影像組學(xué)在胰腺疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

程詩博，殷濤，吳河水

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺外科，湖北 武漢 430022

當(dāng)前的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)多提供定性或半定量的信息，人們很難量化圖像中的信息，并將其轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的預(yù)測(cè)結(jié)果。隨著計(jì)算硬件和機(jī)器學(xué)習(xí)算法的發(fā)展，從影像中獲取定量信息并將其與臨床特征相關(guān)聯(lián)方面取得了明顯的進(jìn)步，影像組學(xué)這一概念便應(yīng)運(yùn)誕生。影像組學(xué)最早由荷蘭學(xué)者Philippe Lambin在2012年提出[1]，其特點(diǎn)是能將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為定量數(shù)據(jù)以產(chǎn)生生物信息，并與病理診斷、疾病分級(jí)、治療反應(yīng)、臨床效益和生存率等進(jìn)行相關(guān)性分析和探究。與傳統(tǒng)影像學(xué)相比較，影像組學(xué)是一種多學(xué)科交叉、多種影像技術(shù)相融合的技術(shù)。與同樣是“組學(xué)”的基因組學(xué)和蛋白組學(xué)相比, 影像組學(xué)無須進(jìn)行活檢或其他有創(chuàng)操作來提取特征信息，而是使用非侵入式的影像模式進(jìn)行分析疾病的綜合特征。目前影像組學(xué)已被廣泛地應(yīng)用于乳腺癌、腎癌、肺癌、肝癌等疾病的診治中，顯示出良好的應(yīng)用潛力和價(jià)值。影像組學(xué)一般的工作流程可概括為5個(gè)步驟：(1)圖像采集，數(shù)據(jù)多來自CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)等；(2)圖像分割，包括手動(dòng)、半自動(dòng)和全自動(dòng)地勾畫感興趣區(qū)；(3)特征提取，可以通過特定的軟件如 Matlab、3D Slicer 等提取醫(yī)學(xué)影像圖像的特征；(4)特征篩選，包括形狀特征、一階統(tǒng)計(jì)特征、二階紋理特征、高階特征；(5)模型建立與評(píng)估，模型構(gòu)建方法包括隨機(jī)森林(random forest，RF)、邏輯回歸、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸等。影像組學(xué)從圖像上提取數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)換為無數(shù)的成像特征，包括信號(hào)強(qiáng)度和形狀等一階特征和需要計(jì)算工具進(jìn)行矩陣變換的高階特征。這些特征包含許多肉眼不可見的信息，能夠?qū)暧^和微觀組織結(jié)構(gòu)和異質(zhì)性進(jìn)行定量評(píng)估。影像組學(xué)通過高通量地從醫(yī)學(xué)影像中挖掘這些定量特征，并根據(jù)特征建立模型用于支持臨床診治的系統(tǒng)中，從而提高診療的準(zhǔn)確性。

胰腺屬于腹膜后位器官，病變表現(xiàn)往往比較隱匿，在早期很難診斷，往往需要依賴影像學(xué)的輔助來進(jìn)行復(fù)雜的臨床決策[2]。近年來，胰腺疾病已成為影像組學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著影像組學(xué)的迅速發(fā)展，其在胰腺疾病中的應(yīng)用越來越廣泛。影像組學(xué)已在胰腺炎的預(yù)測(cè)、胰腺腫瘤的診斷和分級(jí)、胰腺癌的生物學(xué)行為以及預(yù)后等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，有潛力成為胰腺疾病病人診治過程中的無創(chuàng)且有效的工具。筆者對(duì)近年來影像組學(xué)在胰腺領(lǐng)域的研究進(jìn)行總結(jié)和展望。

一、影像組學(xué)在胰腺炎中的應(yīng)用

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種病程多變的復(fù)雜的疾病，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)死亡率約為20%[3]。盡早發(fā)現(xiàn)早期SAP病人并及時(shí)做出臨床干預(yù)，有利于控制病情的發(fā)展。然而，目前幾種被用來對(duì)AP嚴(yán)重程度進(jìn)行早期分類的評(píng)分系統(tǒng)均有相應(yīng)的局限性。Lin等[4]從對(duì)比增強(qiáng)磁共振門靜脈期構(gòu)建影像組學(xué)模型在早期預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度，在驗(yàn)證隊(duì)列的曲線下面積(AUC)為0.848，準(zhǔn)確率為81.0%，均分別高于作為對(duì)照組的急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評(píng)分、MR嚴(yán)重程度指數(shù)(MRSI)評(píng)分和AP嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評(píng)分。此外，胰周組織壞死的發(fā)生與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，基于胰周積聚的T2WI圖像和胰腺實(shí)質(zhì)的MR增強(qiáng)的動(dòng)脈晚期圖像構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC分別達(dá)到0.969和0.976[5]。AP滲出和壞死的形態(tài)變化在早期階段的CT或MRI圖像上并不明顯。影像組學(xué)能克服傳統(tǒng)影像檢查的滯后性，對(duì)早期胰腺壞死進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，為AP嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)提供了一種更準(zhǔn)確、更客觀的方法，對(duì)制定適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以改善病人預(yù)后具有重要的臨床意義。

影像組學(xué)對(duì)鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌也具有獨(dú)特的價(jià)值。腫塊型慢性胰腺炎(mass-forming chronic pancreatitis，MFCP)在臨床中往往難以與胰腺癌鑒別，但胰腺癌的細(xì)胞密度和纖維蛋白基質(zhì)密度比MFCP高，這些難以觀察到的腫瘤微結(jié)構(gòu)、瘤內(nèi)異質(zhì)性、細(xì)微表型等方面的差異可通過成像紋理特征來區(qū)分。有研究[6]建立了一個(gè)基于T1WI、T2WI、DWI和ADC的多參數(shù)MRI(MP-MRI)影像組學(xué)特征和臨床生物標(biāo)志物[糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原]相結(jié)合的綜合模型，在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中的AUC分別為0.973和0.960，與傳統(tǒng)的臨床模型相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值為0.011和0.029)。非侵入性的影像組學(xué)如果能廣泛應(yīng)用于鑒別MFCP和胰腺癌，將有利于臨床醫(yī)生制定治療策略，避免不必要的外科手術(shù)。自身免疫性胰腺炎病灶中有大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，而胰腺實(shí)質(zhì)并未完全被纖維性腫塊取代，這種病理差異很難用肉眼在圖像上區(qū)別開來[7]。影像組學(xué)分析可以定量測(cè)量胰腺病灶內(nèi)的異質(zhì)性，有助于區(qū)分局灶性自身免疫性胰腺炎(focal-type autoimmune pancreatitis，fAIP)和胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。Li等[8]納入42例fAIP和334例PDAC病例構(gòu)建CT門靜脈的影像組學(xué)評(píng)分，其AUC為0.97，敏感度為95.24%，特異度為92.73%，準(zhǔn)確性為0.94，為鑒別兩者提供了一種具有潛在價(jià)值的無創(chuàng)性工具。

二、影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用

影像組學(xué)的特征有助于醫(yī)生對(duì)PDAC病人的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，以確定最佳的治療方案。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis， LNM)是判斷PDAC預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議對(duì)發(fā)生LNM的PDAC病人進(jìn)行術(shù)前新輔助治療，以提高術(shù)后的存活率[9]。An等[10]建立的基于100 keV+150 keV雙能CT的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)模型綜合幾項(xiàng)臨床特征(CT報(bào)告的T分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶和血糖)后，預(yù)測(cè)LNM的AUC能提高到0.92。胰腺癌是否侵犯腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery，SMA)對(duì)腫瘤是否可行R0切除至關(guān)重要。在一項(xiàng)探討術(shù)前CT影像組學(xué)特征評(píng)估PDAC病人SMA受累情況的前瞻性研究中[11]證實(shí)，影像組學(xué)特征模型預(yù)測(cè)SMA侵犯的準(zhǔn)確性優(yōu)于由該研究中放射科醫(yī)師領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科專家評(píng)估，且在排除SMA腫瘤受累具有更高的陰性預(yù)測(cè)值。

胰腺癌的腫瘤基質(zhì)可以通過產(chǎn)生各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤間質(zhì)比(tumor-stroma ratio，TSR)是指腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)的比率，也是評(píng)估腫瘤微環(huán)境的最流行的宏觀指標(biāo)[12]。Meng等[13]開發(fā)并驗(yàn)證一種基于多層CT的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，用于PDAC病人術(shù)前TSR的預(yù)測(cè)。一共227例PDAC病人接受了多層螺旋CT掃描和手術(shù)切除，其中91例(40.09%)病人TSR低，136例(59.91%)病人TSR高。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)顯示，TSR低的病人存活時(shí)間明顯更長(zhǎng)。預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.93和0.63。在腫瘤微環(huán)境中，PDAC病人中的CD8+T細(xì)胞與病人的預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)，準(zhǔn)確地評(píng)估術(shù)前CD8+T細(xì)胞表達(dá)可以更好地識(shí)別受益于免疫治療的人群。有研究[14]開發(fā)和驗(yàn)證基于非對(duì)比MRI的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器，包含了所有的MRI特征和13個(gè)精選的影像組學(xué)特征來預(yù)測(cè)CD8細(xì)胞的表達(dá)，訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.89和0.69，表現(xiàn)出良好的區(qū)分性，提示其可能作為無創(chuàng)生物標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)PDAC免疫治療反應(yīng)方面具備潛力。

影像組學(xué)對(duì)評(píng)估PDAC療效及預(yù)后的應(yīng)用同樣十分廣泛。眾所周知，35%～50%的胰腺癌病人在術(shù)后1～3年內(nèi)復(fù)發(fā)[16]，如何識(shí)別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人仍然具有挑戰(zhàn)性。有研究[17]通過開發(fā)一種結(jié)合CA19-9、臨床分期以及MRI影像組學(xué)的諾模圖來評(píng)估PDAC早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其AUC在訓(xùn)練隊(duì)、內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)以及外部驗(yàn)證隊(duì)中分別為0.87、0.88和0.85。該研究能早期準(zhǔn)確識(shí)別出手術(shù)獲益不大的病人亞組，從而有利于治療策略和臨床試驗(yàn)抉擇。Cheng等[15]通過對(duì)吉西他濱化療前后胰腺癌病人的增強(qiáng)CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，以對(duì)接受化療、不能切除的PDAC病人(包括不能切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性PDAC)療效進(jìn)行評(píng)估。該研究發(fā)現(xiàn)粗細(xì)紋理的偏斜度作為影像組學(xué)特征與病人的總生存期和無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)。影像組學(xué)在胰腺癌的預(yù)后預(yù)測(cè)中已經(jīng)展現(xiàn)了巨大的潛力，但還需加大樣本量驗(yàn)證影像組學(xué)特征的可重復(fù)性。

三、影像組學(xué)在胰腺囊性腫瘤中的應(yīng)用

影像組學(xué)技術(shù)對(duì)胰腺囊性疾病的鑒別和診斷依據(jù)有潛在的巨大價(jià)值。漿液性囊性瘤(serous cystic neoplasms， SCN)的惡性腫瘤發(fā)生率極低，很少采取干預(yù)措施。而黏液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasms， MCN)具有非常明確的惡變潛力，多主張手術(shù)切除，正確地區(qū)分SCN和MCN對(duì)臨床治療決策的選擇非常重要[18]。Gao等[19]通過多相(MP)CT的影像組學(xué)來鑒別SCN和MCN，該研究結(jié)合MP-放射組學(xué)評(píng)分(Rad-score)、腫瘤位置和囊性數(shù)目構(gòu)建的組合諾模圖，在訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.91和0.90，展現(xiàn)出影像組學(xué)良好的鑒別能力。眾所周知，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms， IPMN)具有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，Cui等[20]通過在多中心招募202例診斷為分支型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(BD-IPMN)的病人，并在術(shù)前3個(gè)月內(nèi)對(duì)所有病人進(jìn)行磁共振檢查。最后將影像組學(xué)特征與臨床變量(CA19-9和主胰管大小)相結(jié)合構(gòu)建了諾模圖模型，其預(yù)測(cè)高級(jí)別BD-IPMN(包括高級(jí)別不典型增生和浸潤(rùn)性癌)的AUC分別為0.903(訓(xùn)練隊(duì)列)、0.884(外部驗(yàn)證隊(duì)列1)和0.876(外部驗(yàn)證隊(duì)列2)。該研究為BD-IPMN病人術(shù)前提供了一種準(zhǔn)確、無創(chuàng)的評(píng)估方法，有助于臨床醫(yī)生確定每個(gè)病人的個(gè)性化治療方案。Permuth等[21]收集了38例IPMN病人的術(shù)前CT圖像，結(jié)合血漿miRNA基因組分類器(MGC)構(gòu)建綜合模型來預(yù)測(cè)IPMN良惡性，該結(jié)果表明綜合模型的診斷效能高于各自單獨(dú)的診斷效能，AUC為0.92，敏感度為83%、特異度為89%。影像組學(xué)特征與臨床信息、基因標(biāo)志物聯(lián)合，以更全面地評(píng)估病人病灶，從而進(jìn)一步提高診斷效能。筆者認(rèn)為影像組學(xué)和多尺度生物信息學(xué)數(shù)據(jù)的整合將是未來的新趨勢(shì)。

四、影像組學(xué)在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)中的應(yīng)用

PNET在所有胰腺腫瘤中占比不到5%，但隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展，檢出率大幅提高[22]。PNET的治療策略在很大程度上取決于腫瘤分級(jí)，G2和G3期PNET的預(yù)后較差，通常需要比G1期PNET接受更加激進(jìn)的治療。有研究[23]通過構(gòu)建MRI Rad-score來預(yù)測(cè)無功能PNET(NF-PNET)的分級(jí)。該研究表明，Rad-score每增加1分，G2/3期疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加35%，并且Rad-score≥0.51發(fā)生G2/3疾病的風(fēng)險(xiǎn)是Rad-score <0.51的4.78倍。MRI Rad-score為術(shù)前預(yù)測(cè)NF-PNET分級(jí)提供了一種有潛在價(jià)值的非侵入性工具。PNET術(shù)后的復(fù)發(fā)率多變且難以預(yù)測(cè)，總體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)13.7%～36.2%[24]。Song等[25]首次基于深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)(deep learning radiomics，DLR)對(duì)PNET病人復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)進(jìn)行研究，以動(dòng)脈期CT征象建立的DLR綜合臨床信息后其AUC達(dá)到0.83。影像組學(xué)為評(píng)估PNET病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)，有助于對(duì)不同術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的病人實(shí)施個(gè)體化隨訪監(jiān)測(cè)和治療計(jì)劃。

五、挑戰(zhàn)和展望

影像組學(xué)因其具有無創(chuàng)性、整體性的優(yōu)勢(shì)，在胰腺疾病中具有廣闊的應(yīng)用前景。但在實(shí)際應(yīng)用中面臨以下挑戰(zhàn)：因缺乏公認(rèn)的協(xié)議和指南，以及不同機(jī)構(gòu)的設(shè)備和參數(shù)存在差異，導(dǎo)致提取影像組學(xué)特征的過程中充滿主觀性和隨機(jī)性。胰腺疾病的影像組學(xué)技術(shù)需要制定可重復(fù)性指標(biāo)以及標(biāo)準(zhǔn)化的方法來提取和處理特征，從而使不同的掃描設(shè)備和軟件均可獲得一致性較好的結(jié)果。除了需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證之外，多種成像技術(shù)、多模式、多模態(tài)以及多維度的影像組學(xué)聯(lián)合運(yùn)用也能使目前臨床研究更有價(jià)值。最后，多組學(xué)研究是當(dāng)下的熱點(diǎn)，多組學(xué)數(shù)據(jù)可以有效預(yù)測(cè)疾病的診斷、預(yù)后和治療?；谌斯ど窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)和基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、病理組學(xué)等更多地與影像組學(xué)相結(jié)合的綜合研究將是未來胰腺疾病的方向。

我國(guó)大型醫(yī)院均有存儲(chǔ)多年的影像圖像，在大數(shù)據(jù)和人工智能時(shí)代，影像組學(xué)將在胰腺疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮重要作用，它將在臨床工作中做出更早、更準(zhǔn)確的診斷，提供有價(jià)值的預(yù)后信息，輔助治療方案的抉擇，無創(chuàng)監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展，以及根據(jù)個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)治療，從而在胰腺疾病中彰顯其應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突