(xué)附屬環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科自 2015 年 10 月至 2016 年 9 月共 99 例接受手術(shù)治療的惡性腦膠質(zhì)瘤患者資料。所有患者入選的標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)過顯微神經(jīng)外科手術(shù)全切除或者大部分切除的并且術(shù)后病理組織學(xué)證實(shí)的Ⅲ級或Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤，其中男性患者69 例，女性患者30 例，年齡為15~68 歲，平均年齡為42.0 歲?；颊咝g(shù)前都經(jīng)過CT 或者M(jìn)RI 等影像學(xué)檢查診斷為惡性腦膠質(zhì)瘤，腫瘤位于幕上的占71 例，位于幕下的占28 例，術(shù)后病理證實(shí)為Ⅲ級的占80 例，Ⅳ級的占19 例?；颊叨季哂型暾牟∈芳跋嚓P(guān)的入院常規(guī)檢查并證實(shí)重要臟器如心、肺、骨髓、肝、雙腎等無明顯異常，而且依照衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的karnofsky 功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)均高于等于50 分，其中 50~70 分的患者占 34 例，高于 70 分的患者占65 例。將所有病例分為兩組，兩組病例在年齡、性別、腫瘤病理級別、手術(shù)切除方式、腫瘤的解剖部位、kps 評分等方面都沒有顯著的差異，具備可比性。臨床資料詳見表1。

表1 臨床資料

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)治療 所有的病例均完善相關(guān)術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌，99 例患者均行開顱顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，麻醉方式均為氣管插管全身麻醉，手術(shù)體位的選擇依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果提示的腫瘤部位而定，常規(guī)進(jìn)行碘伏無菌消毒，手術(shù)區(qū)的皮膚消毒范圍為手術(shù)切口周圍15 cm 區(qū)域，如手術(shù)中有延長切口的可能，會適當(dāng)擴(kuò)大消毒范圍，鋪無菌巾、鋪中單大單，術(shù)中的操作為用手術(shù)刀依層切開皮膚、皮下組織、帽狀腱膜，使用電刀及頭皮止血夾進(jìn)行止血，運(yùn)用骨膜剝離器將皮瓣剝離，濕水紗布保護(hù)好皮瓣，并用頭皮拉鉤固定，使用線鋸鋸開顱骨，或使用磨鉆鉆開顱骨，小心將骨瓣游離，并妥善保存，觀察硬膜張力，張力不高可剪開硬膜，并引入神經(jīng)外科顯微鏡，將腫瘤與周圍正常腦組織仔細(xì)分離，并將腫瘤進(jìn)行分塊切除，切除的腫瘤組織送病理科進(jìn)行檢驗(yàn)，然后要完全止血，并且留置一根引流管，對硬腦膜進(jìn)行嚴(yán)密縫合，使用鈦釘鈦板或顱骨鎖將保存的游離顱骨骨瓣進(jìn)行復(fù)位，然后依次縫合肌肉，皮下及頭皮，并保證止血徹底。

1.2.2 放射治療 所有99 例患者均接受放射治療，兩組患者均在術(shù)后20 d 左右開始進(jìn)行常規(guī)放射治療，每次的放射劑量為2 Gy/天，分30 次，共計60 Gy 的放療劑量，持續(xù)42 天（周六、周日不放療），采用直線加速器6MV?X 線或60 Coγ 射線，靶組織為原腫瘤區(qū)域及其周圍一般2 cm 左右的區(qū)域。放療過程中，每周進(jìn)行血常規(guī)的檢查，并且定期進(jìn)行顱腦CT 或MRI 檢查和肝腎功能的檢查。

1.2.3 化學(xué)治療 單純放射治療（單放）組不進(jìn)行化學(xué)治療，同步放射治療加化療（放化）組在持續(xù)42 天的放療中同時加用化療，方案為口服替莫唑胺膠囊75 mg/m2·d，共計42 天，治療期間，每周進(jìn)行血常規(guī)化驗(yàn)，若絕對白細(xì)胞計數(shù)大于等于1.5×109/L，血小板計數(shù)大于等于100×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)?非血液學(xué)毒性小于等于1 級（惡心、嘔吐、脫發(fā)除外），替莫唑胺膠囊可連續(xù)口服42 天；若絕對白細(xì)胞計數(shù)小于1.5×109/L，大于等于0.5×109/L，血小板計數(shù)大于等于10×109/L，小于100×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)?非血液學(xué)毒性為2 級，應(yīng)該暫?？诜婺虬纺z囊；若絕對白細(xì)胞計數(shù)小于0.5×109/L，血小板計數(shù)小于10×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)?非血液學(xué)毒性為3 級或4 級，則應(yīng)該停止口服替莫唑胺膠囊。隨后同步放射治療加化學(xué)治療期結(jié)束后的4 周，接受共計6 個周期的替莫唑胺的輔助治療，每個周期為28 天，具體為第一個周期口服替莫唑胺膠囊的劑量為 150 mg/m2，每日 1 次，共計 5 天，然后停藥23 天。第一個周期結(jié)束后第二個周期開始時，進(jìn)行血常規(guī)化驗(yàn)，如若第一個周期的絕對白細(xì)胞計數(shù)大于等于1.5×109/L，血小板計數(shù)大于等于100×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)?非血液學(xué)毒性小于等于2 級，則劑量可增至每天200 mg/m2。除非發(fā)生毒性反應(yīng)外，之后的各周期的口服劑量均應(yīng)該維持在每天200 mg/m2。治療可一直持續(xù)到腫瘤病變出現(xiàn)進(jìn)展，最長治療時間為2 年。

1.3 隨訪指標(biāo)

通過電話隨訪或門診就診等形式獲得隨訪所需指標(biāo)，包含患者術(shù)后至死亡所存活的時間即患者的生存時間，患者經(jīng)過單純放射治療或同步放射治療加化療后所產(chǎn)生的惡心、嘔吐及骨髓抑制等急性不良反應(yīng)和聽力水平下降、記憶力減退等遠(yuǎn)期損傷的發(fā)生情況以及是否能夠通過對癥治療得到緩解。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)，生存時間資料通過電話隨訪或門診就診獲得，因觀察時間較長并且難以控制混雜因素，故其常呈偏態(tài)分布，生存率的估計用Kaplan?Meier 法即乘積極限法，運(yùn)用插值法估計兩組患者的半數(shù)生存期，差異的顯著性用Log?rank 檢驗(yàn)，兩組病例的骨髓抑制、惡心、嘔吐等急性反應(yīng)和聽力下降、記憶力減退等遠(yuǎn)期損傷的差異性比較使用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

手術(shù)治療后兩組全部患者隨訪滿60 個月，死亡的患者絕大多數(shù)死于腫瘤的復(fù)發(fā)，另有5 名患者死于其他系統(tǒng)疾病，如心臟疾病、肺部感染等。

2.2 生存率

1、3、5 年生存率單純放射治療（單放）組分別為54.2%、29.2%、10.4%，半數(shù)生存期為16.0 個月；同步放射治療加化療（放化組）分別為74.5%、51.0%、31.4%，半數(shù)生存期為37.2 個月，同步放射治療加化療（放化組）的生存率顯著高于單純放射治療（單放）組（χ2=4.45，P<0.05）（見圖1）。

圖1 兩組患者生存函數(shù)比較

2.3 急性不良反應(yīng)與遠(yuǎn)期損傷

兩組病例的急性不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心、嘔吐，遠(yuǎn)期損傷包括聽力下降、記憶力減退，通過對癥處理癥狀均得到了緩解，兩組患者未出現(xiàn)因?yàn)榧毙圆涣挤磻?yīng)或者遠(yuǎn)期損傷不能耐受而中止放射治療或化療。比較兩組病例，急性不良反應(yīng)中的骨髓抑制的χ2=1.43，P>0.05，惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)的χ2=37.46，P<0.05，放化組的惡心、嘔吐等急性不良反應(yīng)明顯加重；骨髓抑制的急性反應(yīng)兩組病例無顯著差異性。而遠(yuǎn)期放射損傷中，兩組病例聽力水平下降的χ2=1.26，P>0.05，兩組病例記憶減退的χ2=0.78，P>0.05，聽力水平下降、記憶力減退等遠(yuǎn)期損傷兩組相近。急性不良反應(yīng)與遠(yuǎn)期損傷詳見表2。

表2 不良反應(yīng)對比

3 討 論

惡性腦膠質(zhì)瘤存在的諸多特性，使其成為當(dāng)前最難治愈的腫瘤。盡管付出了很多努力，但自2005 年引入輔助替莫唑胺以來，金標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有改變；雖然手術(shù)技術(shù)已經(jīng)有了顯著的改進(jìn)，從而提高了最大切除腫瘤的安全比率，但預(yù)后仍然比較差［7-9］。本組納入的 99 例病例中，1、3、5 年生存率單放組分別為54.2%、29.2%、10.4%，放化組分別為74.5%、51.0%、31.4%，放化組高于單放組（P<0.05）。隨著對惡性膠質(zhì)瘤的生物學(xué)知識的增加，特別是在免疫治療領(lǐng)域，更多潛在的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)可能改善惡性腦膠質(zhì)瘤的治療效果。

手術(shù)切除腫瘤仍是治療惡性腦膠質(zhì)瘤的首選治療方法，但是腫瘤的切除范圍沒有固定的標(biāo)準(zhǔn)，爭議比較大，且是否會對患者預(yù)后產(chǎn)生影響仍然沒有確切的結(jié)論［10］，Lacroix 等［11］做的研究顯示，肉眼全切的患者（切除程度超過98%）比肉眼殘留的患者的中位生存期高出了8.8~13 個月，然而Kreth 等［12］的研究結(jié)果則得出了相反的結(jié)論，手術(shù)切除患者的中位生存期為37 周，而單純手術(shù)活檢的患者中位生存期為33 周，兩者的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。惡性腦膠質(zhì)瘤的腫瘤邊緣往往與正常的腦組織分界模糊不清，手術(shù)過程手術(shù)者通常憑借自己的個人經(jīng)驗(yàn)如腫塊的色澤、腦溝的深淺、腦回的形狀及軟硬度、腦血流的供應(yīng)情況等為重要信息來幫助自己判斷腫瘤與正常腦組織的分界線，因而這種人為的判斷往往會引起較大的誤差，最終導(dǎo)致腫瘤組織細(xì)胞仍然存在大量殘余而復(fù)發(fā)，尤其是原發(fā)于大腦運(yùn)動功能區(qū)的惡性腦膠質(zhì)瘤，要想做到手術(shù)徹底切除是極其具有挑戰(zhàn)性的，而手術(shù)切除腫瘤的程度的大小將會直接影響到惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的概率，局部殘存的大量惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞是惡性腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)最重要的原因。雖然說術(shù)后的放化療能夠幫助患者一定程度上消滅殘存的腫瘤組織細(xì)胞，但腫瘤切除程度將會直接關(guān)系患者的生存期的長、生活質(zhì)量的高低等［11，13，14］。

熒光手術(shù)顯微系統(tǒng)的誕生為手術(shù)全切腫瘤帶來希望，能彌補(bǔ)肉眼和磁共振、CT、B 超等影像學(xué)手段的不足，使手術(shù)者在術(shù)中能夠清晰地區(qū)分出惡性腦膠質(zhì)瘤組織和其周圍正常的腦組織［15，16］。熒光手術(shù)顯微系統(tǒng)的臨床應(yīng)用，不僅節(jié)約了手術(shù)的時間，同時使患者的術(shù)中感染風(fēng)險大大降低，而且給患者的預(yù)后帶來了極大的幫助，降低了患者術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率，延長了患者的生存時間，提高了患者的生活質(zhì)量，也為患者將要進(jìn)行的術(shù)后放射治療和化學(xué)藥物治療打下了堅實(shí)的基礎(chǔ)。

惡性腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后采取放療是有效的輔助治療措施。目前最主要的放射治療方法為6~10 MXV 線外照射，它是通過常規(guī)分割的方式進(jìn)行的，即總劑量約為54~60 Gy，分割劑量為1.8~2.0 Gy/次［17］。當(dāng)今世界領(lǐng)先的放射治療技術(shù)是螺旋斷層放射治療系統(tǒng)，它突出的優(yōu)勢在于可大大增強(qiáng)患者腫瘤區(qū)域的放射劑量，并可保護(hù)好顱內(nèi)的腦干、海馬等重要的功能神經(jīng)結(jié)構(gòu)。但是放射治療仍舊有其局限性，例如它的治療總劑量是有限的，因?yàn)槿绻委焺┝砍^人體能夠承受的放射劑量，將會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，而人體的易感性使治療劑量難以把握，本次研究正是將60 Gy 定為患者放射治療的總劑量。

化療在治療惡性腦膠質(zhì)瘤的療效上不能夠令人滿意。治療惡性腦膠質(zhì)瘤的化療藥主要包括以卡莫斯汀、尼莫斯汀、洛莫斯汀為代表的亞硝基脲類和以替莫唑胺為代表的烷化劑。近年來抗血管生成類藥物成為治療惡性膠質(zhì)瘤的重要治療靶點(diǎn)，其與多療法聯(lián)合治療尚處于臨床階段［22］。本次研究使用的替莫唑胺，它是一種咪唑四嗪類的衍生物，正是惡性腦膠質(zhì)瘤中間變性星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的克星［18］。替莫唑胺可作用于腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期的各個時相，與放射治療聯(lián)合進(jìn)行可產(chǎn)生互相增強(qiáng)療效的效果［19-21］。替莫唑胺的毒副作用較少，患者易耐受，但是替莫唑胺也會產(chǎn)生骨髓抑制和惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，本次研究的患者急性不良反應(yīng)可耐受，且通過對癥治療能夠完全得到緩解。

綜上所述，惡性腦膠質(zhì)瘤的治療主要包括了手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療，每種治療方法都各有利弊，但是每種治療方法都對惡性腦膠質(zhì)瘤患者生存率的提升產(chǎn)生不同程度的作用，本次研究正是以各種治療方式的優(yōu)缺點(diǎn)為理論基礎(chǔ)，通過對我院99 例接受手術(shù)治療的惡性腦膠質(zhì)瘤患者的臨床隨訪資料的統(tǒng)計學(xué)分析，替莫唑胺作為一種新型烷化劑化療藥物，具有很好的應(yīng)用前景。