離子液體在放射性核素標(biāo)記中的應(yīng)用

王 帆，褚泰偉

北京大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，放射化學(xué)與輻射化學(xué)重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，北京 100871

通常所講的離子液體是一種由有機(jī)陽(yáng)離子與無(wú)機(jī)或有機(jī)陰離子所組成的有機(jī)鹽，在室溫或室溫附近呈液態(tài)，所以又叫室溫離子液體[1-2]。離子液體具有良好的穩(wěn)定性、可設(shè)計(jì)性，幾乎可以忽略的蒸汽壓、較寬的電化學(xué)窗口、不可燃、無(wú)毒等特點(diǎn)，被認(rèn)為是新一代的綠色化學(xué)溶劑[1,3-5]。由于其特殊的物理化學(xué)性質(zhì)，離子液體已經(jīng)在合成催化、分離純化、電化學(xué)等諸多領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注[4,6-11]。近年來(lái)，關(guān)于離子液體在生命科學(xué)和醫(yī)藥等領(lǐng)域的研究逐漸增多，人們開(kāi)始關(guān)注離子液體的生物活性以及其在醫(yī)藥等領(lǐng)域轉(zhuǎn)化應(yīng)用的潛力[12-13]。一些關(guān)于離子液體應(yīng)用的新領(lǐng)域逐漸拓展，例如，離子液體可以直接作為抗菌藥、抗癌藥，或在藥物遞送過(guò)程中作為佐劑成分等[14-17]。

放射性藥物是用于診斷、治療或醫(yī)學(xué)研究的放射性核素制劑或其標(biāo)記藥物或生物制劑。與普通的藥物分子不同，由于放射性核素半衰期、穩(wěn)定性等原因的限制，除一些簡(jiǎn)單的化合物(如[131I] NaI口服溶液)外，放射性藥物分子一般很難以成品的形式儲(chǔ)存使用。大部分放射性藥物均是現(xiàn)標(biāo)記現(xiàn)使用，尤其是診斷用放射性藥物。其中，標(biāo)記前的化合物分子一般被稱(chēng)為標(biāo)記前體。標(biāo)記前體通常由兩部分組成，即可以實(shí)現(xiàn)靶向功能的生物活性基團(tuán)以及能夠結(jié)合放射性核素的標(biāo)記位點(diǎn)。如何實(shí)現(xiàn)標(biāo)記前體以較高的放射化學(xué)產(chǎn)率和放射化學(xué)純度的快速標(biāo)記，對(duì)于推動(dòng)放射性藥物在臨床上的使用至關(guān)重要。因此，發(fā)展快速、安全、高效的放射性標(biāo)記方法是該領(lǐng)域?qū)W者一直追求的目標(biāo)。按照放射性標(biāo)記的核素種類(lèi)來(lái)分，可以將放射性藥物劃分為非金屬類(lèi)核素標(biāo)記藥物和金屬類(lèi)核素標(biāo)記藥物。前者的標(biāo)記主要通過(guò)涉及有共價(jià)鍵形成的有機(jī)反應(yīng)來(lái)完成，特別是取代反應(yīng)；而后者的標(biāo)記則主要依賴于金屬離子與合適配體間的配位作用來(lái)完成。因此，有機(jī)化學(xué)和配位化學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的突破對(duì)于推進(jìn)發(fā)展新的放射性標(biāo)記方法學(xué)具有重要意義。多年來(lái)，離子液體已廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)以及配位化學(xué)領(lǐng)域，發(fā)展和積累了一系列新的研究工作?，F(xiàn)有報(bào)道的離子液體體系中的放射性核素標(biāo)記反應(yīng)和所涉及到的核素種類(lèi)比較有限，但這方面的研究無(wú)疑是一個(gè)具有較大研究潛力的新方向，也非常值得關(guān)注。本文主要介紹了幾種醫(yī)用放射性核素或與其相關(guān)的穩(wěn)定同位素在離子液體體系中的標(biāo)記方法，旨在拓寬放射性藥物化學(xué)中離子液體應(yīng)用的新思路。

1 離子液體在放射性非金屬標(biāo)記中的應(yīng)用

常見(jiàn)的用于核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的非金屬核素主要有18F、131I、125I、11C等，關(guān)于這些核素在離子液體中的放射性標(biāo)記報(bào)道較少，僅在18F、125I的標(biāo)記中有少量提及，該領(lǐng)域的工作有待進(jìn)一步深入研究。

1.1 離子液體在18F標(biāo)記中的應(yīng)用

圖1 [18F]FDG、[18F]AV-133、[18F]FMISO和[18F]FLT的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of [18F]FDG, [18F]AV-133, [18F]FMISO and [18F]FLT

1.1.118F標(biāo)記常規(guī)方法18F由于其合適的半衰期(T1/2=109.8 min)，適宜的正電子能量，是目前用于核醫(yī)學(xué)顯像的最重要核素之一。大量重要的18F標(biāo)記化合物被用于臨床診斷，如2-[18F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖([18F]FDG)、(2R,3R,11bR)-9-(3-[18F]氟丙氧基)-3-異丁基-10-甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氫-1H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇([18F]AV-133)、1-H-1-(3-[18F]氟-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑([18F]FMISO)、3′-脫氧-3′-[18F]氟代胸腺嘧啶([18F]FLT)等，其結(jié)構(gòu)式示于圖1。鑒于18F的半衰期相對(duì)較短，標(biāo)記反應(yīng)需要在較短時(shí)間完成并獲得可以滿足臨床轉(zhuǎn)化需求的放射化學(xué)產(chǎn)率和放射化學(xué)純度。目前已報(bào)道的用于合成18F標(biāo)記化合物的標(biāo)記反應(yīng)有很多，按其反應(yīng)機(jī)理來(lái)分主要有親電氟化反應(yīng)、親核氟化反應(yīng)等[18-22]。此外，用于18F標(biāo)記的電化學(xué)氟化反應(yīng)也有所報(bào)道[23]。親電氟化反應(yīng)是最早研究的一類(lèi)氟化反應(yīng)，目前廣泛應(yīng)用于臨床的糖代謝顯像劑[18F]FDG最早就是在一氟三氯甲烷(CFCl3)中通過(guò)與[18F]F2親電加成反應(yīng)生產(chǎn)的[24-25]，反應(yīng)式示于圖2。[18F]F2是最簡(jiǎn)單的親電氟化試劑，但以[18F]F2作為氟化試劑進(jìn)行親電氟化反應(yīng)只能利用一半的18F，放射性核素利用率低。在制備[18F]F2時(shí)往往需要引入大量穩(wěn)定同位素[19F]F2氣體，導(dǎo)致最終制備的標(biāo)記化合物比活度較低。由于F2具有很高的反應(yīng)活性，反應(yīng)的區(qū)域選擇性較差，放射化學(xué)產(chǎn)率較低，常伴隨著較多的副產(chǎn)物，產(chǎn)物較難純化。此外，F(xiàn)2還具有較強(qiáng)的腐蝕性，對(duì)于反應(yīng)設(shè)備的要求較高，大多數(shù)的生產(chǎn)單位不具備這樣的硬件設(shè)備，使得這類(lèi)反應(yīng)在臨床上轉(zhuǎn)化非常困難。盡管目前一些較為溫和的親電氟化反應(yīng)試劑也有所報(bào)道，但它們通常對(duì)反應(yīng)底物要求較高，且較難獲得其相應(yīng)的放射性氟源。相對(duì)于放射性親電氟化反應(yīng)，以18F-作為氟源的親核氟化反應(yīng)則是目前廣泛使用的18F標(biāo)記策略。18F-可通過(guò)回旋加速器轟擊重水靶(H218O)產(chǎn)生[26]，經(jīng)過(guò)陰離子交換樹(shù)脂完成18F-的捕獲富集后便可用于標(biāo)記反應(yīng)。傳統(tǒng)的18F-親核標(biāo)記通常選用干燥的非質(zhì)子性溶劑作為反應(yīng)溶劑[27]，如無(wú)水乙腈、二甲基亞砜(DMSO)等。在標(biāo)記反應(yīng)開(kāi)始前，從陰離子交換柱上洗脫下來(lái)的18F-會(huì)用無(wú)水乙腈進(jìn)行共沸干燥2～3次，降低反應(yīng)體系中水的含量，減弱18F-與水之間強(qiáng)的氫鍵作用，提高18F-的親核性。此外，18F-在有機(jī)溶液中的溶解度較低，為增加18F-在有機(jī)相中的溶解度，反應(yīng)體系中常需要添加合適的相轉(zhuǎn)移催化劑以增加親核氟化反應(yīng)的活性(如[18F]FDG的親核氟化合成途徑[28]，反應(yīng)式示于圖3)。相對(duì)于親電氟化反應(yīng)來(lái)說(shuō)，18F-的親核氟化反應(yīng)對(duì)設(shè)備需求較低，氟源獲取相對(duì)簡(jiǎn)單、容易，反應(yīng)類(lèi)型可以滿足大多數(shù)化合物的標(biāo)記需求。這類(lèi)反應(yīng)更易于在臨床上得到轉(zhuǎn)化。但目前這類(lèi)反應(yīng)的反應(yīng)條件一般較為劇烈，放射化學(xué)產(chǎn)率較低，操作繁瑣，放射性合成周期較長(zhǎng)。尤其是共沸干燥步驟會(huì)花費(fèi)大量的時(shí)間。同時(shí)，無(wú)水溶劑中18F的“裸離子”在反應(yīng)中除了作為親核試劑以外，還具有一定的堿性，對(duì)于一些較為敏感的前體分子可能會(huì)有消去和羥基化等副產(chǎn)物的產(chǎn)生。從放射性18F的來(lái)源，實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中的安全性、操作性和設(shè)備需求等多角度出發(fā)考慮，相對(duì)于18F親電氟化標(biāo)記策略，將18F親核氟化策略用于放射性藥物的合成更加具有現(xiàn)實(shí)意義。發(fā)展新的放射性18F親核氟化方法對(duì)于推動(dòng)18F標(biāo)記藥物在臨床上的轉(zhuǎn)化工作至關(guān)重要。

1.1.2離子液體體系中的親核氟化反應(yīng) 基于離子液體的特殊性質(zhì)，一些在離子液體中的新型親核氟化反應(yīng)引起了關(guān)注[29]。盡管這些親核氟化反應(yīng)并沒(méi)有全部在放射性18F標(biāo)記中得到應(yīng)用，但這些工作對(duì)于發(fā)展新的18F親核標(biāo)記方法具有啟示意義。

圖2 [18F]FDG親電氟化反應(yīng)合成途徑[25]Fig.2 Synthesis of [18F]FDG by electrophilic fluorination[25]

圖3 [18F]FDG親核氟化反應(yīng)合成途徑[28]Fig.3 Synthesis of [18F]FDG by nucleophilic fluorination[28]

(1) 離子液體體系中氫鍵促進(jìn)的親核氟化反應(yīng)

一般認(rèn)為，在質(zhì)子溶液體系中，由于氫鍵的作用，F(xiàn)-的親核能力會(huì)受到很大的阻礙[30]。因此，氟化反應(yīng)中的溶劑大部分時(shí)候會(huì)選用非質(zhì)子溶劑，以保證F-的親核能力。基于這種原因，通常在18F親核標(biāo)記前總是需要對(duì)體系進(jìn)行干燥除水。然而，一些研究結(jié)果表明，溶液體系中存在的氫鍵不總是有礙氟化反應(yīng)的進(jìn)行[31]。

2002年，Kim等[32]首次報(bào)道了甲磺酸酯在離子液體和水存在下的親核氟化反應(yīng)，反應(yīng)式示于圖4。反應(yīng)以KF為氟源，可在較為溫和的條件下將反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟代化合物。有趣的是，此反應(yīng)過(guò)程中少量水的存在對(duì)反應(yīng)有促進(jìn)作用。離子液體-水體系的使用不但提高了反應(yīng)活性，更減少了副產(chǎn)物的形成。

作為該工作的補(bǔ)充，Kim等[33]進(jìn)一步研究了甲磺酸酯在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([Bmim][BF4])體系中與多種金屬氟化物的氟化反應(yīng)，反應(yīng)式示于圖5。結(jié)果表明，CsF在堿金屬氟化物中的反應(yīng)活性最強(qiáng)，而堿土金屬和過(guò)渡金屬氟化物在相同條件下則很難發(fā)生氟化反應(yīng)。

隨后，Kim等[34]將該方法應(yīng)用于18F標(biāo)記化合物的合成，成功高效地實(shí)現(xiàn)了前體化合物的放射性標(biāo)記，反應(yīng)式示于圖6。反應(yīng)在1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽([Bmim][OTf])和Cs2CO3存在下放射化學(xué)產(chǎn)率最高，且少量水的存在并不影響產(chǎn)物的高效合成。該方法的應(yīng)用可省略傳統(tǒng)18F親核標(biāo)記中耗時(shí)的共沸干燥過(guò)程，為后續(xù)的純化過(guò)程節(jié)約了大量的時(shí)間，更加具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

圖5 堿金屬氟化物、堿土金屬氟化物以及過(guò)渡金屬氟化物在離子液體和水存在下與甲磺酸酯的親核氟化反應(yīng)[33]Fig.5 Fluorination of mesylate with alkali metal fluoride, alkaline earth metal fluoride and transition metal fluoride in presence of ionic liquid and water[33]

圖4 甲磺酸酯和KF在離子液體和水存在下的親核氟化反應(yīng)[32]Fig.4 Nucleophilic fluorination of mesylate with KF in presence of ionic liquid and water[32]

圖6 甲磺酸酯在[Bmim][OTf]中的18F標(biāo)記反應(yīng)[34]Fig.6 18F-labelling of mesylate in [Bmim][OTf][34]

在此基礎(chǔ)上，Kim等[35]成功將該方法應(yīng)用于[18F]FDG的放射性快速合成，反應(yīng)式示于圖7。在合成[18F]FDG的過(guò)程中，作者使用含[Bmim]-[OTf]的乙腈作為反應(yīng)溶劑，省略了標(biāo)記前的共沸干燥過(guò)程，縮短了[18F]FDG標(biāo)記反應(yīng)的時(shí)間，并獲得了較好的放射化學(xué)產(chǎn)率。

基于相同的方法，Moon等[36]報(bào)道了在[Bmim][OTf]中[18F]FLT的放射性合成，反應(yīng)式示于圖8。該合成過(guò)程省略了乙腈的共沸干燥步驟，減少了前體分子的用量，縮短了標(biāo)記反應(yīng)的時(shí)間并減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。從放射性合成開(kāi)始到高效液相色譜(HPLC)純化結(jié)束，總時(shí)長(zhǎng)約為70 min，產(chǎn)物的放射化學(xué)產(chǎn)率和放射化學(xué)純度良好，該合成方法下的放射化學(xué)產(chǎn)率可滿足日常自動(dòng)化合成的需要。

(2) 離子液體體系與叔醇在親核氟化反應(yīng)中的協(xié)同效應(yīng)

圖7 [18F]FDG在[Bmim][OTf]中的快速合成[35]Fig.7 Rapid synthesis of [18F]FDG in [Bmim][OTf] [35]

圖8 [18F]FLT在[Bmim][OTf]中的快速合成[36]Fig.8 Rapid synthesis of [18F]FLT in [Bmim][OTf][36]

圖9 PSIL的結(jié)構(gòu)式及甲磺酸酯在PSIL催化下的氟化反應(yīng)[37]Fig.9 Structures of PSIL and fluorination of mesylate catalyzed by PSIL[37]

作為此工作的延續(xù)，Kim等[38]還報(bào)道了PSIL與叔醇在親核氟化反應(yīng)之中的協(xié)同作用，反應(yīng)式示于圖10。反應(yīng)以堿金屬氟化物作為氟源，可以高效地將磺酸酯和鹵代烴類(lèi)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟代產(chǎn)物。這主要是因?yàn)轶w系在保持氟離子親核性的同時(shí)，溶液中氟與叔醇羥基氫之間弱的氫鍵作用降低了氟離子的堿性，從而減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。PS[hmim]BF4/叔醇體系的使用提高了氟離子的親核活性并抑制了副反應(yīng)的發(fā)生。

基于以上結(jié)果，Shinde等[39]報(bào)道合成了一種叔醇功能化的離子液體并將其用于親核氟化反應(yīng)的催化劑，離子液體結(jié)構(gòu)式與反應(yīng)式示于圖11。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種功能化離子液體不僅增加了F-的親核反應(yīng)活性，還顯著抑制了副反應(yīng)的發(fā)生。該研究證明了叔醇功能化的離子液體對(duì)于催化親核氟化反應(yīng)具有協(xié)同作用。

隨后，Shinde等[40]進(jìn)一步深入研究了該類(lèi)功能化離子液體對(duì)于其它親核取代反應(yīng)的催化活性，擴(kuò)大了該類(lèi)離子液體的應(yīng)用范圍，反應(yīng)式示于圖12。其中，在[mim-tOH][OMs]體系中，即使在室溫條件下，鹵化、疊氮化、乙酰氧基化和氰化等常見(jiàn)的親核取代反應(yīng)均有著較高的反應(yīng)活性。這一類(lèi)功能化離子液體的協(xié)同催化效應(yīng)在制備18F標(biāo)記化合物的應(yīng)用中可能有著潛在應(yīng)用價(jià)值。在此基礎(chǔ)上，Oh等[41]深入研究了離子液體中SN2親核氟化反應(yīng)，提出了離子液體中SN2反應(yīng)的機(jī)理，并通過(guò)理論計(jì)算解釋了[mim-tOH][OMs]功能化離子液體中協(xié)同效應(yīng)的原因。

圖10 甲磺酸酯在PS[hmim]BF4/叔醇體系下的氟化反應(yīng)[38]Fig.10 Fluorination of mesylate in PS[hmim]BF4/tertiary alcohol[38]

圖11 叔醇功能化離子液體的結(jié)構(gòu)及甲磺酸酯在叔醇功能化離子液體中的氟化反應(yīng)[39]Fig.11 Structures of tertiary alcohol functionalized ionic liquids and fluorination of mesylate in tertiary alcohol functionalized ionic liquids[39]

圖12 叔醇功能化離子液體中的親核取代反應(yīng)[40]Fig.12 Nucleophilic substitution reactions in tertiary alcohol functionalized ionic liquids[40]

Shinde等[42]還將這種功能化的離子液體負(fù)載到了聚合物上，并研究了其在親核氟化反應(yīng)中的催化活性，叔醇功能化離子液體負(fù)載聚合物結(jié)構(gòu)式及催化氟化反應(yīng)式示于圖13。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與未功能化離子液體負(fù)載的聚合物相比，含叔醇功能化離子液體負(fù)載的聚合物表現(xiàn)出更加優(yōu)異的催化活性和選擇性，這主要是由于咪唑鹽與叔醇之間的協(xié)同作用的結(jié)果。由于這種叔醇功能化離子液體中協(xié)同效應(yīng)的存在，它們對(duì)于親核取代反應(yīng)有著高的催化反應(yīng)活性。

(3) 其它離子液體體系中的親核氟化反應(yīng)

Murray等[43]報(bào)道了1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([Bmim][PF6] )中，以CsF作為氟源的鹵素交換反應(yīng)，反應(yīng)式示于圖14。結(jié)果表明，反應(yīng)性較強(qiáng)的底物如苯甲酰氯或芐溴的氟化反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，而對(duì)于反應(yīng)活性較低的溴代烷烴，會(huì)因消除反應(yīng)作為競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)的存在而降低氟化產(chǎn)物的產(chǎn)率。

圖13 叔醇功能化離子液體負(fù)載的聚合物結(jié)構(gòu)及甲磺酸酯在該體系下的親核氟化反應(yīng)[42]Fig.13 Structures of polymer-supported tertiary alcohol functionalized ionic liquid and nucleophilic fluorination of mesylate in system[42]

圖14 鹵代烴在[Bmim][PF6]中的親核氟化反應(yīng)[43]Fig.14 Nucleophilic fluorination of halogenated hydrocarbons in [Bmim][PF6][43]

Zhong等[44]報(bào)道了第一例芳雜環(huán)化合物在離子液體中的親核氟代反應(yīng)，反應(yīng)式示于圖15。反應(yīng)在[Bmim][BF4]中發(fā)生，以2,3,5-三氯吡啶為原料、堿金屬氟化物為氟源制備了5-氯-2,3-二氟吡啶。

Anguille等[45]報(bào)道了在離子液體體系中，KF與三氯甲苯的氟化反應(yīng)，反應(yīng)式示于圖16。研究表明，該反應(yīng)比一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的反應(yīng)速率更快，反應(yīng)速率與離子液體中的陰離子有關(guān)。此外，作者還發(fā)現(xiàn)，離子液體體系中存在少量溴鹽，會(huì)強(qiáng)烈激活[Bmim][PF6]體系中的親核氟化。

圖15 2,3,5-三氯吡啶在[Bmim][BF4]中的親核氟化反應(yīng)[44]Fig.15 Nucleophilic fluorination of 2,3,5-trichloropyridine in [Bmim][BF4][44]

圖16 三氯甲苯在[Bmim][PF6]中的親核氟化反應(yīng)[45]Fig.16 Nucleophilic fluorination of trichlorotoluene in [Bmim][PF6][45]

Chu等[47]報(bào)道了在[Bmim][BF4]體系下，通過(guò)Wallach反應(yīng)可以將氟引入帶有吸電子取代基的芳烴之中，反應(yīng)式示于圖18。在這類(lèi)反應(yīng)之中，離子液體既充當(dāng)反應(yīng)溶劑，又是氟化反應(yīng)中的氟源。反應(yīng)結(jié)束后，離子液體可通過(guò)HF處理再重復(fù)使用。

Paramanik等[48]設(shè)計(jì)合成了一種新的三烷基氧化膦功能化的咪唑離子液體，并將其應(yīng)用到以CsF為氟源的甲磺酸伯烷基酯的親核氟化反應(yīng)中，離子液體結(jié)構(gòu)式及氟化反應(yīng)式示于圖19。結(jié)果表明，與單獨(dú)的[Bmim][OMs]或三烷基氧化膦相比，該離子液體可以加速親核氟化反應(yīng)的發(fā)生。氟化反應(yīng)速率的提升可能是由于咪唑鹽和氧化膦官能團(tuán)對(duì)氟化反應(yīng)過(guò)程中的累積電荷綜合作用的結(jié)果，從而加速了反應(yīng)。該反應(yīng)同樣可以以鹵代烴作為反應(yīng)底物，但以鹵代烴為底物會(huì)伴隨消去反應(yīng)的發(fā)生，碘代烷尤為明顯。當(dāng)?shù)孜锞哂袑?duì)堿敏感的差向異構(gòu)中心時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)避免使用過(guò)量的氟鹽以防止底物手性的改變。該方法有望應(yīng)用于以甲磺酸酯為前體的18F藥物的制備之中。

圖17 芳基重氮鹽在離子液體中的原位氟化反應(yīng)[46]Fig.17 In-situ fluorination of aryl diazonium salt in ionic liquids[46]

圖18 在[Bmim][BF4]中通過(guò)三氮烯的氟化合成氟代芳烴[47]Fig.18 Synthesis of fluoroaromatic hydrocarbons by fluorination of triazene in [Bmim][BF4][47]

圖19 三烷基氧化膦功能化離子液體的結(jié)構(gòu)及甲磺酸酯在該離子液體中的氟化反應(yīng)[48]Fig.19 Structure of trialkylphosphine oxide functionalized ionic liquid and fluorination of mesylate in ionic liquid[48]

圖20 離子液體結(jié)構(gòu)[49]Fig.20 Structures of ionic liquids[49]

相比于傳統(tǒng)有機(jī)溶劑體系，離子液體作為氟化反應(yīng)的溶劑具有很大的優(yōu)勢(shì)。得益于有機(jī)氟化學(xué)的發(fā)展，在離子液體體系中的氟化研究工作已有一些進(jìn)展。盡管目前該體系下的親核氟化反應(yīng)在放射性18F標(biāo)記化合物合成中的應(yīng)用還十分有限，但其無(wú)疑為發(fā)展新的18F親核標(biāo)記方法提供了思路。

1.2 離子液體在碘化反應(yīng)中的應(yīng)用

放射性碘是臨床上使用較多的示蹤核素之一，它有著多種同位素，常見(jiàn)的核素有123I、124I、125I和131I等。關(guān)于離子液體體系中放射性碘或穩(wěn)定碘的碘代反應(yīng)的報(bào)道相對(duì)較少。

Racys等[50]報(bào)道了在離子液體體系中通過(guò)Fe(Ⅲ)催化活化N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)實(shí)現(xiàn)了在溫和條件下芳烴快速碘化，反應(yīng)式示于圖21。該碘化反應(yīng)可在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，無(wú)需使用昂貴的貴金屬催化劑，具有較高的反應(yīng)速率和區(qū)域選擇性，而作為反應(yīng)溶劑和Fe(Ⅲ)活化試劑的離子液體易于回收使用。該碘化反應(yīng)有望在重要的藥物分子合成中有所應(yīng)用。

由于碳-金屬鍵的高反應(yīng)活性，有機(jī)金屬衍生>物可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)各種底物的快速轉(zhuǎn)化。這類(lèi)反應(yīng)具有較好的區(qū)域選擇性，對(duì)底物中存在的敏感官能團(tuán)，如酯基等具有良好的耐受性。但是這類(lèi)反應(yīng)所使用的金屬通常為一些重金屬元素，反應(yīng)結(jié)束后的重金屬殘留等缺點(diǎn)限制了這類(lèi)試劑使用。Rajerison等[51]報(bào)道了一種離子液體修飾的有機(jī)錫試劑用于放射性鹵素的標(biāo)記，反應(yīng)式示于圖22。該標(biāo)記反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)迅速。在標(biāo)記反應(yīng)結(jié)束后，無(wú)需使用HPLC純化，通過(guò)簡(jiǎn)單的分離純化步驟便可獲得高放射化學(xué)產(chǎn)率的放射性At或放射性碘標(biāo)記的化合物。該標(biāo)記方法降低了錫的殘留量，并節(jié)約了分離純化所需的時(shí)間，更有利于在臨床上轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

圖21 芳烴在[Bmim]NTf2中的碘化反應(yīng)[50]Fig.21 Iodination of aromatic hydrocarbons in [Bmim]NTf2[50]

圖22 離子液體修飾的有機(jī)錫化合物用于放射性鹵素的標(biāo)記[51]Fig.22 Organotin compounds modified by ionic liquids used for labelling of radioactive halogens[51]

2 離子液體在放射性金屬核素標(biāo)記中的應(yīng)用

目前關(guān)于離子液體在放射性金屬核素標(biāo)記中的應(yīng)用報(bào)道不多，僅僅在99Tcm和68Ga的放射性標(biāo)記中有少量文獻(xiàn)報(bào)道。

2.1 離子液體在68Ga標(biāo)記中的應(yīng)用

68Ga具有優(yōu)秀的核性質(zhì)，半衰期為68 min，是用于正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)的重要核素，它被廣泛應(yīng)用于蛋白和多肽化合物的放射性標(biāo)記。68Ga的標(biāo)記前體分子常以具有多個(gè)配位原子的螯合配體進(jìn)行修飾，常見(jiàn)的配體如1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)、1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)等。一般來(lái)說(shuō)，68Ga的標(biāo)記反應(yīng)通常需要在較高的反應(yīng)溫度(70～100 ℃)以及合適的pH緩沖范圍下進(jìn)行。在醋酸鹽或4-羥乙基哌嗪乙磺酸鹽(HEPES)的緩沖體系中的68Ga的放射性標(biāo)記已經(jīng)被廣泛報(bào)道，但歐洲藥典卻將HEPES定義為有毒雜質(zhì)。最近，有學(xué)者合成了一些具有自我緩沖能力的離子液體，并將其作為一種緩沖溶液應(yīng)用在68Ga標(biāo)記反應(yīng)之中。

Antuganov等[52]報(bào)道了一系列三乙醇胺(TEA)、三(羥甲基)甲基銨(TRIS)與具有生物活性的羧酸所形成的質(zhì)子性離子液體，并將其作為一種緩沖溶液應(yīng)用于68Ga-PSMA-HBED-CC(PSMA-11)標(biāo)記反應(yīng)中，離子液體結(jié)構(gòu)式示于圖23。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與常用的HEPES 緩沖液相比，在TEA和 TRIS緩沖體系下，標(biāo)記反應(yīng)可以使用相對(duì)較少的前體(5 μg)，具備進(jìn)一步研究的價(jià)值。TEA和 TRIS的緩沖體系可能是有毒的HEPES緩沖液的潛在替代品。

在此基礎(chǔ)上，Antuganov等[53]進(jìn)一步研究發(fā)展了一系列N-苯基-二(2-羥乙基)胺(PDA)的羧酸鹽離子液體緩沖體系，離子液體結(jié)構(gòu)式示于圖24。接著，作者系統(tǒng)性地研究了TEA、TRIS和PDA類(lèi)離子液體在68Ga 放射性標(biāo)記中的潛力。結(jié)果表明，在DOTA-NOC、DOTA-TATE、PSMA-617 以及 PSMA-11的68Ga 放射性標(biāo)記中，使用合適的離子液體作為緩沖體系可以在低溫(t=37 ℃)下完成放射性標(biāo)記。其中，三乙醇胺的苯甲酸鹽([TEA] Benz )和三乙醇胺的2-甲基苯氧乙酸鹽([TEA] Crez)是這一類(lèi)緩沖溶劑中最好的，標(biāo)記效率高于HEPES緩沖體系在相同實(shí)驗(yàn)條件下的標(biāo)記結(jié)果。同時(shí)，在該體系中添加有機(jī)溶劑對(duì)低溫放射性標(biāo)記有著較大的影響，其中，丙酮是較好的共溶劑。

圖23 TEA、TRIS類(lèi)離子液體的結(jié)構(gòu)式[52]Fig.23 Structures of TEA and TRIS ionic liquids[52]

圖24 PDA類(lèi)離子液體的結(jié)構(gòu)式[53]Fig.24 Structures of PDA ionic liquids[53]

作為該工作的延續(xù)，Kondratenko等[54]進(jìn)一步合成了一系列二乙醇胺(DEA)的羧酸鹽離子液體，離子液體結(jié)構(gòu)式示于圖25，并對(duì)其在68Ga放射性標(biāo)記過(guò)程中的緩沖作用進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明，在苯甲酸二乙醇胺離子液體體系中，p-SCN-Bn-DOTA可以在高溫與低溫條件下均以高的放射化學(xué)產(chǎn)率與68Ga形成標(biāo)記物。與HEPES作為緩沖體系的68Ga標(biāo)記效率相比，苯甲酸二乙醇胺與多種標(biāo)記前體的標(biāo)記效率高于在相同條件下的HEPES緩沖體系下的標(biāo)記效率。因此，苯甲酸二乙醇胺是一種極具潛力的放射性68Ga標(biāo)記反應(yīng)緩沖溶液，有著較大的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

圖25 DEA類(lèi)離子液體的結(jié)構(gòu)式[54]Fig.25 Structures of DEA ionic liquids[54]

2.2 離子液體在99Tcm標(biāo)記中的應(yīng)用

99Tcm是廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)顯像研究的放射性核素，價(jià)格低廉，可由99Mo-99Tcm發(fā)生器淋洗得到。在眾多的99Tcm標(biāo)記的配合物分子中，99Tcm的雙芳烴配合物([99Tcm(arene)2]+)中有著容易修飾的苯環(huán)結(jié)構(gòu)，具有發(fā)展成為新一代放射性藥物的潛力。

3 總結(jié)與展望

盡管目前離子液體在放射性藥物化學(xué)中的研究還不是很多，但現(xiàn)有的研究成果無(wú)不展示出其在放射性藥物化學(xué)中的應(yīng)用潛力與價(jià)值。相信隨著離子液體在有機(jī)化學(xué)和配位化學(xué)等相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域應(yīng)用研究的繼續(xù)推進(jìn)，會(huì)有越來(lái)越多的學(xué)者注意到離子液體在放射性藥物化學(xué)中的潛在應(yīng)用，為放射性藥物化學(xué)學(xué)科的發(fā)展注入新的動(dòng)力。

圖26 離子液體萃取機(jī)理(a)及雙芳烴锝配合物合成反應(yīng)方程式(b)Fig.26 Mechanism(a) of extraction of by ionic liquid and synthesis(b) of bis-arene technetium complexes