卡泊芬凈的群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

李曼娜 林曉瑩 黃銀璇 謝慧

中圖分類號 R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）05-0635-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.21

摘 要 卡泊芬凈是首個(gè)批準(zhǔn)臨床使用的棘白菌素類抗真菌藥物，用于治療由念珠菌或者曲霉菌引起的嚴(yán)重真菌感染，目前已是侵襲性念珠菌的一線推薦治療藥物和侵襲性曲霉菌的二線治療藥物，且具有良好的安全性和耐受性。但是，卡泊芬凈在不同患者人群中依然存在藥代動(dòng)力學(xué)變異大、體內(nèi)暴露低等治療風(fēng)險(xiǎn)。本文回顧了卡泊芬凈在兒童和成人中開展的群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，體表面積是影響兒童患者卡泊芬凈分布和清除的主要因素。在成人患者中，二室模型能較好地描述卡泊芬凈的體內(nèi)過程，影響其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的主要協(xié)變量是體質(zhì)量和白蛋白濃度?？ú捶覂舻乃幮Э赡芘c血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與最低抑菌濃度的比值（AUC/MIC）、峰濃度與最小有效濃度的比值（cmax/MEC）等藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)。

關(guān)鍵詞 卡泊芬凈;群體藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué);個(gè)體化給藥;兒童;成人

Advances in population pharmacokinetics-pharmacodynamics of caspofungin

LI Manna1，2，LIN Xiaoying1，2，HUANG Yinxuan1，2，XIE Hui1（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510120， China; 2. School of Pharmacy， Guangzhou Medical University，Guangzhou 511436， China）

ABSTRACT? ?Caspofungin is the first echinocandin antifungal drug approved for serious fungal infections caused by Candida or Aspergillus. Currently， caspofungin has been recommended as the first-line treatment for invasive Candida and the second-line treatment for invasive Aspergillus，for its safety and tolerability. However，there are still probability of pharmacokinetic variability and the risk of low exposure in different populations. Herein the population pharmacokinetics-pharmacodynamics studies of caspofungin in children and adults were reviewed. The results indicate that the body surface area was the main factor affecting the distribution and clearance of caspofungin in pediatric patients. In adults，the two-compartment model fits the caspofungin behavior best in vivo with the primary covariates of body weight and albumin level. The efficacy of caspofungin might be related to pharmacokinetics-pharmacodynamics parameters， such as the ratio of area under blood concentration time curve to minimum inhibitory concentration （AUC/MIC）， the ratio of peak concentration to minimum effective concentration （cmax/MEC）.

KEYWORDS? ?caspofungin; population pharmacokinetics-pharmacodynamics; individualized medication; children; adult

近年來，由真菌引起的侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）發(fā)病率逐漸升高，尤其在免疫功能低下患者中具有較高的病死率[1]。卡泊芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物的代表，于2001年獲得美國FDA許可用于成人和3個(gè)月及以上的兒童患者?？ú捶覂魧δ钪榫哂袣⒕钚裕瑢η咕簿哂幸志钚裕谂R床上可用于治療念珠菌感染和念珠菌血癥，以及對其他治療無效或不能耐受（如兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體或伊曲康唑）的侵襲性曲霉菌?。╥nvasive aspergillosis，IA），還可作為持續(xù)發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者的可疑真菌感染治療藥物[2]?？ú捶覂糁饕ㄟ^非競爭性抑制 β-（1，3）-D-葡聚糖合酶來抑制真菌細(xì)胞壁的合成，且不影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞，不經(jīng)肝臟藥物代謝酶代謝，在合并用藥時(shí)發(fā)生藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性良好[3]。已有證據(jù)顯示，在重癥侵襲性念珠菌感染的患者中，棘白菌素類抗真菌藥物較三唑類和多烯類藥物具有更高的治療成功率和更低的患者病死率[4]。基于此，2016年美國感染病協(xié)會發(fā)布的《念珠菌病臨床實(shí)踐指南》和《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》均推薦卡泊芬凈作為侵襲性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）的一線治療用藥[5-7]。

已有研究顯示，卡泊芬凈在不同人群，特別是在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者中，既具有較高的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）變異性，也具有相當(dāng)大的低暴露風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致卡泊芬凈在臨床上的治療效果不佳[8]?；颊咂鞴俟δ芨淖?、接受連續(xù)性腎臟替代治療和體外膜肺氧合等均是使用卡泊芬凈時(shí)PK參數(shù)發(fā)生改變的重要因素[9-11]。這些PK參數(shù)的差異可影響卡泊芬凈在患者體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD），進(jìn)而影響其臨床療效。因此，建立卡泊芬凈的群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）模型并探索卡泊芬凈的PK-PD指標(biāo)對IFIs患者個(gè)體化給藥與劑量調(diào)整具有重要意義。

基于此，筆者對近年來卡泊芬凈在預(yù)防或治療IFIs的PPK-PD研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其合理使用提供依據(jù)。由于目前兒童和成人卡泊芬凈的推薦劑量并不一致，因此本文將按這兩種人群展開綜述。

1 卡泊芬凈的PPK研究

PPK是基于數(shù)學(xué)模型的一系列PK參數(shù)分布特征的描述和估算，考慮了個(gè)體間變異和個(gè)體內(nèi)變異;其建模步驟從基礎(chǔ)模型、協(xié)變量模型到最終模型，將經(jīng)典模型與統(tǒng)計(jì)模型相結(jié)合，以研究某一群體存在的PK-PD變異因素（如肝腎功能、體質(zhì)量、蛋白結(jié)合率、內(nèi)源性物質(zhì)水平、疾病狀態(tài)），從而幫助指導(dǎo)該群體的個(gè)體化用藥[12]。非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model，NONMEN）是目前應(yīng)用最廣泛的PPK參數(shù)計(jì)算方法，該方法可以利用稀疏采樣的數(shù)據(jù)求得群體參數(shù)，尤其適用于特殊群體（如老年患者和兒童患者）[13]。目前，已在兒童和成人中建立了相應(yīng)的卡泊芬凈PPK模型。

1.1 兒童患者的PPK研究

與成人相比，兒童的生理、病理特征和藥物處理過程有很大不同，具有較大的PK差異。特別是嬰幼兒，由于其腎臟排泄和肝臟代謝功能尚未成熟，可顯著影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。目前，國內(nèi)外共有3項(xiàng)研究建立了兒童患者的卡泊芬凈PPK模型，其中有一室模型，也有二室模型，具體如下。

Niu等[14]針對接受異基因造血干細(xì)胞移植后需要經(jīng)驗(yàn)性治療IFIs的中國兒童患者（2～14歲）建立了卡泊芬凈PPK模型（因分布相數(shù)據(jù)較少，故選擇了一階消除的一室模型）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈的清除率（clearance，CL）和分布容積（volume of distribution，Vd）的群體典型值分別為（0.19±0.04） L/（h·m2）和（1.72±0.01） L/m2;最終模型的公式為CL=0.14×（BSA/0.79）0.89×（ln AST/3.38）-0.23（其中BSA表示體表面積，AST表示天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶），Vd=1.36×（BSA/0.79）。這提示，BSA和AST對中國異基因造血干細(xì)胞移植兒童體內(nèi)的卡泊芬凈CL和Vd有顯著影響。還有1項(xiàng)在48個(gè)ICU兒童患者（2～12歲）中的研究采用了一階消除的二室模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BSA也是該群體卡泊芬凈PK參數(shù)的唯一協(xié)變量[15]。

Li等[16]在念珠菌、曲霉菌感染或中性粒細(xì)胞減少癥兒童患者中建立了卡泊芬凈PPK模型，然后將各個(gè)年齡組（幼兒組：3～24個(gè)月;大齡兒童組：2～11歲;青少年組：12～17歲）的PK參數(shù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，與已經(jīng)發(fā)表的成人患者PK參數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈在兒童中的CL約為6 mL/（min·m2），與成人相似，但其體內(nèi)血藥濃度水平增加：在第3～14天內(nèi)，所有年齡組卡泊芬凈的平均峰濃度（cmax）增加了93%～134%，大齡兒童組和青少年組的平均谷濃度（cmin）增加了45%～78%;另外，0～24 h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under blood concentration time curve，AUC0～24 h）和cmin與疾病類型顯著相關(guān)，而cmax與體質(zhì)量有關(guān)——當(dāng)體質(zhì)量增加10 kg時(shí)，平均cmax將減少7%，且體質(zhì)量較輕的兒童患者PK變異性更大。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在合并用藥方面，同時(shí)使用地塞米松可導(dǎo)致卡泊芬凈的平均cmin下降約44%;而在不良反應(yīng)方面，只有cmin和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度之間呈正相關(guān)。

綜上可知，在兒童患者中使用卡泊芬凈治療或預(yù)防IFIs時(shí)，根據(jù)BSA來調(diào)整給藥劑量比按體質(zhì)量給藥更加合理。

1.2 成人患者的PPK研究

近年來，國內(nèi)外關(guān)于成人患者卡泊芬凈的PPK研究共有16篇文獻(xiàn)報(bào)道[17-32]，這些文獻(xiàn)所報(bào)道的卡泊芬凈PK特征均符合二室模型，其主要的PK參數(shù)為CL、中央室分布容積（central volume of distribution，Vc）、外周室分布體積（peripheral volume of distribution，Vp）以及室間清除率（intercompartmental clearance，Q）等，主要引入的協(xié)變量有體質(zhì)量和白蛋白濃度等。

1.2.1 不同適應(yīng)證類型

（1）IA患者：Cornely等[17]首次建立了基于成人IA患者的卡泊芬凈Ⅱ期劑量（70、100、150、200 mg/d）遞增PPK模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量為CL（0.401 L/h）的協(xié)變量，性別為Vc的協(xié)變量，Q為0.815 L/h，Vp為6.84 L，穩(wěn)態(tài)模擬的cmax為14.2～40.6 mg/L、cmin為4.1～11.8 mg/L、AUC為175～500 mg·h/L;在200 mg/d劑量下，卡泊芬凈的耐受性良好（均未發(fā)生與卡泊芬凈相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件），且其劑量與PK參數(shù)呈線性關(guān)系。Würthwein等[18]同樣針對IA患者開展了卡泊芬凈的多中心Ⅱ期劑量遞增研究，最終模型的cmax、cmin和AUC模擬值與上述范圍值接近，進(jìn)一步證實(shí)卡泊芬凈在70～200 mg/d范圍內(nèi)與PK參數(shù)呈線性關(guān)系;另外，該作者還指出，體質(zhì)量是影響卡泊芬凈CL和Vc的唯一協(xié)變量。

（2）IC患者：Van Der Elst等[19]在1項(xiàng)均為IC患者的多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈的AUC0～24 h與劑量顯著相關(guān)（r=0.557），卡泊芬凈的Vc和CL與體質(zhì)量顯著相關(guān)（r分別為0.602、0.604）。M?rtson等[20]也發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量是影響卡泊芬凈Vd的重要因素。

1.2.2 不同疾病狀態(tài)

（1）肥胖患者：1項(xiàng)關(guān)于肥胖患者卡泊芬凈PPK的研究中共納入18例患者，其中有6例正常體質(zhì)量患者（體質(zhì)量指數(shù)<25 kg/m2）、6例肥胖患者（25 kg/m2<體質(zhì)量指數(shù)<40 kg/m2）以及6例超重患者（體質(zhì)量指數(shù)>40 kg/m2）[21]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈的CL為（0.506±0.221） L/h、Q為（0.242±0.231） L/h、Vp為（4.51±5.9） L;最終模型公式為Vc=4.2×（WT/53.6）3/4，Vp=2.53×（WT/53.6）6/4，其中WT表示體質(zhì)量;且隨著體質(zhì)量的增加，卡泊芬凈的Vc和Vp呈冪指數(shù)增加，而不受體質(zhì)量指數(shù)的影響。

（2）肝功能不全的患者：Martial等[22]對21名使用卡泊芬凈治療IFIs同時(shí)Child-Pugh（CP）評分均為B級（均有低蛋白血癥，即白蛋白低于34 g/L）的ICU患者進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，任何因素均不會顯著影響卡泊芬凈的CL或Vc;值得注意的是，CP評分也不作為其重要影響因素。Kurland等[23]在46例疑似IC且伴有肝功能障礙的ICU患者（5例CP-A級，60例CP-B級，1例CP-C級）的卡泊芬凈PPK研究中發(fā)現(xiàn)，CP評分與卡泊芬凈的消除速率常數(shù)K10（即CL/Vc）呈線性負(fù)相關(guān)（r=-0.5），膽紅素水平對該CP評分結(jié)果影響最大（r=-0.46）;此外，低白蛋白水平與AUC0～24 h降低以及CL、Vc增加有關(guān)。因此，該項(xiàng)研究將膽紅素和白蛋白水平確定為導(dǎo)致肝功能不全患者卡泊芬凈PK差異的重要影響因素。Gustot等[24]則是分別收集了31例CP-B級和10例CP-C級肝硬化患者接受卡泊芬凈治療IFIs的PK數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝硬化對卡泊芬凈CL的影響有限，且肝功能障礙的嚴(yán)重程度并不影響CL的改變?；诖?，筆者建議CP-B級或CP-C級肝硬化患者均無需調(diào)整卡泊芬凈的給藥劑量，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量即可避免出現(xiàn)低暴露的情況。

雖然卡泊芬凈的說明書推薦：對中度肝功能不全（CP-B級）的成年患者，在第1天給予70 mg負(fù)荷劑量之后，根據(jù)PK數(shù)據(jù)將卡泊芬凈的治療劑量調(diào)整為35 mg/d[33]。但是，根據(jù)上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若患者CP-B級的評分結(jié)果是由低蛋白血癥引起的，則不應(yīng)減少卡泊芬凈的維持劑量。

（3）接受連續(xù)性腎臟替代治療的患者：1項(xiàng)針對持續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過/血液透析濾過患者的小樣本研究報(bào)道[25]，PPK模型關(guān)系式為CL=CLTV×（WT/80），Vc=Vc TV×（WT/80）0.75，體質(zhì)量是影響卡泊芬凈CL和Vc的唯一協(xié)變量，且患有IFIs的ICU患者無論采用何種連續(xù)腎臟替代療法，均不需要調(diào)整卡泊芬凈劑量。另外，Pérez-Pitarch等[26]在12個(gè)接受靜脈血液透析的IC患者數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，建立了卡泊芬凈的PPK模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了體質(zhì)量以外，血漿總蛋白濃度也是卡泊芬凈Vc的協(xié)變量之一。上述2項(xiàng)研究可能是因?yàn)榧{入患者的種群和樣本數(shù)量不同，才產(chǎn)生了不同的結(jié)論，但總的來說，連續(xù)腎臟替代療法對卡泊芬凈的CL無顯著影響。

（4）接受體外肺膜氧合的患者：Wang等[27]收集了接受體外肺膜氧合的肺移植患者使用卡泊芬凈后的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體外肺膜氧合并不是影響患者卡泊芬凈PK參數(shù)的協(xié)變量，只有手術(shù)時(shí)間和性別是卡泊芬凈CL和Vc的顯著協(xié)變量，序貫性器官衰竭評分是卡泊芬凈Q的顯著協(xié)變量。

（5）其他患者：Würthwein等[28]在接受異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者中建立了卡泊芬凈的PPK模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈的群體典型值CL為0.462 L/h、Vc為8.33 L、Q為1.25 L/h、Vp為3.59 L，未發(fā)現(xiàn)其CL和Vc受任何協(xié)變量以及聯(lián)合用藥的影響。另外2項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈群體典型值CL和Vd不受所有納入因素的影響[29-30]。Alihodzic等[31]強(qiáng)調(diào)了準(zhǔn)確記錄卡泊芬凈輸液時(shí)間和采樣時(shí)間的重要性：即使是采樣時(shí)間10 min或輸液持續(xù)時(shí)間15 min的不確定性，也會導(dǎo)致與卡泊芬凈分布相關(guān)的參數(shù)估計(jì)值不準(zhǔn)確。Li等[32]基于42名中國成人ICU患者建立了卡泊芬凈的PPK模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白蛋白濃度和總膽紅素水平是影響卡泊芬凈CL的主要因素。

2 卡泊芬凈的PK-PD研究及個(gè)體化給藥方案

目前，卡泊芬凈PK-PD目標(biāo)主要是基于谷濃度和臨床前靶值這2個(gè)指標(biāo)來評價(jià)藥物的給藥方案。現(xiàn)有體外研究顯示，卡泊芬凈對念珠菌的目標(biāo)谷濃度應(yīng)大于1? ? μg/mL[34]。AUC與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值（AUC/MIC）、cmax與最小有效濃度（minimum effective concentration，MEC）的比值（cmax/MEC）與抗真菌療效最相關(guān)[35]。結(jié)合體內(nèi)PD研究發(fā)現(xiàn)，針對念珠菌和曲霉菌的不同菌屬，卡泊芬凈AUC0～24 h/MIC應(yīng)在450～1 185、cmax/MEC應(yīng)在10～20，才具有較好的療效[36-38]。在IC患者中，對于病原體為白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的菌屬，AUC0～24 h/MIC的抑菌靶值分別為748、96.2和559，殺菌靶值分別為865、450和1 185;而在IA患者中，cmax/MEC靶值一般為10～20[36-38]。

在建立卡泊芬凈的PPK模型后，可以基于該模型通過蒙特卡洛模擬的方法預(yù)測卡泊芬凈某一設(shè)定劑量達(dá)到目標(biāo)PK-PD指標(biāo)的概率，即由軟件基于PPK模型模擬生成上千次的隨機(jī)卡泊芬凈濃度數(shù)據(jù)，并計(jì)算在不同臨床條件下該設(shè)定卡泊芬凈劑量達(dá)到目標(biāo)獲得概率（probability of target attainment，PTA）或累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative response fraction，CFR）等PD指標(biāo)的概率，從而推測該卡泊芬凈劑量是否可應(yīng)用于某一特殊人群中[39]。目前卡泊芬凈的PK-PD研究與個(gè)體化給藥方案也包括兒童和成人，具體如下。

2.1 基于兒童卡泊芬凈PPK模型的PK-PD研究及個(gè)體化給藥方案

Xu等[40]在他人的卡泊芬凈PPK數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，以游離AUC/MIC（fAUC/MIC）為PK-PD目標(biāo)，進(jìn)行了卡泊芬凈抗真菌治療標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的蒙特卡洛模擬。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若想使白色念珠菌和光滑念珠菌的殺菌和抑菌PTA和CFR均不小于90%，卡泊芬凈在兒童患者中可以使用50 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)維持劑量，但是對于近平滑念珠菌，50 mg/m2的卡泊芬凈則不能達(dá)到目標(biāo)PTA。中國研究者在建立了IC兒童患者卡泊芬凈PPK模型后，固定卡泊芬凈對白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的MIC90值分別為0.03、0.06、0.5 mg/L，并對不同卡泊芬凈給藥方案（50、60、70、80 mg/m2的負(fù)荷劑量和40、50、60、70 mg/m2的維持劑量）的PTA進(jìn)行了2種模擬計(jì)算。其中一種模擬計(jì)算結(jié)果表明，當(dāng)固定MIC90值時(shí)，對于感染了白色念珠菌和光滑念珠菌的兒童患者，以卡泊芬凈70 mg/m2的負(fù)荷劑量、50 mg/m2的維持劑量進(jìn)行給藥，可達(dá)到殺菌和抑菌靶標(biāo);對于感染了近平滑念珠菌的兒童患者，以卡泊芬凈70 mg/m2的負(fù)荷劑量、60 mg/m2的維持劑量進(jìn)行給藥，可達(dá)到抑菌靶值，但無法達(dá)到殺菌靶值。另一個(gè)模擬計(jì)算結(jié)果表明，對卡泊芬凈MIC≤0.25 mg/L的白色念珠菌和MIC≤0.5 mg/L的光滑念珠菌，在卡泊芬凈50 mg/m2的負(fù)荷劑量、50 mg/m2的維持劑量下，PTA可達(dá)到90%以上;對卡泊芬凈MIC≤0.25 mg/L的近平滑念珠菌，應(yīng)使用卡泊芬凈70 mg/m2的負(fù)荷劑量和維持劑量，若卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC>0.25 mg/L時(shí)，則較難達(dá)到滿意的PTA[14]。此外，Yang等[15]使用蒙特卡洛模擬法模擬卡泊芬凈標(biāo)準(zhǔn)劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以卡泊芬凈70 mg/m2的負(fù)荷劑量、50 mg/m2的維持劑量進(jìn)行給藥，可使95%以上兒童患者的MIC超過目標(biāo)值（即大于1 μg/L）。

2.2 基于成人卡泊芬凈PPK模型的PK-PD研究及個(gè)體化給藥方案

2.2.1 以AUC0～24 h/MIC為PK-PD目標(biāo)

目前基于成人IFIs的卡泊芬凈PK-PD研究大多數(shù)以AUC0～24 h/MIC為目標(biāo)，進(jìn)行個(gè)體化給藥方案的優(yōu)化。

有學(xué)者在已有的卡泊芬凈PPK數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用蒙特卡洛模擬法模擬ICU患者、肝損傷患者和普通患者以卡泊芬凈治療IC的不同給藥日劑量。結(jié)果表明，當(dāng)卡泊芬凈對白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌的MIC分別小于0.06、0.5、0.12 mg/L時(shí)，以卡泊芬凈70 mg/d的負(fù)荷劑量、50 mg/d的維持劑量進(jìn)行給藥，可使ICU患者和普通患者的PTA≥90%。此外，該研究還建議在治療由近平滑念珠菌所引起的真菌感染時(shí)，卡泊芬凈的劑量可增加至100 mg/d，以達(dá)到更好的療效[41]。Kurland等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在沒有慢性肝病（如慢性肝炎和肝硬化）的情況下，不建議按照說明書推薦來減少低蛋白血癥患者和肝功能異?；颊叩目ú捶覂魟┝?另外，對由外傷或膿毒癥所致的肝損傷患者不建議使用CP評分，避免影響卡泊芬凈給藥方案的確定。Martial等[22]進(jìn)行了5種卡泊芬凈給藥方案的模擬，結(jié)果表明，對非肝硬化的ICU患者，不建議減少卡泊芬凈的給藥劑量;另外，建議在對卡泊芬凈MIC>0.125 mg/L的白色念珠菌感染情況下使用卡泊芬凈70～100 mg/d的維持劑量，可以達(dá)到滿意的PTA。

由于卡泊芬凈的PK存在劑量相關(guān)性，通常需要先施加一個(gè)負(fù)荷劑量以達(dá)到初始治療濃度，基于此，有學(xué)者從這方面入手，優(yōu)化卡泊芬凈的負(fù)荷劑量。1項(xiàng)針對接受連續(xù)性腎臟替代治療患者的研究表明，當(dāng)卡泊芬凈對白色念珠菌和光滑念珠菌的MIC達(dá)到0.06 mg/L時(shí)，若患者體質(zhì)量≤80 kg，可使用卡泊芬凈100 mg/d的負(fù)荷劑量和50 mg/d的維持劑量;若體質(zhì)量>80 kg，則必須使用卡泊芬凈70 mg/d的維持劑量[25]。

1項(xiàng)基于靜脈血液透析患者卡泊芬凈PPK模型的研究通過蒙特卡洛模擬法模擬了4種給藥方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于近平滑念珠菌感染，卡泊芬凈<100 mg/d的劑量則可能無效;對于其他念珠菌感染（MIC≤0.1 mg/L），卡泊芬凈100 mg/d的維持劑量即可達(dá)到療效;對于曲霉菌感染，卡泊芬凈須采用100 mg/d或200 mg/d的劑量來達(dá)到目標(biāo)PTA[26]。Adembri等[42]以AUC 75 mg·h/L為界，分為高AUC組和低AUC組，采用蒙特卡洛模擬法對卡泊芬凈70 mg/d的負(fù)荷劑量、50 mg/d的維持劑量（患者體質(zhì)量≤80 kg）或70 mg/d的維持劑量（患者體質(zhì)量>80 kg）的給藥方案進(jìn)行了模擬。結(jié)果表明，在膿毒癥患者中，以AUC/MIC>865為療效指標(biāo)，當(dāng)?shù)虯UC組MIC≤0.03 mg/L、高AUC組MIC≤0.06 mg/L時(shí)，PTA均不小于90%;但當(dāng)MIC為0.125 mg/L時(shí)，高AUC組的PTA<60%;當(dāng)MIC 為0.250 mg/L時(shí)，沒有患者可達(dá)到目標(biāo)靶值。另外有1項(xiàng)研究在中國ICU患者卡泊芬凈PPK模型的基礎(chǔ)上，建議當(dāng)卡泊芬凈對白色念珠菌的MIC≤0.06 mg/L、對光滑念珠菌的MIC≤0.125 mg/L時(shí)，可以使用50 mg/d的卡泊芬凈維持劑量;若卡泊芬凈對白色念珠菌的MIC為0.06～0.125 mg/L時(shí)，維持劑量應(yīng)調(diào)整至70～200 mg/d;當(dāng)卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC>0.03 mg/L時(shí)，則須采用更高的卡泊芬凈劑量或其他藥物來治療[32]。

2.2.2 以AUC0～24 h為PK-PD目標(biāo)

Borsuk-De Moor等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對于肝衰竭患者，卡泊芬凈須使用70 mg/d的維持劑量來達(dá)到目標(biāo)AUC。另有1項(xiàng)卡泊芬凈PPK研究按患者體質(zhì)量（50、78、120 kg）模擬不同給藥方案之后指出，體質(zhì)量為120 kg的患者，基于70 mg/d的卡泊芬凈維持劑量，最高只有37%達(dá)到靶標(biāo)[20]。因此，該研究者推測，在卡泊芬凈負(fù)荷劑量為2 mg/kg、維持劑量為1.25 mg/kg的方案下，98%的患者可以在第1天達(dá)到目標(biāo)AUC，100%的患者有望在第3天達(dá)到目標(biāo)AUC（當(dāng)MIC≤0.06 mg/L時(shí)）。Van Der Elst等[19]研究發(fā)現(xiàn)，若使ICU患者的AUC0～24 h達(dá)到98 mg·h/L，卡泊芬凈的中位劑量應(yīng)為0.9 mg/kg，因此，該團(tuán)隊(duì)也得到了“以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的卡泊芬凈每日1 mg/kg劑量方案會更適合ICU患者”的結(jié)論。

3 結(jié)語

BSA是影響兒童患者卡泊芬凈CL和Vd的主要因素;而在成人患者中，影響卡泊芬凈PK參數(shù)的主要協(xié)變量是體質(zhì)量和白蛋白濃度。為此，不同人群應(yīng)采用不同的給藥方案，特別是關(guān)于IFIs患者在不同疾病狀態(tài)下，針對不同的PK-PD靶點(diǎn)進(jìn)行給藥方案的優(yōu)化。近年來，國外卡泊芬凈的相關(guān)研究已獲得一定成果，但是在國內(nèi)，卡泊芬凈的PPK模型研究目前尚不成熟，今后應(yīng)針對國內(nèi)特定人群或疾病開展卡泊芬凈PPK-PD研究，以得到更適合中國人群的劑量方案。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] VINCENT J L，RELLO J，MARSHALL J，et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units[J]. JAMA，2009，302（21）：2323- 2329.

[ 2 ] MORRIS M I，VILLMANN M. Echinocandins in the mana- gement of invasive fungal infections，part 1[J]. Am J Health Syst Pharm，2006，63（18）：1693-1703.

[ 3 ] SUCHER A J，CHAHINE E B，BALCER H E. Echinocandins：the newest class of antifungals[J]. Ann Pharmacother，2009，43（10）：1647-1657.

[ 4 ] ANDES D R，SAFDAR N，BADDLEY J W，et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis：a patient level quantitative review of randomized trials[J]. Clin? ? ?Infect Dis，2012，54（8）：1110-1122.

[ 5 ] PAPPAS P G，KAUFFMAN C A，ANDES D R，et al. Cli- nical practice guideline for the management of candidiasis：2016 update by the Infectious Diseases Society of America

[J]. Clin Infect Dis，2016，62（4）：e1-e50.

[ 6 ] MARTIN-LOECHES I，ANTONELLI M，CUENCA- ESTRELLA M，et al. ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients[J]. Intensive Care Med，2019，45（6）：789-805.

[ 7 ] 朱利平，管向東，黃曉軍，等.中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識[J/OL].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2020，12（1）：35-50[2021-10-23]. https：//kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx？dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2020 &filename=YXQY202001007&uniplatform=NZKPT&v=tix5XwEI8SoXx7ywgK6ErwRqoGcbS7mItnyiMG3UWV- 3OUYmcmHecs5J5za5Dua-N. DOI：10.12037/YXQY.2020.

01-06.

[ 8 ] SINNOLLAREDDY M G，ROBERTS J A，LIPMAN J， et al. Pharmacokinetic variability and exposures of flucona- zole，anidulafungin，and caspofungin in intensive care unit patients：data from multinational Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit （DALI） patients Study[J]. Crit Care，2015，19（1）：33.

[ 9 ] SMITH B S，YOGARATNAM D，LEVASSEUR-FRANKLIN K E，et al. Introduction to drug pharmacokinetics in the critically ill patient[J]. Chest，2012，141（5）：1327-1336.

[10] MUILWIJK E W，SCHOUTEN J A，VAN LEEUWEN H J，et al. Pharmacokinetics of caspofungin in ICU patients[J]. J Antimicrob Chemother，2014，69（12）：3294-3299.

[11] NGUYEN T H，HOPPE-TICHY T，GEISS H K，et al.? Factors influencing caspofungin plasma concentrations in patients of a surgical intensive care unit[J]. J Antimicrob Chemother，2007，60（1）：100-106.

[12] AARONS L. Population pharmacokinetics：theory and practice[J]. Br J Clin Pharmacol，1991，32（6）：669-670.

[13] MARSOT A，BOULAMERY A，BRUGUEROLLE B，et al. Population pharmacokinetic analysis during the first 2 years of life：an overview[J]. Clin Pharmacokinet，2012，51（12）：787-798.

[14] NIU C H，XU H，GAO L L，et al. Population pharmacokinetics of caspofungin and dosing optimization in children with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Front Pharmacol，2020，11：184.

[15] YANG X M，LEROUX S，STORME T，et al. Body surface area-based dosing regimen of caspofungin in children：a population pharmacokinetics confirmatory study[J]. Antimicrob Agents Chemother，2019，63（7）：e00248- e00219.

[16] LI C C，SUN P，DONG Y W，et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of caspofungin in pedi-? atric patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（5）：2098-2105.

[17] CORNELY O A，VEHRESCHILD J J，VEHRESCHILD M J G T，et al. PhaseⅡdose escalation study of caspofungin for invasive aspergillosis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5798-5803.

[18] WüRTHWEIN G，CORNELY O A，TRAME M N，et al. Population pharmacokinetics of escalating doses of caspofungin in a phaseⅡstudy of patients with invasive aspergillosis[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（4）：1664-1671.

[19] VAN DER ELST K C M，VERINGA A，ZIJLSTRA J G，et al. Low caspofungin exposure in patients in intensive care units[J]. Antimicrob Agents Chemother，2017，61（2）：e01582-e01516.

[20] M?RTSON A G，VAN DER ELST K C M，VERINGA A，et al. Caspofungin weight-based dosing supported by a population pharmacokinetic model in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2020，64（9）：e00905-e00920.

[21] HALL R G 2nd，SWANCUTT M A，MEEK C，et al. Weight drives caspofungin pharmacokinetic variability in overweight and obese people：fractal power signatures beyond two-thirds or three-fourths[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（5）：2259-2264.

[22] MARTIAL L C，BRüGGEMANN R J M，SCHOUTEN J A，et al. Dose reduction of caspofungin in intensive care unit patients with Child Pugh B will result in suboptimal exposure[J]. Clin Pharmacokinet，2016，55（6）：723-733.

[23] KURLAND S，F(xiàn)UREBRING M，L?WDIN E，et al. Pharmacokinetics of caspofungin in critically ill patients in relation to liver dysfunction：differential impact of plasma albumin and bilirubin levels[J]. Antimicrob Agents Chemother，2019，63（6）：e02466-e02418.

[24] GUSTOT T，TER HEINE R，BRAUNS E，et al. Caspofungin dosage adjustments are not required for patients with Child-Pugh B or C cirrhosis[J]. J Antimicrob Chemother，2018，73（9）：2493-2496.

[25] ROGER C，WALLIS S C，MULLER L，et al. Caspofungin population pharmacokinetics in critically ill patients undergoing continuous veno-venous haemofiltration or haemodiafiltration[J]. Clin Pharmacokinet，2017，56（9）：1057-1068.

[26] PéREZ-PITARCH A，F(xiàn)ERRIOLS-LISART R，AGUILAR G，et al. Dosing of caspofungin based on a pharmacokinetic/pharmacodynamic index for the treatment of invasive fungal infections in critically ill patients on continuous venovenous haemodiafiltration[J]. Int J Antimicrob Agents，2018，51（1）：115-121.

[27] WANG Q L，ZHANG Z，LIU D L，et al. Population pharmacokinetics of caspofungin among extracorporeal membrane oxygenation patients during the postoperative period of lung transplantation[J]. Antimicrob Agents Chemother，2020，64（11）：e00687-e00620.

[28] WüRTHWEIN G，YOUNG C，LANVERS-KAMINSKY C，et al. Population pharmacokinetics of liposomal amphoteri- cin B and caspofungin in allogeneic hematopoietic stem cell recipients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2012，56（1）：536-543.

[29] BORSUK-DE MOOR A，SYSIAK-S?AWECKA J，RYPULAK E，et al. Nonstationary pharmacokinetics of caspofungin in ICU patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2020，64（9）：e00345-e00320.

[30] BAILLY S，GAUTIER-VEYRET E，Lê M P，et al. Impact of loading dose of caspofungin in pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment for severe candidiasis infections in patients in intensive care units：the CASPOLOAD study[J]. Antimicrob Agents Chemother，2020，64（12）：e01545-e01520.

[31] ALIHODZIC D，BROEKER A，BAEHR M，et al. Impact of inaccurate documentation of sampling and infusion time in model-informed precision dosing[J]. Front Pharmacol，2020，11：172.

[32] LI F Y，ZHOU M G，JIAO Z，et al. Caspofungin pharmacokinetics and probability of target attainment in ICU? ? patients in China[J]. J Glob Antimicrob Resist，2021，25：238-263.

[33] MORRIS M I，VILLMANN M. Echinocandins in the mana- gement of invasive fungal infections，part 2[J]. Am J Health Syst Pharm，2006，63（19）：1813-1820.

[34] KOFLA G，RUHNKE M. Pharmacology and metabolism of anidulafungin，caspofungin and micafungin in the treatment of invasive candidosis：review of the literature[J]. Eur J Med Res，2011，16（4）：159-166.

[35] LEWIS R E. Current concepts in antifungal pharmacology

[J]. Mayo Clin Proc，2011，86（8）：805-817.

[36] ANDES D，DIEKEMA D J，PFALLER M A，et al. In vivo comparison of the pharmacodynamic targets for echinocandin drugs against Candida species[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54（6）：2497-2506.

[37] ANTACHOPOULOS C，MELETIADIS J，SEIN T，et al. Concentration-dependent effects of caspofungin on the metabolic activity of Aspergillus species[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（3）：881-887.

[38] POUND M W，TOWNSEND M L，DREW R H. Echinocandin pharmacodynamics：review and clinical implications[J]. J Antimicrob Chemother，2010，65（6）：1108- 1118.

[39] MASTERTON R G，KUTI J L，TURNER P J，et al. The OPTAMA programme：utilizing MYSTIC （2002） to predict critical pharmacodynamic target attainment against nosocomial pathogens in Europe[J]. J Antimicrob Chemother，2005，55（1）：71-77.

[40] XU G Q，ZHU L Q，LIAO S S，et al. Assessment of echinocandin regimens by pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis against Candida spp. in paediatric patients[J]. Int J Antimicrob Agents，2015，46（6）：631-641.

[41] YANG Q T，WANG T T，XIE J，et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic adequacy of echinocandins against Candida spp. in intensive care unit patients and general patient populations[J]. Int J Antimicrob Agents，2016，47（5）：397-402.

[42] ADEMBRI C，VILLA G，ROSI E，et al. Caspofungin PK in critically ill patients after the first and fourth doses：suggestions for therapeutic drug monitoring？[J]. J Chemother，2020，32（3）：124-131.

（收稿日期：2021-09-23 修回日期：2022-01-22）

（編輯：唐曉蓮）

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