惡性腫瘤所致梗阻性黃疸PTCD術(shù)后短期影響膽紅素下降速率相關(guān)因素分析

王健崗，崔云甫，史武江，王浩，高堅鈞，盛嘉麟，董青福，鄒欣蕾，鐘翔宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086

膽道引流有助于病人肝功能指標(biāo)和免疫功能的恢復(fù)，治療梗阻性黃疸療效顯著[1]。但是在引流后不可避免會增加感染及腫瘤播散的機(jī)會，因此對于惡性腫瘤所致的黃疸病人是否應(yīng)常規(guī)行術(shù)前膽道引流一直難有定論[2-3]。2019年日本肝膽胰外科協(xié)會發(fā)布第3版膽道腫瘤臨床實踐指南，指南中建議對計劃行大部肝切除的膽道腫瘤病人施行術(shù)前膽道引流[4]。但對于膽道外的腫瘤導(dǎo)致的梗阻性黃疸是否應(yīng)行術(shù)前膽道引流目前仍無指南。在術(shù)前施行膽道引流時，依據(jù)膽紅素水平、是否存在膽管炎、腫瘤位置及手術(shù)方式等綜合考慮，判斷引流療效及風(fēng)險，再決定是否施行膽道引流，才能夠為病人帶來最大收益[5]。盡管爭議較大，但目前臨床中對膽紅素水平較高的病人應(yīng)用膽道引流仍然比較普遍，用于術(shù)前減輕黃疸或腫瘤的姑息治療，從而改善病人預(yù)后[6]。作者于臨床工作中觀察到不同病人在施行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepaticcholangial drainage， PTCD)后膽紅素下降速率各有快慢，并且膽紅素下降速率似乎受術(shù)前膽紅素水平、肝臟功能指標(biāo)以及細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境影響，于是設(shè)計此實驗驗證猜想，探索影響PTCD術(shù)后影響膽紅素下降速率的因素，以及膽紅素下降速率對于病人住院相關(guān)指標(biāo)的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院膽胰外科2015年1月至2021年3月因惡性腫瘤所致梗阻性黃疸行PTCD治療的病人中診斷明確、病例資料完整的病例資料共117例。年齡(62.6±8.9)歲，年齡范圍為45～88歲；男性80例(68.4%)，女性37例(31.6%)。末端膽管癌32例(27.4%)、膽囊癌2例(1.7%)、肝癌3例(2.6%)、肝門部膽管癌48例(41.0%)、壺腹癌3例(2.6%)、十二指腸癌2例(1.7%)、胰頭癌25例(21.4%)、胰腺導(dǎo)管腺癌2例(1.7%)。所有病人均經(jīng)過影像診斷，其中79例經(jīng)手術(shù)取病理活檢診斷。梗阻部位位于膽囊管與膽總管交界以上為上段，有51例(43.6%)；梗阻部位位于膽囊管與膽總管交界至十二指腸上部上緣為中段，有12例(10.3%)；其余為下段，有54例(46.2%)。PTCD術(shù)前肝功能Child-Pugh分級B級102例(87.2%)，C級15例(12.8%)。術(shù)前有膽道感染者21例(17.9%)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)或手術(shù)診斷因惡性疾病引起的梗阻性黃疸，血清總膽紅素>34.2 μmol/L，且以直接膽紅素升高為主(直接膽紅素/總膽紅素>50%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝內(nèi)膽管結(jié)石或膽總管結(jié)石；(2)既往有因梗阻性黃疸行膽道穿刺史或其他膽道引流；(3)合并高血壓、呼吸系統(tǒng)等其他系統(tǒng)重大疾?。?4)病例資料不完整。本研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(批件號：KY2021-348)。

二、治療方法

本組病人均于超聲科行PTCD治療，穿刺均由高年資超聲科醫(yī)師完成。所有病人均采用局部麻醉，使用彩色多普勒超聲掃查，確定進(jìn)針點、進(jìn)針角度及進(jìn)針深度。在超聲引導(dǎo)下將PTCD穿刺套裝及超滑導(dǎo)絲導(dǎo)入預(yù)定穿刺膽管，后將7.0 F的超滑引流導(dǎo)管經(jīng)超滑導(dǎo)絲導(dǎo)入預(yù)定膽管內(nèi)。術(shù)中見引流出膽汁，確定引流通暢后留置1根引流管，并接引流袋。在穿刺膽道的選擇上，預(yù)行肝切除術(shù)的病人選擇保留肝臟側(cè)肝管作為穿刺肝管；對于左右肝管匯合部以下的膽道梗阻，由于左肝管進(jìn)針路徑較短，因此，左右肝管相通時選擇左肝管，若左右肝管不相通，考慮到右肝管引流范圍較大，則選擇右肝管作為穿刺肝管。

三、資料收集

記錄病人PTCD穿刺治療前1天的血常規(guī)、生化系列、凝血象檢查相關(guān)指標(biāo)，以及臨床基線資料、體格檢查及影像學(xué)資料。術(shù)后每日護(hù)理引流管，確保引流通暢，取PTCD術(shù)后第5天生化系列，記錄總膽紅素水平。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用相關(guān)性分析及方差分析，分析影響膽紅素下降速率的相關(guān)影響因素及膽紅素下降速率對住院相關(guān)指標(biāo)的影響。多重線性回歸方法建立預(yù)測模型，分析多變量對于膽紅素下降速率的影響。在多重線性回歸中，因變量膽紅素下降速率定義為術(shù)前及術(shù)后兩次總膽紅素差值除以PTCD至術(shù)后采集生化系列的天數(shù)得到的平均值。所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析均采用R i386 4.0.5軟件完成，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、膽紅素下降結(jié)果

所有病人穿刺后膽紅素下降明顯，每日膽紅素下降幅度為(41.8±29.0) μmol/L。部分病人皮膚黃疸肉眼可見地減輕，但因本實驗設(shè)計初衷在于探索病人一般狀態(tài)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的前提下總膽紅素下降速率，觀察時間僅為5 d，因此，只要第5天血清檢測顯示總膽紅素較引流前下降，均視為引流成功。

二、單因素分析

自變量為連續(xù)性變量，符合正態(tài)分布并且方差齊的變量采用相關(guān)性分析，自變量為分類變量的變量采用方差分析。結(jié)果顯示，與膽紅素下降速率有關(guān)的自變量為：術(shù)前總膽紅素(P<0.001)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT，P=0.049)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)(P=0.003)，白蛋白(P=0.033)，Na+(P<0.001)，Cl-(P=0.002)，中性粒細(xì)胞計數(shù)(P=0.024)(表1、表2)。術(shù)前總膽紅素、ALT、中性粒細(xì)胞計數(shù)與膽紅素下降速率呈正相關(guān)，Na+與膽紅素下降速率呈負(fù)相關(guān)。

表1 分類變量膽紅素下降速率組內(nèi)差異分析

表2 連續(xù)性變量與膽紅素下降速率相關(guān)性分析

三、回歸模型自變量的選擇

根據(jù)單變量相關(guān)性分析結(jié)果及實驗設(shè)想初步確立的自變量包括年齡、性別、腫瘤類型、阻塞部位、肝功能Child-Pugh分級、ALT、AST、白蛋白、術(shù)前總膽紅素、穿刺部位、術(shù)前膽道感染、Na+、Cl-、中性粒細(xì)胞計數(shù)。在初步分析中，與因變量無線性關(guān)系被剔除的變量包括年齡、性別、腫瘤類型、阻塞部位、肝功能Child-Pugh分級、穿刺部位、術(shù)前膽道感染。ALT與AST(r=0.97，P<0.001)、白細(xì)胞計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)(r=0.97，P<0.001)、Na+與Cl-(r=0.67，P<0.001)具有很強(qiáng)的共線性，具有共線性的兩變量若同時納入回歸模型會造成較大誤差，只能保留其中一個自變量。將以上具有共線性的每對變量每次選擇一個與其余變量創(chuàng)建回歸模型，共8個模型。其中，保留ALT、中性粒細(xì)胞計數(shù)、Na+的模型擬合度最佳，因此剔除AST、白細(xì)胞計數(shù)與Cl-，將ALT、中性粒細(xì)胞計數(shù)、Na+納入回歸模型。

四、擬合回歸模型

使用保留變量作為自變量擬合回歸模型，此模型包含5個自變量(術(shù)前總膽紅素、ALT、白蛋白、Na+、中性粒細(xì)胞計數(shù))，整個模型具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1，r2=0.340，adjr2=0.310)。在此模型基礎(chǔ)上采用逐步回歸方法優(yōu)化模型，結(jié)果顯示剔除白蛋白后得到最小赤池信息準(zhǔn)則(AIC)，建立的回歸模型擬合度最佳。剔除白蛋白后重新擬合最優(yōu)模型，此模型包含4個自變量(術(shù)前總膽紅素、ALT、Na+、中性粒細(xì)胞計數(shù))，整個模型具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1，r2=0.347，adjr2=0.324)。結(jié)果顯示與膽紅素下降速率有關(guān)的變量為：術(shù)前總膽紅素[P<0.001，95%CI(0.06，0.13)]，ALT[P=0.003，95%CI(0.02，0.09)]；而Na+[P=0.054，95%CI(-2.31，0.02)]和中性粒細(xì)胞計數(shù)[P=0.062，95%CI(-0.06，2.45)]與膽紅素下降速率無顯著相關(guān)性(表3)。

表3 回歸模型中膽紅素下降速率相關(guān)因素

五、膽紅素下降速率與病人住院相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

為了探索膽紅素下降速率是否影響病人住院相關(guān)指標(biāo)，對手術(shù)治療的79例病人的膽紅素下降速率與住院相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示膽紅素下降速率與術(shù)后住院時間[r=-0.38，P=0.003，95%CI(-0.58，-0.14)]及住院費用[r=-0.37，P=0.003，95%CI(-0.57，-0.13)]具有相關(guān)性(表4)。

表4 手術(shù)組膽紅素下降速率與住院相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

討 論

梗阻性黃疸多數(shù)由惡性腫瘤阻塞膽道引起(76%～85%)，惡性腫瘤所致梗阻性黃疸病人由于梗阻癥狀和高膽紅素水平導(dǎo)致生活質(zhì)量和預(yù)后較差，因此都需要根治性手術(shù)切除腫瘤或進(jìn)行膽道引流解除膽道梗阻[7-8]。黃疸癥狀較輕并且要在短期內(nèi)接受手術(shù)治療的病人一般不需要膽道引流，對于膽紅素水平較高或不能進(jìn)行根治性手術(shù)的病人才考慮施行術(shù)前膽道引流或?qū)⒛懙酪髯鳛橐环N姑息性治療。術(shù)前膽道引流的病人需要等待黃疸消退，膽紅素水平降至可接受的水平才能接受根治性手術(shù)[9]。引流之后的膽紅素下降速率決定了引流周期的長短和病人接受根治性手術(shù)的時間。手術(shù)前的等待期越長，腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險就越高。術(shù)前膽紅素下降速度較快的病人，術(shù)后肝功能恢復(fù)和黃疸繼續(xù)消退的速度均也較快，這樣的病人往往術(shù)后生存期更長[10]。由此可見膽紅素下降速率的快慢與病人預(yù)后關(guān)系密切，對于影響膽紅素下降速率因素的研究也就顯得極為重要。

多名學(xué)者曾設(shè)計實驗探索膽道引流療效的影響因素。來自美國2016年的一項研究結(jié)果顯示，腫瘤類型、術(shù)前膽紅素水平、是否伴有膽管炎及是否存在肝轉(zhuǎn)移等臨床因素均不能影響膽道引流術(shù)后膽紅素下降的快慢，只有引流裝置的差異才是唯一影響膽紅素下降的技術(shù)因素[11]。膽紅素在肝臟的代謝依賴于肝細(xì)胞基底膜上的有機(jī)離子轉(zhuǎn)運多肽攝取，經(jīng)毛細(xì)膽管膜上的多藥耐藥相關(guān)蛋白排出至膽管，這一過程受多種調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)，機(jī)體內(nèi)部某些因素的改變有可能通過參與膽紅素轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)過程從而干預(yù)膽紅素的代謝[12]。由此可見膽紅素的排泄是可調(diào)節(jié)的，對機(jī)體內(nèi)部影響膽紅素排泄因素的研究可以揭示臨床一些病人膽道引流通暢但是膽紅素下降緩慢的現(xiàn)象。蘇國權(quán)等[13]在PTCD和膽道內(nèi)支架置入術(shù)(percutaneous transhepatic insertion of biliary stent，PTIBS)的研究中發(fā)現(xiàn)影響膽道引流療效的因素有：腫瘤類別、肝功能級別、肝硬化情況、梗阻部位與性質(zhì)等。本實驗入組117例病人中僅有4例病人有肝硬化，因此并未將是否伴有肝硬化納入自變量進(jìn)行分析。本組實驗結(jié)果顯示腫瘤類別、肝功能Child-Pugh分級、梗阻部位都不是影響膽紅素下降速率的因素，與蘇國權(quán)等的研究結(jié)果有出入。原因可能是蘇國權(quán)等的研究將結(jié)局指標(biāo)按照黃疸消退程度分為有效和無效兩組，而我們認(rèn)為膽紅素下降是一個連續(xù)的過程，因此將因變量指標(biāo)設(shè)置為膽紅素下降速率這一連續(xù)性變量，出現(xiàn)了不同的實驗結(jié)果。除此之外，兩組實驗均為單中心回顧性研究，無法代表總體黃疸病人人群，實驗結(jié)果可能因研究中心或地域差異影響。張儒焱等[14]的研究也表明PTCD及PTIBS膽道引流降黃效果受術(shù)前膽紅素水平及術(shù)后感染影響，與梗阻部位及腫瘤類型無關(guān)。但其收集病例數(shù)較少，觀察周期較長，術(shù)后感染是否治療并未納入自變量進(jìn)行分析。

本組實驗單因素分析結(jié)果中與膽紅素下降速率有關(guān)的變量分別為：術(shù)前總膽紅素(P<0.001)、ALT(P=0.049)、AST(P=0.003)、白蛋白(P=0.033)、Na+(P<0.001)、Cl-(P=0.002)及中性粒細(xì)胞計數(shù)(P=0.024)，多重線性回歸模型中顯示與膽紅素下降速率有關(guān)的變量為：術(shù)前總膽紅素[P<0.001，95%CI(0.06，0.13)]，ALT[P=0.003，95%CI(0.02，0.09)]。多重線性回歸模型的擬合度一般，最終模型能夠用回歸解釋膽紅素下降速率的部分占32.4%?；貧w模型的擬合度欠佳可能與多個原因有關(guān)，實驗回顧性設(shè)計本身存在不可避免的選擇性偏倚，樣本量較少也可能影響回歸擬合度。未來可能需要設(shè)計前瞻性實驗并增加樣本量和實驗精度，在此基礎(chǔ)上建立多重線性回歸模型并加以驗證能夠得到證據(jù)等級更高的結(jié)果。本實驗總體分析結(jié)果已經(jīng)達(dá)到了實驗?zāi)康?，基本驗證了膽紅素下降速率與術(shù)前膽紅素水平、肝臟功能指標(biāo)以及細(xì)胞外微環(huán)境有關(guān)的猜想。術(shù)前膽紅素水平的升高某種程度上代表了膽汁淤積程度，一旦梗阻解除，膽道通暢，膽紅素水平快速下降。本實驗中隨著ALT的升高膽紅素下降速率也在加快。ALT水平的升高代表著肝細(xì)胞的損傷，肝細(xì)胞膜通透性增加[15]，淤積的膽汁可能因此被快速釋放進(jìn)入膽道，所以短期內(nèi)觀察到膽紅素快速下降。但在長期引流過程中，ALT等的升高意味著肝細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運排泄膽紅素能力的下降，膽紅素的下降速率又會表現(xiàn)為隨著ALT水平的升高而下降。Na+及Cl-與膽紅素下降速率關(guān)系的研究結(jié)果顯示，隨著Na+和Cl-的升高，膽紅素下降速率也增加。這一原因目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究探索。文獻(xiàn)[16]表明膽紅素在肝臟中攝取與排泄是通過肝細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的大分子轉(zhuǎn)運體完成的，這些轉(zhuǎn)運體的功能依賴于細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定。我們猜測病人的離子水平可能會影響細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)外運輸功能，干擾膽紅素的代謝。對影響膽紅素下降速率因素的研究是有臨床意義的，在接受手術(shù)治療的病人中，膽紅素下降速率較快的病人，其術(shù)后住院時間及住院費用也較低(表4)。這一結(jié)果能夠在一定程度上幫助臨床醫(yī)生做出臨床判斷，對于膽紅素下降速率緩慢并且可以擇期手術(shù)的病人，可以出院等待膽紅素降低至預(yù)期值，一般狀態(tài)好轉(zhuǎn)再入院接受手術(shù)治療，從而幫助病人減少住院時間，節(jié)省住院費用。

總之，術(shù)前總膽紅素、肝酶及影響細(xì)胞膜通透性功能的離子水平會影響膽道引流膽紅素下降速率，并且膽紅素下降速率的快慢會影響病人的住院時間和住院費用。對梗阻狀態(tài)下肝細(xì)胞代謝膽紅素的確切機(jī)制以及參與調(diào)節(jié)這一過程的因素尚需進(jìn)一步探索，更快降低梗阻性黃疸病人膽紅素水平能夠讓病人更早接受根治性手術(shù)并降低圍手術(shù)期風(fēng)險，也有助于解決一些病人膽道引流之后膽紅素水平降低緩慢的問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突