硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱研究進展

周子瑜，徐世琴，沈曉鳳

[南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)麻醉科，南京 210004]

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛在很大程度上消除產(chǎn)婦在分娩過程中的宮縮痛和不良心理因素。研究指出，接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦在分娩過程中體溫不斷升高，出現(xiàn)發(fā)燒的癥狀，被稱為硬膜外相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱(epidural-related maternal fever,ERMF)。目前產(chǎn)時發(fā)熱尚未無明確的診斷標準，通常界定為≥37.5℃或≥38℃[1]。產(chǎn)時發(fā)熱的發(fā)生率在不同研究中有較大差異，Sultan等研究指出接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)時發(fā)熱率約為1.6%～46.3%，未接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)時發(fā)熱率約為0%～26.2%[2]。產(chǎn)時發(fā)熱可引起一些不良母嬰結(jié)局，如器械助產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒死亡及新生兒敗血癥率升高[3-4]，因此臨床上應盡量減少產(chǎn)時發(fā)熱的發(fā)生。本文回顧分析了與硬膜外相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱有關(guān)的可能因素以及產(chǎn)時發(fā)熱對母嬰的影響。

1 硬膜外相關(guān)產(chǎn)時發(fā)熱的可能機制

1.1 感染性炎癥 在傳統(tǒng)認知中，發(fā)熱似乎與感染有關(guān)。目前硬膜外鎮(zhèn)痛對產(chǎn)程的影響仍不明確，部分學者提出接受硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)程縮短[5]。另一部分學者認為選擇硬膜外鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的產(chǎn)程時間可能更長[6]，這可能增加破膜到胎兒娩出時間、陰道檢查次數(shù)、縮宮素使用率及其他產(chǎn)科干預頻率，從而增加感染風險[7]。感染性炎癥是指病原微生物進入宮腔形成羊水、胎盤、羊膜及絨毛膜等部位的感染。Sharma等[8]進行了一項雙盲隨機對照研究，結(jié)果表明與空白對照相比，預防性使用抗生素沒有降低產(chǎn)時發(fā)熱率。并且，產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦的胎盤組織學培養(yǎng)缺乏病原微生物證據(jù)[9-10]。這些都提示感染性炎癥可能不是產(chǎn)時發(fā)熱的主要因素之一。

1.2 非感染性炎癥 病原學證據(jù)的缺乏提示產(chǎn)時發(fā)熱可能是一種非感染性炎癥。非感染性炎癥指在沒有病原體存在而由組織損傷后釋放的內(nèi)源性因子(如IL-6等)驅(qū)動炎癥反應的過程。Chen等[11]隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)熱的產(chǎn)婦相比，處于產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦血清中的炎癥因子，如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平較高。IL-6及TNF-α是免疫及炎癥反應過程中的重要組成部分[12]。這些炎癥因子可能與產(chǎn)時發(fā)熱的關(guān)系十分密切。為論證這個觀點，Segal等[13]在懷孕大鼠體內(nèi)注射IL-6，誘導類似產(chǎn)時發(fā)熱的非感染性體溫升高。產(chǎn)婦入院時血清中較高IL-6值與發(fā)熱風險相關(guān)[14]。這些研究都提示非感染性炎癥可能是產(chǎn)時發(fā)熱的基礎(chǔ)。一項研究發(fā)現(xiàn)，預防性使用糖皮質(zhì)激素可將產(chǎn)時發(fā)熱率從21.8%降至2.0%，但可能增加新生兒菌血癥發(fā)生率[15]。這項研究提示產(chǎn)時發(fā)熱的非感染性炎癥的機制。此外，Chai等[16]研究發(fā)現(xiàn)，較低的淋巴細胞基礎(chǔ)值與產(chǎn)時發(fā)熱風險增加相關(guān)。

1.3 麻醉藥物

1.3.1 局麻藥 局麻藥在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的使用十分普遍，局麻藥也是產(chǎn)時發(fā)熱的可能因素之一。一項研究將人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和胎盤滋養(yǎng)細胞(TBs)置于羅哌卡因溶液中浸潤，發(fā)現(xiàn)羅哌卡因不僅可通過多種途徑來誘導氧化應激、炎癥反應及細胞凋亡，還可增加兩種細胞中IL-6、IL-8及PGE2(prostaglandin E2，前列腺素E2)的釋放[17]。IL-6和IL-8與產(chǎn)時發(fā)熱的關(guān)系十分密切，這一研究進一步提示了非感染性炎癥的假說。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，布比卡因可促進線粒體損傷從而誘發(fā)炎癥反應，引起炎癥因子的升高；同時抑制IL-1受體拮抗劑[anti-pyrogenic cytokine interleukin(IL)-1 receptor antagonist，IL-1ra]來促進產(chǎn)時發(fā)熱的發(fā)生[18]。局麻藥濃度也是影響產(chǎn)時發(fā)熱的一個因素。曹家剛等隨機對照試驗表明，分娩鎮(zhèn)痛時使用較低濃度羅哌卡因(0.075%)可產(chǎn)生較低的產(chǎn)時發(fā)熱率(10.0%)[19]。這可能是因較低濃度局麻藥對體溫中樞影響及對細胞損傷的程度較輕。

1.3.2 阿片類藥物 阿片類藥物通常作為鎮(zhèn)痛方案中局麻藥的佐劑來使用。阿片類藥物可能對產(chǎn)時發(fā)熱有一定的影響。Negishi等[20]在志愿者中注射IL-2誘導發(fā)熱的狀態(tài)，并靜脈給予芬太尼觀察對體溫的影響，結(jié)果顯示與空白對照組相比，芬太尼降低了發(fā)熱率。但Jeffrey等研究使用納布啡進行靜脈分娩鎮(zhèn)痛時未觀察到與Negishi相似的結(jié)果,他們的結(jié)果提示使用納布啡既沒有增加也沒有降低產(chǎn)時發(fā)熱率[21]。這兩項研究均未表現(xiàn)出對發(fā)熱的誘導作用，可能與全身靜脈給藥方式相關(guān)。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與硬膜外分娩鎮(zhèn)痛相比，全身靜脈使用瑞芬太尼對產(chǎn)時發(fā)熱的影響更小[22]。另一方面，Tian等[23]使用舒芬太尼進行連續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉增加了產(chǎn)時發(fā)熱率。這些研究結(jié)果表明，阿片類藥物的不同給藥方式可能對產(chǎn)時發(fā)熱有不同的影響，即椎管內(nèi)用藥可能增加產(chǎn)時發(fā)熱率，而靜脈用藥可能對產(chǎn)時發(fā)熱無誘導作用，具體機制仍不明確，未來仍需大量研究來討論這個問題。

1.3.3 其他藥物 一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜注硫酸鎂可降低產(chǎn)時發(fā)熱率[24]?？赡軝C制為硫酸鎂通過體溫中樞及抑制炎癥反應降低溫度。同時，右美托嘧啶可降低產(chǎn)時發(fā)熱率[25]。右美托嘧啶是一類α腎上腺素受體激動劑，由于其具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用被廣泛用于產(chǎn)科麻醉。目前研究表明，右美托嘧啶的降溫作用可能與α-2腎上腺素受體及c-Jun N-末端激酶相關(guān)。

1.4 體溫中樞的調(diào)節(jié) 人體的溫度調(diào)節(jié)主要由下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞控制。皮膚和脊髓的熱感受器向下丘腦傳入信號。傳統(tǒng)認知下，人體在硬膜外鎮(zhèn)痛后阻滯平面以下皮膚血管擴張，從而引起機體體溫下降。然而，產(chǎn)婦在接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛后體溫往往會逐漸上升。這表明硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可能對產(chǎn)婦的體溫調(diào)節(jié)有一定的影響。分娩時的宮縮痛可引起產(chǎn)婦過度換氣從而通過肺散發(fā)多余熱量[26]，分娩鎮(zhèn)痛通過阻斷交感神經(jīng)抑制了這一過程，從而引起熱量的聚集。同時硬膜外鎮(zhèn)痛通過抑制交感神經(jīng)提高了出汗閾值。硬膜外鎮(zhèn)痛可通過腎上腺素受體引起阻滯平面以下血管擴張，引起熱量散失，從而導致阻滯平面以上代償性血管收縮，減少熱量的散失。此外，硬膜外鎮(zhèn)痛可能影響到體溫調(diào)節(jié)中樞的“調(diào)定點”，從而影響體溫。白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子為機體中常見的致熱源，它們可能影響機體體溫中樞的“調(diào)定點”，從而影響體溫[27]。而硬膜外鎮(zhèn)痛可促進炎癥因子的增加[19]。在臨床上，接受硬膜外鎮(zhèn)痛的剖宮產(chǎn)患者或非產(chǎn)科患者并未出現(xiàn)這種特殊現(xiàn)象。關(guān)于硬膜外鎮(zhèn)痛對體溫中樞影響的具體機制仍需進一步研究。

1.5 硬膜外穿刺技術(shù) 硬膜外穿刺屬于創(chuàng)傷，可能激發(fā)機體的炎癥反應，引起機體炎癥因子水平上調(diào)，參與產(chǎn)程后期的體溫上升。然而尚缺乏較高質(zhì)量的研究，未來研究應重點討論硬膜外穿刺是否引發(fā)機體的炎癥反應及炎癥反應程度。

2 產(chǎn)時發(fā)熱對母嬰的影響

2.1 對產(chǎn)婦的影響 產(chǎn)婦出現(xiàn)產(chǎn)時發(fā)熱時，可引起心率增快、氧耗增多等基礎(chǔ)代謝率升高的表現(xiàn)，導致體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加，使產(chǎn)婦易產(chǎn)生酸堿代謝失衡及電解質(zhì)紊亂等不良表現(xiàn)。因此，為保護胎兒免受宮內(nèi)不良環(huán)境的影響，產(chǎn)科醫(yī)生往往會增加器械助產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率，以盡快終止妊娠[28]。此外，產(chǎn)時發(fā)熱很難與感染引起的發(fā)熱鑒別，因此可對正常的產(chǎn)程管理造成困難，引起抗生素的使用率及一些相關(guān)檢查的增加，導致不必要的醫(yī)療成本增高[3]。

2.2 對胎兒及新生兒的影響 產(chǎn)婦在分娩時溫度不斷升高，胎兒在宮腔內(nèi)易受熱量傳遞的影響，出現(xiàn)體溫升高。易引起胎心率加快，胎兒血供中的氧含量逐漸減少，甚至胎兒窘迫。很多研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)時發(fā)熱與新生兒出生后Apgar評分降低、新生兒敗血癥、早發(fā)性新生兒癲癇及入住新生兒重癥監(jiān)護室(Neonatal Intensive Care Center,NICU)率升高等不良結(jié)局相關(guān)[3,29-30]。Segal等將IL-6注入孕鼠中建立非感染性產(chǎn)時發(fā)熱的模型，發(fā)現(xiàn)出生后仔鼠的大腦重要學習區(qū)的小膠質(zhì)細胞的激活顯著增加，且大腦區(qū)域更易發(fā)炎[13]，提示產(chǎn)時發(fā)熱可能導致胎兒腦損傷。一項薈萃分析佐證了這個觀點[29]，產(chǎn)時發(fā)熱和新生兒神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局顯著相關(guān)。因此，對于產(chǎn)時發(fā)熱的早期診治有著極強的必要性。

3 總結(jié)與展望

產(chǎn)時發(fā)熱會引發(fā)母嬰的眾多不良結(jié)局，值得醫(yī)務(wù)人員的重視。臨床上應對此進行積極有效的處理以免對母嬰造成不良影響，如物理降溫、針對具體原因進行降溫等。目前產(chǎn)時發(fā)熱病因不明確，產(chǎn)時發(fā)熱機制普遍的觀點包括感染性炎癥、非感染性炎癥、麻醉藥物的作用、體溫中樞的調(diào)節(jié)及硬膜外穿刺技術(shù)等。目前研究表明，非感染性炎癥可能是產(chǎn)時發(fā)熱的主要因素，然而這缺乏更高質(zhì)量的證據(jù)支持。結(jié)合目前的研究與報道，未來的研究應針對產(chǎn)時發(fā)熱的機制、如何對產(chǎn)時發(fā)熱進行實時監(jiān)測、如何保護產(chǎn)時發(fā)熱的母嬰免于不良結(jié)局等方面進行重點研究探討。