昆蟲Toll與IMD信號通路研究進展

齊小浪 杜娟 李尚偉 黃海

摘要：昆蟲抗菌肽是昆蟲體液免疫產(chǎn)生的天然免疫因子，受Toll信號通路和IMD信號通路的調控。Toll信號通路主要是昆蟲細胞對革蘭氏陽性菌和真菌的免疫應答，而IMD信號通路主要參與細胞對革蘭氏陰性菌的免疫反應。Toll和IMD信號通路中存在多種調節(jié)免疫反應的正、負反饋信號因子。兩條信號通路都始于信號通路上游的模式識別受體識別病原微生物表面的病原相關分子模式，經(jīng)過信號因子級聯(lián)反應傳遞信號，于信號通路下游轉錄因子進入細胞核，激活體液免疫相關基因的表達。

關鍵詞：病原相關分子模式;模式識別受體;信號級聯(lián);轉錄因子

中圖分類號：Q963

文獻標識碼：A

文章編號：1008-0457（2022）02-0044-007

國際DOI編碼：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2022.02.007

抗菌肽（antibacterial peptide，ABP）又稱抗微生物肽（ antimicrobial peptides，AMPs ） 或肽抗生素（peptide antibiotics），現(xiàn)多用AMPs一詞?？咕膹V泛存在于脊椎動物和無脊椎動物、植物以及細菌和真菌中，是大多數(shù)生物對抗病原體入侵的天然防御屏障。這些相對較?。?分子量< 10 kDa ） 的陽離子兩親活性多肽，長度、序列和結構可變，理化性質穩(wěn)定、水溶性好、 熱穩(wěn)定，對革蘭氏陽性菌（Gram-positive，G+）、革蘭氏陰性菌 （Gram-negative，G-）、真菌、病毒、原生動物及癌細胞具有廣譜活性 [1-2]。截止2020年7月，美國內布拉斯加大學醫(yī)學中心的抗菌肽數(shù)據(jù)庫（http：//aps.unmc.edu/AP/）收錄了來自6個界的共計3236個抗菌肽，其中358個來自細菌，5個來自古生菌，8個來自原生生物，20個來自真菌，360個來自植物，還有2401個來自動物（包括一些合成肽）。

多細胞生物常遇到病原生物的侵染，盡管昆蟲缺乏經(jīng)典意義上的適應性免疫系統(tǒng)，但人們早已認識到，它們也擁有強大的抗感染手段。昆蟲作為地球上最繁盛的生物種群，僅僅依靠先天免疫反應來抵抗病原微生物感染。昆蟲的先天免疫主要有血細胞介導的細胞免疫和脂肪體介導的體液免疫。昆蟲體液免疫反應主要為刺激脂肪體產(chǎn)生細胞外分子（如抗菌肽）和級聯(lián)酚氧化酶源激活系統(tǒng)發(fā)生黑化反應。昆蟲體液免疫主要由Toll、IMD （immune deficiency）、JNK（c-Jun N-terminal kinase）和JAK-STAT （Janus kinase/signal transducers and activators of transcription）信號通路調節(jié)，研究顯示誘導細胞外分子產(chǎn)生的關鍵轉錄因子主要集中在Toll和IMD信號通路，而JNK通路與發(fā)育、代謝調節(jié)及應激反應有關，JAK/STAT通路主要參與細胞分化、存活和增殖過程[3-4]。即昆蟲抗菌肽基因的表達由Toll和IMD （immune deficiency） 信號通路調節(jié)，兩條信號通路均激活NF-κB 轉錄因子，啟動AMP 和其他效應分子基因的表達[5]。Toll信號通路介導和調控由G+菌和真菌引起的昆蟲體內免疫反應[6-7];而IMD信號通路介導和調控由G-菌引起的體內免疫反應[8-9]。

先天免疫系統(tǒng)由模式識別分子（受體）介導，該分子識別病原體中存在但宿主中不存在的保守分子模式（配體），例如G-菌的脂多糖（ LPS ）、G+菌的脂磷壁酸、G+和G-菌的肽聚糖（ PGN ）、真菌的β-1，3-葡聚糖（β-1，3-glucan）以及細菌和病毒的DNA和RNA。配體識別后，模式識別分子激活或調節(jié)各種免疫反應，包括脊椎動物的獲得性免疫也是如此[10]。在Toll和IMD信號通路中，信號分子的傳遞分別降解細胞質中的Cactus和Relish，釋放出的轉錄因子作用于靶標基因位點，繼而調節(jié)抗菌肽基因的表達[11-12]。本文綜述體液免疫的Toll和IMD信號通路中的關鍵調控信號分子以及這兩條通路如何調控昆蟲抗菌肽基因的表達。

1模式識別受體

模式識別受體 （pattern recognition receptor，PRR）是指存在于固有免疫細胞表面的一類能夠直接識別病原相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）[13]的受體分子。PRR由胚系基因編碼，組成性表達，能引起快速應答和識別各種病原體。PRR具有調理、活化補體、吞噬、啟動細胞信號轉導和誘導細胞凋亡等生物學功能。與Toll和IMD信號通路相關的PAMP主要有LPS、DAP-type PGN（二氨基庚二酸型肽聚糖）、Lys-type PGN（賴氨酸型肽聚糖）和β-1，3-glucan。昆蟲細胞中與這兩條通路相關的PRR主要包括肽聚糖識別蛋白（peptidoglycan recongnition protein，PGRP）、革蘭氏陰性菌結合蛋白（Gram negative binding protein，GNBP）和Spatzle蛋白。

1.1肽聚糖識別蛋白

PGRP是一類存在于大多數(shù)動物體內的模式識別蛋白，從昆蟲到哺乳動物高度保守，包含一個C-端PGRP結構域，約有165個氨基酸殘基。根據(jù)其結構，肽聚糖識別蛋白分為長型（PGRP-L）和短型（PGRP-S），短型具有信號肽，均為分泌型胞外蛋白;長型可以是胞內、胞外或跨膜蛋白。一些酶促PGRP （例如PGRP-LB、PGRP-SC和PGRP-SB） 能從多糖鏈上去除肽，將肽聚糖切割成非免疫刺激片段。PGRP要么通過肽聚糖調節(jié)免疫反應，要么作為殺菌分子。相反，非酶促PGRP （例如PGRP-LC、PGRP-LE和PGRP-SA ）無酶活性，但保留了結合肽聚糖的能力。非酶促PGRP通常作為PRR起作用，介導依賴于微生物配體的下游信號活化。果蠅有19個PGRP基因，編碼13種已知蛋白質，它們執(zhí)行多種防御功能[14]。果蠅PGRP-SD是跨膜受體PGRP-LC上游所需的分泌型模式識別受體，通過促進肽聚糖重新定位到細胞表面來增強IMD信號通路的激活信號[15]。PGRP-LC是一種跨膜受體，通過胞外PGRP結構域結合PGN，并通過激活IMD所需的胞內結構域與IMD相互作用[16]，促進果蠅Relish蛋白復合體的加工和核定位。果蠅PGRP-SA和PGRP-SD用于激活Toll信號通路。PGRP-SA存在于血淋巴中，與G+菌肽聚糖結合后能夠和PGRP-SD以及GNBP1共同作用于Spatzle前體激活酶，剪切后的Spatzle可激活Toll通路，生產(chǎn)抗菌肽殺死細菌。

1.2G-菌結合蛋白

GNBP是昆蟲體內對入侵病菌具有識別和結合能力的一種模式識別蛋白，是激活Toll通路上的一種結合蛋白，與細菌β-1，3-葡聚糖酶具有序列同源性[17]。Lee等[18]在1996年首次從家蠶（Bombyx mori）血淋巴中分離出一種可以結合G-細胞壁的蛋白GNBP。GNBP蛋白可以糖基化，這是參與細胞—細胞粘附或識別的共同特征。果蠅有3種不同的GNBP，GNBP1和GNBP2通過與PGRP-SA相互作用，參與激活抗G+菌感染的Toll信號通路，而GNBP3參與抗真菌感染免疫反應[19]。

1.3Spatzle蛋白

Spatzle是一種存在于血淋巴中的胞外細胞因子樣蛋白[20]。細胞合成和分泌出來的Spatzle蛋白是無活性的二聚體前體（pro-Spatzle），由一個25 kDa的前結構域和一個14 kDa的C-端半胱氨酸結構域（C-106）組成。Toll通過其配體Spatzle的酶切形式激活。pro-Spatzle通過絲氨酸蛋白酶Easter介導的蛋白水解切割產(chǎn)生Spatzle，在胚胎背軸形成過程中，Spatzle被母體提供的Easter切割。而在感染后，Spatzle加工酶激活Spatzle。Spatzle的雙重激活是通過兩種相似但不同的絲氨酸蛋白酶的時空差異表達來實現(xiàn)的。絲氨酸蛋白酶形成許多肽酶，參與消化、凝血、受精、免疫反應和胚胎發(fā)育等生命活動過程。在蛋白水解級聯(lián)時，它們可以介導對生理或外來刺激的快速局部反應，其中兩個級聯(lián)反應切割Spatzle從而激活Toll受體[21-22]。

2Toll和IMD信號通路中的信號分子

Toll信號通路包括Grass（Gram-positive specific serine protease）、SPE（Spatzle processing enzyme）、Spatzle、ModSP（modulator serine proteases）、SPE（Spatzle processing enzyme）Toll、MyD88（myeloid differentiation factor 88）、Tube、Pelle、Cactus和Dorsal/DIF（differentiation-inducing factor）等信號分子。IMD信號通路包括IMD、FADD（fas-associated death domain）、DREDD（death-related ced-3/Nedd2-like protein）、TAK1、TAB2（TAK binding 2）、IKK和Relish等信號分子。

2.1Toll通路中的信號分子

昆蟲Toll受體是一類I型跨膜蛋白，可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)3部分。其胞外區(qū)具有亮氨酸重復基序，胞內區(qū)保守序列與白細胞介素-1受體的胞內區(qū)保守序列高度同源，被稱為Toll白細胞介素1受體 （Toll IL-1 receptor，TIR） 結構域。Toll的上游配體是具有活性的Spatzle，而它又通過其TIR結構域招募下游信號分子MyD88[23-24]。昆蟲Toll受體作為先天免疫系統(tǒng)的一個重要成員，主要是將胞外識別蛋白探測到的危險信號傳遞到胞內，從而激活昆蟲的先天免疫應答。

Grass（Gram-positive specific serine protease）是Toll信號通路上游中一種具有發(fā)夾結構的絲氨酸蛋白酶，SPE（spatzle processing enzyme）是一種Spatzle加工酶，髓樣分化蛋白（myeloid differentiation protein 88，MyD88）具有3個主要結構域：死亡結構域（death domain，DD）、中間結構域和Toll白細胞介素1受體結構域。N-端的死亡結構域通過同型蛋白互作與白介素1受體相關激酶（IL-1 receptor-associated kinase，IRAK）家族成員相聯(lián)系;C-端TIR與其他包含該結構域的蛋白相互作用[25]。Tube蛋白的N-端含有死亡結構域，C-端結構域包含5個重復的由8個氨基酸殘基組成的基序。Pelle是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含一個C-端的催化域和一個N-端的調節(jié)域，此結構域含有類似Tube那樣的死亡結構域。Tube直接與Pelle相互作用，它們形成一個蛋白復合物而發(fā)揮作用[26]。Cactus與哺乳動物的κB抑制蛋白 （inhibitor of kappa B，IκB） 同源，包括酸性反式激活結構域（acidic transactivate domain，ATAD）、錨蛋白重復結構域（ankyrin repeats）和脯氨酸/谷氨酸/絲氨酸/蘇氨酸結構域（proline/glutamic acid/serine/threonine domain，PESTD）[27]。Dorsal/DIF （dorsal-related immunity factor） 屬于核轉錄因子NF-κB/Rel蛋白，被Cactus維持在細胞質內，Cactus磷酸化后導致其降解，釋放Dorsal/DIF，從細胞質移位到核內，啟動抗菌肽基因表達[28-29]。

2.2IMD通路中的信號分子

IMD基因控制果蠅的免疫防御，IMD受體蛋白作為受體近端接頭起著中心作用，直接與PGRP-LC或PGRP-LE受體以及FADD相互作用。介導G-的免疫反應，編碼一種類似于哺乳動物RIP （receptor interacting protein）蛋白的死亡結構域，IMD蛋白在激活NF-κB和細胞凋亡中發(fā)揮作用[30]。IMD信號傳遞的主要結果不是細胞因子，而是抗菌肽的產(chǎn)生[31]。FADD是一種含死亡結構域的銜接蛋白，與Fas的死亡結構域相互作用并引發(fā)細胞凋亡，故名Fas相關死亡域蛋白[32]。DREDD是一種與細胞凋亡相關的蛋白酶，是IMD信號通路中必不可少的酶，轉錄因子Relish的激活依賴于DREDD[33]。TAK1 （transforming growth factor β-activated kinase 1）是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員，它是一種必不可少的中間調節(jié)物，將來自受體復合物的上游信號傳遞到下游的MAPKs或NF-κB[34]。IKK （IκB kinase） 復合物由2個催化亞基 （IKK1和IKK2） 和1個調節(jié)亞基 （IKKγ）組成。IκB被IKK復合物磷酸化后就發(fā)生降解，引起NF-κB家族轉錄因子釋放和活化。Relish是一種類似于哺乳動物p100和p105的NF-κB前體蛋白，與pl00或pl05加工不同，Relish由蛋白內切酶激活，然后轉移到細胞核中，在細胞核中驅動高水平的（ 100倍或更多） 抗菌肽基因表達。Relish為一個二組分蛋白，具有IκB蛋白家族特征，由N端的Rel同源結構域 （RHD）和C端的Ankyrin重復結構域組成，在未被激活的細胞中，Relish在細胞質中被IκB樣IKK結構域所抑制。當IMD信號通路被激活時，Relish被切割使得N端的RHD傳遞到細胞核中激活抗菌肽基因表達，而C端的Ankyrin重復結構域仍然留在細胞質中，在果蠅中IKK復合物控制Relish的切割和激活[35]。

3Toll信號通路

G+或真菌誘導Toll信號通路，激活體液免疫，誘導抗菌肽基因表達。Toll信號通路如圖1所示，當昆蟲受到G+和真菌的侵染時，Toll信號通路的PGRP和GNBP與病原體相關分子結合會觸發(fā)淋巴液中涉及三種不同的絲氨酸蛋白酶酶原的一系列酶解反應，三步蛋白水解級聯(lián)導致Spatzle的成熟[36]。作為配體的成熟Spatzle會結合到Toll受體膜遠端LRR結構域的凹面上激活Toll受體，被激活后的Toll受體通過結構域與MyD88/Tube/Pelle三聚體作用，使得Pelle被磷酸化并從三聚體中分離出來，將信號傳遞給下游的核抑制劑Cactus，隨后Cactus被泛素化和磷酸化后降解，釋放轉錄因子Dorsal/DIF進入細胞核中靶標基因的啟動子區(qū)域并與RNA酶結合形成多聚體，啟動天蠶素（cecropin）、防衛(wèi)素（defensible）和梅氏抗菌肽（metchnikowin）等抗菌基因的表達[37]。

4IMD信號通路

革蘭氏陰性菌誘導IMD信號通路，激活體液免疫，誘導抗菌肽基因表達。IMD信號通路如圖2所示，當昆蟲受到G-的侵染時，宿主細胞膜上的PGRP-LC受體和胞內PGRP-LE受體都能與DAP型PGN特異性結合，多聚化并激活銜接蛋白IMD。隨后激活IMD信號通路的2個下游分支（Relish分支、JNK分支）。被激活的IMD蛋白通過同型死亡效應結構域（ death effector domain，DED ）與FADD連接并招募DREDD裂解轉錄因子Relish C端的Ankyrin重復結構域。同時，DREDD會裂解暴露IMD蛋白N端的IAP 蛋白結合基序（ IAP-binding motif，IBM ），在泛素酶的作用下與聚泛素鏈K63綴合。隨后調控TAB2的泛素結合結構域激活TAK1，TAK1激活依賴于IKK裂解的Relish磷酸化和活化。隨后被活化Relish N端的RHD/轉錄因子轉移到靶標基因的啟動子區(qū)域與RNA酶結合形成多聚體，啟動抗菌物質基因的轉錄和表達。另一方面，IMD受體蛋白基因的表達和調節(jié)早期免疫反應（傷口愈合和黑化）的JNK分支都受Relish和TAK1等信號因子的負反饋調節(jié)[38-39]。

5 總結與展望

近年來的研究已明確了Toll和IMD在昆蟲發(fā)育和免疫方面的重要作用，Toll信號通路介導和調控由G+菌和真菌引起的昆蟲體內免疫反應，而IMD信號通路介導和調控由G-菌引起的體內免疫反應，但在分子層面研究免疫基因功能和調控機制尚不完全清楚[8-9]。解決這些問題對理解體液免疫相關基因快速且穩(wěn)定誘導的潛在分子機制和NF-κB介導的防御反應（包括免疫激活和生理適應這兩個方面）具有極其重要的意義。

隨著轉錄組學、基因組學、蛋白組學、RNAi及基因編輯技術等生物學技術的迅速發(fā)展，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)并鑒定了大量昆蟲免疫信號通路中的相關基因及調控因子[40]。目前關于Toll和IMD信號通路的研究主要集中在模式生物果蠅中，對于其他資源昆蟲及有害昆蟲的研究相對較少。對其他昆蟲內的Toll和IMD信號通路功能和調節(jié)機制的深入研究可以為尋找新的害蟲防治方法提供新的途徑。此外，昆蟲的Toll和IMD信號通路分別與哺乳動物的 TLR（Toll-like receptor）和TNFR（tumor necrosis factor receptor）信號通路同源[41]。深入研究昆蟲天然免疫的分子機制，可為炎癥性疾病、感染性疾病和癌癥等人類疾病的預防及治療提供參考。

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Research Progress of Insect Toll and IMD Signal Pathways

Qi Xiaolang，Du Juan，Li Shangwei*，Huang Hai

（Provincial Key Laboratory for Agricultural Pest Management of Mountainous Regions，Institute of Entomology，Guizhou University，Guiyang，Guizhou 550025，China）

Abstract：Insect antimicrobial peptides are innate immune factors produced by insect humoral immunity，which are regulated by Toll and IMD signaling pathways.Toll signaling pathway is mainly involved in the immune response of insect cells to Gram-positive bacteria and fungi，while IMD signaling pathway is mainly involved in the immune response of cells to Gram-negative bacteria.There are many positive and negative feedback signal factors regulating immune response in Toll and IMD signaling pathways.Both signaling pathways begin with pattern recognition receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns on the surface of pathogenic microorganisms，and then signals are transmitted through a signal cascade.At the downstream of the signaling pathways，transcription factors enter the nucleus to activate the expression of humoral immunity-related genes.

Keywords：pathogen-associated molecular patterns;pattern recognition receptor;signal cascade;transcription factor

收稿日期：2021-08-19

修回日期：2021-12-25

基金項目：國家自然科學基金項目（31560610）

通訊作者：李尚偉（1965—），男，博士，教授，主要從事昆蟲分子生物學與生物防治研究，E-mail：swlii@163.com.

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