腦小血管病工作記憶相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制的研究進(jìn)展

楊潔，徐群，2

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院健康管理中心，上海 200127

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一組以顱內(nèi)小動(dòng)脈、小靜脈、微動(dòng)脈、微靜脈及毛細(xì)血管病變引起的綜合征，臨床表現(xiàn)以認(rèn)知障礙、步態(tài)異常和情緒障礙等為主［1］。根據(jù)國際神經(jīng)影像學(xué)血管性改變標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)道（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）共識［2］，CSVD 影像標(biāo)志物為腦白質(zhì)高信號擴(kuò)大的血管周圍間隙、血管源性腔隙灶、腦微出血及近期皮質(zhì)下小梗死。

CSVD 是血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的主要病因，CSVD 認(rèn)知障礙可累及執(zhí)行、記憶、語言、視空間等多個(gè)認(rèn)知域，以執(zhí)行功能損害為早期主要表現(xiàn)。癥狀隨著病情呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良，目前缺乏特異性治療手段，晚期可達(dá)嚴(yán)重癡呆，對個(gè)人和社會造成巨大負(fù)擔(dān)。因此，明確CSVD 的神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)針對性的治療策略，是CSVD 認(rèn)知障礙的研究熱點(diǎn)。

既往證據(jù)表明，工作記憶是執(zhí)行其他高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)單元［3］，以容量有限但具有可塑性為特點(diǎn)，針對性認(rèn)知訓(xùn)練和非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）等手段可有效提高個(gè)體工作記憶的水平，并進(jìn)而促進(jìn)和改善高級認(rèn)知功能。研究已經(jīng)證實(shí)，在精神疾病、神經(jīng)退行性認(rèn)知障礙患者中通過提高工作記憶，可對其高級認(rèn)知功能產(chǎn)生有利影響，但在以執(zhí)行功能為顯著損害的CSVD 人群中相關(guān)研究和證據(jù)較少。本文擬對CSVD 工作記憶相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 工作記憶和認(rèn)知功能

工作記憶是個(gè)體維持與處理記憶表征，應(yīng)對語言理解、學(xué)習(xí)和推理等復(fù)雜認(rèn)知任務(wù)所需的能力，并為以目標(biāo)為導(dǎo)向的行為提供認(rèn)知基礎(chǔ)。研究者們對工作記憶的認(rèn)識從短期記憶逐漸演變而來［4］，兩者的重要區(qū)別在于工作記憶還具有信息處理的過程，即工作記憶不僅包括記憶的暫時(shí)儲存，還包括對記憶表征的處理，是執(zhí)行功能、語言功能、視空間功能等高級認(rèn)知能力的基礎(chǔ)單元，其中與執(zhí)行功能的關(guān)系尤為密切。

執(zhí)行功能，又稱執(zhí)行控制或認(rèn)知控制，是個(gè)體完成集中注意、主動(dòng)學(xué)習(xí)、處理任務(wù)等過程所需的認(rèn)知能力。Diamond、Letho 等人的經(jīng)典研究認(rèn)為，執(zhí)行功能主要包括三個(gè)核心內(nèi)容：即抑制控制、工作記憶和認(rèn)知靈活性［5，6］，其中工作記憶作為關(guān)鍵成分與另外兩個(gè)核心成分以及更高級的認(rèn)知功能有緊密的交互作用。

工作記憶的一個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)為容量有限，即個(gè)體的工作記憶僅能保持少量的記憶項(xiàng)目，例如我們在商場購買物品時(shí)，往往需要記住購物清單但通常僅能記住其中的幾項(xiàng)。相關(guān)研究表明語言工作記憶項(xiàng)容量平均約為7 項(xiàng)，而視空間工作記憶容量平均僅為4 項(xiàng)［7］。工作記憶容量因人而異，其神經(jīng)心理機(jī)制與競爭性干擾密切相關(guān)。Buschman.T.J.等人［8］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多個(gè)項(xiàng)目儲存在工作記憶中時(shí)，后續(xù)被記憶的項(xiàng)目會對最先記憶的項(xiàng)目產(chǎn)生干擾，關(guān)于初始記憶項(xiàng)目的信息減少，同時(shí)每個(gè)記憶項(xiàng)目的信息維持也受損，從而限制了工作記憶中保留的總信息，減少干擾后工作記憶的容量會提高。

工作記憶的另一個(gè)特點(diǎn)是具有可塑性，即可以通過一系列針對性的訓(xùn)練予以提高，繼而擴(kuò)展注意執(zhí)行、語言及更高級和廣泛的認(rèn)知功能，改善認(rèn)知缺陷，帶來認(rèn)知益處。Pappa.K.等人［9］的系統(tǒng)性綜述與薈萃分析研究表明，在健康成年人中，針對性訓(xùn)練可以有效提高工作記憶能力，大腦白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，額頂網(wǎng)絡(luò)被激活，認(rèn)知功能得到改善。Matsuda.Y.［10］對精神疾病人群的研究亦表明認(rèn)知訓(xùn)練與工作記憶改善、額頂網(wǎng)絡(luò)功能及結(jié)構(gòu)連接性改變呈正相關(guān)。工作記憶的可塑性表現(xiàn)為認(rèn)知訓(xùn)練可提高工作記憶的容量和效率，即經(jīng)過有效的認(rèn)知訓(xùn)練，工作記憶的容量增加，并在訓(xùn)練過程中強(qiáng)化了信息編碼與處理等過程，從而能夠更高效地完成認(rèn)知任務(wù)。

因此，將工作記憶作為研究靶點(diǎn)，可以對探索注意執(zhí)行功能等多個(gè)高級認(rèn)知功能的神經(jīng)心理機(jī)制和干預(yù)手段起到見微知著的效果。

2 工作記憶的神經(jīng)機(jī)制

近年來，神經(jīng)心理學(xué)家已在不同人群中開展了工作記憶相關(guān)的研究。在兒童及正常成年人群中，研究多聚焦于工作記憶的發(fā)育及發(fā)展［11］，在疾病人群中大多針對精神疾病的相關(guān)機(jī)制，其中又以學(xué)習(xí)障礙、精神分裂癥及心境障礙等居多［12］，近期在神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域也開始了相關(guān)研究。

工作記憶作為執(zhí)行功能及其他高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)單元，在從兒童到衰老的全生命周期中都受到很大關(guān)注。最初在兒童人群中開展的認(rèn)知心理學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，工作記憶能夠預(yù)測執(zhí)行功能并有助于其改善［13］，針對工作記憶的認(rèn)知訓(xùn)練可以顯著促進(jìn)兒童的執(zhí)行功能發(fā)展［14］，這些研究為發(fā)展心理學(xué)領(lǐng)域作出了理論和實(shí)踐的貢獻(xiàn)。隨著年齡增長，個(gè)體的工作記憶能力逐漸趨于成熟，并在成年早期達(dá)到頂峰，此后工作記憶隨著年齡的增長呈現(xiàn)出不同速度的衰減，且衰退與發(fā)育是不對稱的，老年人語言工作記憶能力仍能保持良好，而視空間工作記憶隨年齡快速衰減，到中年時(shí)甚至差于兒童［15］。在正常成年及衰老人群中，針對工作記憶的認(rèn)知訓(xùn)練可以明顯對抗與年齡增長相關(guān)的執(zhí)行功能和流體智力的下降［16］。此外，精神疾病、神經(jīng)退行性疾病人群中工作記憶也呈現(xiàn)不同程度的損害，并且與他們的總體認(rèn)知功能相關(guān)、且可通過針對性訓(xùn)練達(dá)到一定改善。例如，Raymond 和Sanjeev Kumar 等人［17，18］的研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的臨床前期階段即已出現(xiàn)工作記憶的下降，是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)失連接的結(jié)果，也與額葉皮質(zhì)可塑性下降密切相關(guān)，通過非侵入性額葉皮質(zhì)刺激手段可產(chǎn)生積極影響。

不同人群工作記憶的神經(jīng)影像研究顯示，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是工作記憶的核心腦區(qū)之一，其與前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）、頂葉皮層（parietal cortex，PAR）共同形成的額頂葉網(wǎng)絡(luò)回路構(gòu)成了工作記憶的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［12］。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）證實(shí)在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，額頂網(wǎng)絡(luò)、扣帶網(wǎng)絡(luò)等功能網(wǎng)絡(luò)廣泛激活，對任務(wù)刺激作出響應(yīng)。N-Back 是最常用的工作記憶研究范式，眾多研究均采集和分析了執(zhí)行N-Back 范式期間血氧水平依賴（blood oxygenation level-dependent，BOLD）信號的特定模式，探索各功能腦區(qū)信號激活異同，來對不同研究人群中的工作記憶損害表現(xiàn)進(jìn)行解釋［19，20］。結(jié)構(gòu)磁共振、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）磁共振研究相對較少，一些研究考察了大腦白質(zhì)、灰質(zhì)等結(jié)構(gòu)與工作記憶的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)了不同腦區(qū)的結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，例如灰質(zhì)體積下降、皮層厚度變薄、白質(zhì)纖維束完整性破壞等，均與fMRI 研究有較高的一致性［21］。盡管不同腦區(qū)之間白質(zhì)纖維束的連接相關(guān)程度有所不同，但工作記憶功能都得到了額葉、顳葉和頂葉區(qū)域復(fù)雜結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的支持。

3 CSVD 的神經(jīng)認(rèn)知機(jī)制研究

CSVD 是VCI 的最大病因，也是僅次于AD 的最常見癡呆病因。不同于多數(shù)AD 早期顯著的記憶減退，注意執(zhí)行是CSVD 早期突出受損的認(rèn)知域，并逐步累及記憶、語言、視空間功能，最終導(dǎo)致獨(dú)立日常生活能力喪失。不同認(rèn)知域的早期損傷模式，不僅是認(rèn)知障礙疾病的臨床診斷依據(jù)，也是探索針對性干預(yù)手段的病理生理基礎(chǔ)。然而，目前多數(shù)CSVD 認(rèn)知研究采用的是應(yīng)用較廣的篩查量表，如簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）等，精細(xì)化分認(rèn)知域評價(jià)很少，而神經(jīng)心理機(jī)制的深入研究更為缺乏，使得CSVD 認(rèn)知破壞模式缺乏系統(tǒng)性的科學(xué)解釋，CSVD 認(rèn)知障礙的有效干預(yù)也成為有待突破的瓶頸。

神經(jīng)影像證據(jù)表明［22，23］，CSVD 早期的認(rèn)知障礙是由于額葉皮層下纖維連接通路中斷，影響了注意執(zhí)行關(guān)鍵神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的信息傳遞，如默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）、背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN） 和額頂控制網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal control network，F(xiàn)PCN）等，與工作記憶可能具備相同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。例如，Metoki.A［24］的研究證實(shí)CSVD 患者存在工作記憶受損，且與其額顳白質(zhì)纖維束完整性破壞密切相關(guān)。Eric Jouvent 等人［25］的研究中，募集了遺傳性腦小血管病CADASIL 患者進(jìn)行注意力反應(yīng)時(shí)間計(jì)算機(jī)測試任務(wù)，評估被試的反應(yīng)速度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以反應(yīng)時(shí)間為度量的范式任務(wù)可以作為評估遺傳性CSVD 早期認(rèn)知和行為改變的替代方法，反應(yīng)速度的下降不僅與工作記憶有關(guān)，還與傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)的結(jié)果相關(guān)。盡管該項(xiàng)研究對象局限于遺傳性CSVD 患者，但采用了以毫秒為單位的計(jì)算機(jī)評估手段，與常用的神經(jīng)心理評估量表相比，能捕捉更微小的認(rèn)知變化。

綜上所述，工作記憶作為認(rèn)知功能的關(guān)鍵成分與CSVD總體認(rèn)知功能改變關(guān)系密切?？赏ㄟ^針對性干預(yù)手段來提高，為進(jìn)一步明確CSVD的認(rèn)知機(jī)制和精準(zhǔn)治療提供了一定的證據(jù)和方向。

4 工作記憶的認(rèn)知干預(yù)

工作記憶具有可塑性特性，可以通過適應(yīng)性和擴(kuò)展性訓(xùn)練來提高，針對額頂葉網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知訓(xùn)練可促進(jìn)突觸連接及功能改變，提高工作記憶水平，改善執(zhí)行功能相關(guān)的認(rèn)知表現(xiàn)，并對總體認(rèn)知和流體智力帶來益處。就CSVD 人群而言，RehAtt［26］研究是一項(xiàng)具有重要意義的前瞻性、單盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，首次將認(rèn)知訓(xùn)練應(yīng)用于MCI 和CSVD患者，對干預(yù)組被試實(shí)施40 h、共20 周的認(rèn)知訓(xùn)練，并進(jìn)行半年、1年認(rèn)知狀態(tài)和神經(jīng)影像的隨訪。結(jié)果提示，認(rèn)知訓(xùn)練對被試日常生活功能的影響與對照組無明顯差異，但注意力和工作記憶顯著改善，認(rèn)知訓(xùn)練還增加了上述認(rèn)知過程的腦環(huán)路活動(dòng)，訓(xùn)練結(jié)束半年后仍存在持續(xù)的認(rèn)知獲益與大腦活動(dòng)改變。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是近年來逐漸興起的NIBS 認(rèn)知改善技術(shù)，與認(rèn)知訓(xùn)練相比，較少需要患者發(fā)揮主觀能動(dòng)作用，對于那些認(rèn)知功能重度障礙、情感淡漠或行動(dòng)力減弱的患者具有更好的適用性［27］。已有諸多相關(guān)研究證實(shí)，NIBS 方法可以改善特定人群的工作記憶表現(xiàn)。在健康人群中，NIBS 可以增強(qiáng)年輕群體的工作記憶能力，也能夠改善老年人群工作記憶衰退［28］。在疾病人群中，Hurley.R 等人［29］的文獻(xiàn)回顧研究總結(jié)了針對DLPFC 的單次tDCS 治療可以有效改善抑郁、精神分裂癥等精神疾患及帕金森、中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群的工作記憶。就認(rèn)知障礙疾病而言，Liu.C.S等人［30］對輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和AD 患者進(jìn)行了tDCS 隨機(jī)對照研究，結(jié)果亦表明被試n-back 工作記憶任務(wù)準(zhǔn)確性顯著提高。Andre.S 等人［31］首次在VCI 人群中應(yīng)用tDCS，被試的視覺短期記憶、工作記憶以及執(zhí)行功能均顯著改善。

鑒于工作記憶缺陷廣泛存在于癡呆、精神分裂癥、抑郁等神經(jīng)精神疾病患者中，且工作記憶作為認(rèn)知功能的基礎(chǔ)單元，其任務(wù)處理與以DLPFC 為核心的額葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)活動(dòng)及θ、γ 等波段的神經(jīng)振蕩密切相關(guān)，而NIBS技術(shù)通過刺激大腦皮層及控制神經(jīng)元振蕩來產(chǎn)生作用，因此，NIBS 可作用于工作記憶而促使認(rèn)知廣泛獲益［32］。

5 CSVD 工作記憶研究的展望

CSVD 以注意執(zhí)行功能為首要的認(rèn)知受損，并進(jìn)而累及全認(rèn)知域，工作記憶是注意執(zhí)行和其他高級認(rèn)知功能的核心成分，而工作記憶和執(zhí)行功能也具備共同的額頂神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)，因此，以工作記憶為研究靶點(diǎn)，有助于進(jìn)一步明確CSVD 認(rèn)知機(jī)制，對填補(bǔ)CSVD 認(rèn)知障礙神經(jīng)心理機(jī)制研究方面的空白具有重要理論意義。利用工作記憶可塑性特征，開發(fā)成熟精準(zhǔn)的工作記憶認(rèn)知訓(xùn)練并加以應(yīng)用，有助于改善CSVD 的注意執(zhí)行功能和總體認(rèn)知水平，可能具有良好的應(yīng)用轉(zhuǎn)化前景。