重癥肌無力危象并發(fā)應(yīng)激性心肌病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

毛宏亮 俞慧麗

1.甘肅省定西市人民醫(yī)院神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅定西 743000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310003

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀有波動為主要臨床特點(diǎn)，是主要由乙酰膽堿受體 抗 體等自身抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫輔助、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病，其患病率為（77～150）/100萬，年發(fā)病率為（4～11）/100萬，女性患病率高于男性。重癥肌無力危象（myasthenia crisis，MC）是MG患者在病程中突然出現(xiàn)的病情加重、嚴(yán)重威脅患者生命的最主要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為呼吸肌嚴(yán)重受累，出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重時需無創(chuàng)或氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，是MG患者病死的主要因素。出現(xiàn)重癥肌無力危象前狀態(tài)的患者中，有超過2/3的患者會最終發(fā)展為MC，需要進(jìn)行機(jī)械輔助通氣治療。因此，早期識別、采取有效的治療措施是阻止重癥肌無力危象前狀態(tài)患者進(jìn)展為重癥MC的關(guān)鍵。重癥肌無力危象前狀態(tài)最常見的表現(xiàn)為呼吸困難、血二氧化碳分壓升高、球部肌肉無力、咯痰費(fèi)力、口腔分泌物增加等，而感染作為最重要的誘發(fā)因素常常被臨床忽略。應(yīng)激性心肌病（stress cardiomyopathy，SC）又稱為心尖球形綜合征、心碎綜合征、章魚壺心肌病以及Takotsubo綜合征，是一種以左心室的短暫性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，其特征為無嚴(yán)重冠狀動脈疾病情況下出現(xiàn)暫時性局部左心室功能障礙，嚴(yán)重者可合并心源性休克，易誤診為急性冠狀動脈綜合征，給予不恰當(dāng)治療，可嚴(yán)重危及患者預(yù)后，給患者及家屬帶來不必要的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而MC誘發(fā)SC，同時因感染導(dǎo)致感染性休克的患者臨床少見，因病情涉及多系統(tǒng)，病情復(fù)雜，往往導(dǎo)致患者病死。本文成功治療1例由感染誘發(fā)MC并進(jìn)一步誘發(fā)SC，同時合并有感染性休克的患者，治療過程較困難，最終患者搶救成功?，F(xiàn)將本例患者治療過程報道如下，望對臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者女性，51歲，因“間斷四肢無力2年，再發(fā)伴吞咽障礙1月”于2020年5月22日入院?；颊?年前因四肢無力住院發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，并行胸腺瘤切除術(shù)，術(shù)后口服潑尼松龍治療，并逐漸減量后于2018年9月正規(guī)停藥，術(shù)后長期口服溴比斯的明控制癥狀，但效果差，兩年來癥狀多次發(fā)作，每次發(fā)作后經(jīng)丙種球蛋白、激素等藥物治療后可好轉(zhuǎn)。本次因肺部感染、肌無力癥狀再發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予丙種球蛋白、激素等藥物治療，但效果差，出現(xiàn)呼吸衰竭。為進(jìn)一步治療就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病、心臟病等病史。入院查體：神志清，精神可，發(fā)音稍欠清；心律齊，未及異常心音；雙上肺聽診清音，雙下肺可聞及明顯濕啰音；上瞼下垂，晨輕暮重，眼球各向運(yùn)動無受限，兩側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，鼓腮不能，伸舌居中；雙上肢近端肌力Ⅳ級，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅳ級，肌張力適中，雙側(cè)肢體腱反射對稱存在，頭面部及四肢深淺感覺正常，指鼻準(zhǔn)穩(wěn)，雙側(cè)Babinski征陰性；雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）：12.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilicgranulocyte，N%）：81.9%，淋巴細(xì)胞百分比（lymphocyte，L%）：14.3%；血?dú)夥治觯貉樗幔╨actic acid，Lac）：1.6 mmol/L，動脈二氧化碳分壓（pratial pressure of carbon dioxide，PCO2）：40.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動脈血氧分壓（pratial pressureof oxygen，PO2）：121.0 mmHg；血生化提示 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：46.4 mg/L；心肌酶示肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CKMB）：21 U/L；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）：20 U/L。特殊檢查：肺部CT示兩肺廣泛感染，兩下肺廣泛黏液痰栓考慮。心臟超聲示：心腔大小正常，每搏量（stroke volume，SV）正常，左心 室 射 血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）：75%。入院診斷：1.重癥肌無力，重度全身型（osserman Ⅲ型，MGFA Ⅲb型）肌無力危象；2.肺部感染；3.胸腺瘤（術(shù)后）。治療經(jīng)過：入院后予丙種球蛋白20 g/d，連續(xù)沖擊治療5 d，甲潑尼松20 mg/d，持續(xù)對癥治療，并予溴吡斯的明、優(yōu)甲樂、特治星、沐舒坦等藥物對癥治療?；颊甙Y狀持續(xù)未改善，波動性肌無力，

5月29日患者晨起出現(xiàn)肌力較前明顯下降，呼吸費(fèi)力，痰無法咳出，血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）一度下降至 30%，予急診氣管插管，發(fā)現(xiàn)患者血壓下降，給予去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）升壓并轉(zhuǎn) ICU進(jìn)一步治療。入科查體：T：37.9℃，HR：128次 /min，BP：95/79 mmHg[NE：0.8 μg/（kg·min）]，R：12 次 /min。神志清，精神軟；氣管插管、機(jī)械通氣，雙肺大量痰鳴音；心律齊，心臟未及病理性雜音；腹部查體陰性；四肢肌力0級，肌張力減弱，病理征未引出。心電圖（electrocardiogram，ECG）示竇性心動過速。轉(zhuǎn)入后治療經(jīng)過：給予常規(guī)監(jiān)護(hù)、完善化驗(yàn)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等檢查，并予機(jī)械通氣、特治星抗感染及原發(fā)病治療。轉(zhuǎn)入后患者血壓持續(xù)下降，NE最大劑量到1.5 μg/（kg·min），遂加用多巴酚丁胺6.5 μg/（kg·min）強(qiáng)心升壓，以維持平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）＞65 mmHg。 急 診 行床旁心臟超聲：左室壁基底段運(yùn)動稍減弱，中間段及心尖段運(yùn)動明顯減弱甚至無運(yùn)動，左室流出道無梗阻，LVEF：37%（辛普森法、下同）?？紤]患者SC，遂予左西孟旦強(qiáng)心，并嘗試減少NE及多巴酚丁胺劑量，但均失敗。行脈搏指示連續(xù)心輸出量（pulse indicator continous cadiac output，PICCO）檢測：心臟指數(shù)（CI）：2.92 L/（min·m2）、外周血管 阻 力 指 數(shù)（SVRI）：1970 dyn·s·cm-5·m2、全心舒張末期容積指數(shù)（GEDVI）：843 ml/m2、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)（ITBVI）：1054 ml/m2，提示心源性休克。5月30日復(fù)查心臟超聲提示心功能進(jìn)一步變差，LVEF：30%，并出現(xiàn)V5、V6導(dǎo)聯(lián)ST段明顯向上抬高，avR導(dǎo)聯(lián)ST段壓低、V1導(dǎo)聯(lián)ST段未見明顯變化；化驗(yàn)肌鈣蛋白Ⅰ（TnⅠ）：9.964 ng/ml，CK-MB：40 U/L；冠狀動脈造影未見明顯狹窄；NE：0.72 μg/（kg·min）劑量維持，并逐漸下調(diào)多巴酚丁胺至4 μg/（kg·min）；血培養(yǎng)電話報告為格蘭陰性桿菌（G-），同時患者發(fā)燒，抗生素升級為美羅培南并拔掉PICCO導(dǎo)管；當(dāng)天18∶00患者出現(xiàn)一過性無脈室速。5月31日（5∶00）再次出現(xiàn)無脈室速，給予胸外心臟按壓后恢復(fù)，后持續(xù)胺碘酮泵入?；颊咝墓δ軜O差，需心臟輔助支持治療，但因存在慢性血管病變，雙下肢動脈閉塞，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及主動脈球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）置管均失敗，NE及多巴酚丁胺原劑量維持血壓。6月1 日心臟超聲示 LVEF：35%；NE：0.5 μg/（kg·min）維持，逐漸減量多巴酚丁胺。6月1日血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均提示耐碳?xì)涿赶ｎ愩~綠假單胞菌（carbapenemresistant pseudomonas aeruginosa，CRPA），且 患 者有持續(xù)發(fā)燒，體溫最高39.1℃，考慮患者休克原因有感染性成分參與，致使升壓藥無法減量，遂將抗生素升級為美羅培南+多黏菌素B+磷霉素。6月3日心臟超聲：心尖運(yùn)動增強(qiáng)，心功能好轉(zhuǎn)，LVEF：45%；NE：0.5 μg/（kg·min）劑量維持，多巴酚丁胺已停用。6月5日心臟超聲：LVEF：55%，每搏量（SV）：58 ml；NE：0.5 μg/（kg·min）劑 量 維持；患者持續(xù)發(fā)燒，實(shí)驗(yàn)室更正血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)病原菌為耐碳?xì)涿赶ｎ惙窝卓死撞╟arbapenemresistant klebsiella pneumoniae，CRKP）； 患 者 在心功能明顯好轉(zhuǎn)后仍持續(xù)休克，升壓藥無法減量，結(jié)合目前病原學(xué)檢測，考慮“膿毒血癥、感染性休克（septic shock）”診斷成立，且目前抗感染藥物無效，遂將抗生素升級為頭孢他啶阿維巴坦鈉，每次2.5 g，每天3次抗感染治療。6月8日心臟超聲：LVEF：55%，SV：60 ml；NE：0.1 μg/（kg·min）劑量維持，感染指標(biāo)明顯下降。6月10日患者肌無力癥狀略有改善，但咳嗽弱，雙肺大量黃膿痰，予氣管切開術(shù)，并逐漸呼吸功能鍛煉。6月15日患者體溫恢復(fù)正常，痰液明顯減少，四肢肌力5級（-），較前明顯恢復(fù)，給予脫機(jī)鍛煉并開始下床活動。6月22日患者感染指標(biāo)正常，體溫正常，雙肺痰液明顯減少，咳嗽有力，自主呼吸時膈肌收縮幅度2.2 cm，血管活性藥物均已停，給予氣切管堵管，患者耐受性好。6月24日患者氣切管堵管后呼吸穩(wěn)定，咳嗽咳痰好，給予拔出氣切套管，封閉氣切口。6月26日患者病情穩(wěn)定，肌力正常，轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)治療。7月6日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

MG是一種進(jìn)行性自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，會影響神經(jīng)肌肉接頭[1]，導(dǎo)致相當(dāng)高的發(fā)病率和相對較低的病死率。MC的特征是需要機(jī)械通氣的呼吸衰竭[2]，主要的治療方式是通過大劑量類固醇、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，以清除導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭功能障礙的乙酰膽堿受體自身免疫抗體。SC又稱Takotsubo綜合征、心尖球形綜合征、心碎綜合征、章魚壺心肌病，是一種短暫的心臟綜合征，包括左心室心尖部運(yùn)動缺失和類似急性冠脈綜合征的基底部收縮增強(qiáng)，多數(shù)患者經(jīng)歷精神或機(jī)體應(yīng)激事件。本病與急性心肌梗死極其相似，但無阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)[3]。本病患者多以絕經(jīng)后女性為主，是在軀體或心理應(yīng)激狀態(tài)下誘發(fā)的左心室功能不全，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肺水腫、致死性心律失常或猝死。迄今為止，SC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，存在兒茶酚胺學(xué)說、微血管病變學(xué)說、冠狀動脈痙攣學(xué)說和心肌炎癥學(xué)說等。大部分學(xué)者認(rèn)為，突發(fā)的情緒應(yīng)激導(dǎo)致高水平的兒茶酚胺可能是該病極為重要的機(jī)制[4]。SC因其臨床表現(xiàn)、ECG、生物標(biāo)志物缺乏特異性，診斷往往具有挑戰(zhàn)性，與急性心肌梗死非常相似。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)多參照Mayo標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要包括以下項(xiàng)目：①短暫性的左心室中部運(yùn)動減弱、消失或運(yùn)動異常超出單一冠狀動脈供血范圍，伴或不伴心尖部受累，多存在應(yīng)激觸發(fā)因素；②冠狀動脈造影無明顯狹窄性病變，也無急性斑塊破裂的征象；③新出現(xiàn)的ECG異常，如ST段抬高和/或T波倒置，或血清肌鈣蛋白輕度升高；④排除嗜鉻細(xì)胞瘤、心肌炎，近期無頭部外傷、顱內(nèi)出血、阻塞性冠狀動脈疾病、肥厚型心肌病等。

有關(guān)MG合并SC的病例國內(nèi)報告較少，有學(xué)者通過對既往病例報道的系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)國外以西太平洋、美國和歐洲地區(qū)占多數(shù)MG相關(guān)SC病例，非洲或東地中海區(qū)域無報告病例，并指出MG相關(guān)SC目前臨床仍少見，但可能危及生命[6]。感染性休克作為高致死率的全身性疾病，可危及患者生命[7]。目前MC合并SC，同時合并有耐碳?xì)涿赶ｎ惒≡赂腥拘孕菘苏邍鴥?nèi)尚無報道，國外也鮮有報道。

本例患者診斷MG明確，本次因感染誘發(fā)后癥狀再發(fā)，院外治療1月無效，入院后經(jīng)積極原發(fā)病及抗感染治療，但最終因感染未及時控制，肌無力加重，誘發(fā)SC?；颊咴谏窠?jīng)內(nèi)科MC加重后予氣管插管，隨后發(fā)現(xiàn)血壓低，經(jīng)驗(yàn)性認(rèn)為是氣管插管麻醉后交感神經(jīng)興奮性降低所致，予NE升壓并轉(zhuǎn)入ICU，入科后血壓仍下降，選擇增加升壓藥物劑量，而未及時行超聲評估血流動力學(xué)狀態(tài)，若有第一手超聲資料，可能強(qiáng)心藥物選擇上會做出相應(yīng)調(diào)整。SC可繼發(fā)于MG，尤其在MC事件中，因此對于MG患者，若出現(xiàn)血壓下降，應(yīng)想到SC可能，床旁超聲可迅速明確有無SC所致心源性休克及有無左室流出道梗阻情況[8]。SC并發(fā)心源性休克患者血管活性藥物的選擇，依據(jù)血流動力學(xué)狀態(tài)及有無左室流出道梗阻有較大差異，對于嚴(yán)重血流動力學(xué)障礙患者，低劑量的兒茶酚胺類正性肌力藥物僅在無左室流出道梗阻時作為連接左心輔助裝置的機(jī)械支持的橋梁或恢復(fù)的橋梁[9]，因其可加重左室流出道梗阻而不作為常規(guī)升壓藥物。應(yīng)用NE容易誘發(fā)心律失常，且患者病死率明顯升高[10]，該患者整個治療過程中多次出現(xiàn)無脈室速發(fā)作，除心肌本身病變的因素外不能排除有NE的參與，對于此類患者應(yīng)盡早行左室輔助裝置治療[11]，如ECMO、IABP等，若外周放置失敗，在各方面情況允許時，可行開胸ECMO置入術(shù)。該患者機(jī)械輔助裝置失敗，但最終救治成功，可能得益于該患者不伴有左室流出道梗阻以及及時的左西孟旦強(qiáng)心?；颊?月5日測 LVEF：55%、SV：58 ml，但休克仍未糾正，結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果，證實(shí)心源性休克合并感染性休克的存在，升壓藥無法減量，回顧病史，患者肺部感染誘發(fā)MG再發(fā)，本次發(fā)作以來感染持續(xù)未控制，入科后持續(xù)血培養(yǎng)陽性，且患者在大劑量NE作用的同時PICCO檢測提示血管張力仍未超過正常范圍，據(jù)此考慮入科時患者即存在明確的心源性休克合并感染性休克?；颊咿D(zhuǎn)入后第2天血培養(yǎng)電話回報G-菌，并在隨后的正規(guī)報道中報道為銅綠假單胞菌，導(dǎo)致抗生素調(diào)整方面受到很大干擾，直到6月5日更正病原菌后才做出抗生素大調(diào)整，患者病情得以迅速好轉(zhuǎn)。由此提示，及時的、正確的病原學(xué)檢查對整個抗感染及后續(xù)并發(fā)癥會產(chǎn)生重要影響，在臨床工作中起著重要的指導(dǎo)作用，尤其多重耐藥菌等感染者，當(dāng)感染持續(xù)控制不佳時，要及時與微生物室溝通。感染作為重要的MC前狀態(tài)[2]，若控制不佳，會明顯增加MC的發(fā)生率。患者在感染明顯控制后肌無力癥狀迅速好轉(zhuǎn)，提示感染是MG發(fā)病的重要誘因，若能積極預(yù)防，可能會減少該病發(fā)作頻率，發(fā)病后積極抗感染治療可減少住院期間并發(fā)癥并減少住院消耗，減少不必要損傷，明顯改善患者預(yù)后。對于MC，目前研究表明丙種球蛋白聯(lián)合短程、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療可顯著降低患者的炎性因子和IgG、補(bǔ)體C3水平，有效改善病情[12]，同時，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定患者，血液凈化亦有明顯療效[13]，對于反復(fù)發(fā)作的MC，靶向免疫治療[14]可能是目前最有效的方法。本例患者起始治療失敗原因考慮為感染的加重，提示對此類患者必須重視抗感染治療，同時也提示MC的治療是預(yù)防SC的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15]。

綜上所述，感染是MG患者發(fā)病常見誘因，也是MC的重要誘因，MC發(fā)作后SC發(fā)生率明顯升高，發(fā)病后積極地抗感染對患者預(yù)后至關(guān)重要，對于抗感染無效甚至合并感染性休克患者，需注意多重耐藥菌感染可能。