有機(jī)化學(xué)中的親核取代反應(yīng)

孫金魚，趙三虎，趙明根

（忻州師范學(xué)院 化學(xué)系，山西 忻州 034000）

有機(jī)化學(xué)中的親核取代反應(yīng)

孫金魚，趙三虎，趙明根*

（忻州師范學(xué)院 化學(xué)系，山西 忻州 034000）

親核取代反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中的一類非常重要的反應(yīng)，可分為四種類型：①飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)（SN1和SN2）；②不飽和碳原子（主要是芳環(huán)）上的親核取代反應(yīng)；③經(jīng)苯炔中間體的親核取代反應(yīng)；④底物為羧酸衍生物（酰鹵、酸酐、酯、酰胺）的親核取代反應(yīng).這些親核取代反應(yīng)在有機(jī)合成上有著極其廣泛的應(yīng)用，但因反應(yīng)機(jī)理的差異性較大，學(xué)生學(xué)習(xí)并掌握起來困難較大.文章擬將上述四種類型的親核取代反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)分析和比較，找出反應(yīng)的規(guī)律性，以期幫助學(xué)生學(xué)習(xí)之需要.

有機(jī)化學(xué)；親核取代反應(yīng)；機(jī)理

在有機(jī)化學(xué)中，親核取代反應(yīng)是一種特別重要的反應(yīng)，按照其反應(yīng)機(jī)理可以歸納為四種類型.即①飽和碳原子上的親核取代（SN1和SN2）；②不飽和碳原子（主要是芳環(huán)）上的親核取代；③經(jīng)苯炔中間體的親核取代；④底物為羧酸衍生物（酰鹵、酸酐、酯、酰胺）的親核取代.這些反應(yīng)本質(zhì)上都是親核取代，但由于反應(yīng)機(jī)理的差異性較大，學(xué)生學(xué)習(xí)并掌握起來困難較大.只有從反應(yīng)機(jī)理上徹底認(rèn)識并掌握各類親核取代反應(yīng)，才是解決問題的根本方法.

1 飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)

1.1 一般的飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)

這類反應(yīng)主要涉及鹵代烷烴（RX）、醇（ROH）以及飽和碳原子上連有羥基、鹵原子等的其他類型的有機(jī)物.從反應(yīng)機(jī)理講，分為SN1和SN2兩種極限歷程.SN1為單分子親核取代歷程，中間體為碳正離子，整個(gè)反應(yīng)分兩步完成，立體化學(xué)為外消旋化.SN2為雙分子親核取代歷程，經(jīng)過渡態(tài)一步完成，立體化學(xué)為瓦爾登（Walden）翻轉(zhuǎn)，即構(gòu)型翻轉(zhuǎn).簡要表示其通式[1]如下：

①SN1的反應(yīng)通式為：

②SN2的反應(yīng)通式為：

在SN1中，反應(yīng)的快慢取決于離去基團(tuán)的性質(zhì).離去基團(tuán)的親核性弱，則易于離去；反之，則不易離去.離去基團(tuán)的堿性、中心原子的半徑大小等影響著它親核性的強(qiáng)弱.一般來說，堿性弱則親核性弱，易于離去；中心原子的半徑大則變形性大（強(qiáng)），也易于離去.

在SN2中，反應(yīng)的快慢與底物結(jié)構(gòu)、離去基團(tuán)、親核試劑的性質(zhì)有關(guān)，有時(shí)還與溶劑的極性有關(guān).底物結(jié)構(gòu)簡單、試劑的親核性強(qiáng)，離去基團(tuán)的堿性弱（即易于離去），都有利于反應(yīng)的快速進(jìn)行；反之，反應(yīng)則不易進(jìn)行.對于親核試劑，堿性強(qiáng)則親核性強(qiáng)；中心原子的半徑大則變形性大，親核性也強(qiáng).對于離去基團(tuán)，則與SN1相同.對于那些堿性特別強(qiáng)的離去基團(tuán)如羥基（-OH）、氨基（-NH2）等，須在酸催化下才能順利離去，以實(shí)現(xiàn)取代.

醇分子間脫水成醚的反應(yīng)屬于親核取代，反應(yīng)一般按SN2歷程進(jìn)行.例如[2]：

Williamson合成法制醚的反應(yīng)也屬于親核取代，反應(yīng)一般按SN2歷程進(jìn)行.反應(yīng)通式為：

RX+NaOR′（或NaOAr）→ROR′（或ROAr）

因醇鈉或酚鈉堿性較強(qiáng)而容易引起脫鹵化氫的消除反應(yīng)，反應(yīng)中所用鹵代烴一般要求是一級鹵代烴.

醚鍵斷裂的反應(yīng)是重要的親核取代反應(yīng)，特別是環(huán)氧乙烷衍生物的開環(huán)反應(yīng)更為重要.醚鍵斷裂反應(yīng)的通式為：

反應(yīng)中氫鹵酸的活性順序?yàn)椋篐I＞HBr＞HCl.一般用HI進(jìn)行反應(yīng)，偶爾用HBr進(jìn)行反應(yīng)，幾乎不用HCl，因其反應(yīng)活性差.

對于脂肪族混合醚，醚鍵優(yōu)先在較小烴基一邊斷裂（SN2機(jī)理）[2].

對于含有叔烴基的脂肪族混合醚，醚鍵優(yōu)先在叔烴基一邊斷裂，因這種斷裂可生成穩(wěn)定的叔碳正離子（SN1機(jī)理）[3].

對于芳基烷基混合醚與HX反應(yīng)，醚鍵總是在脂肪族烴基一邊斷裂，這是因?yàn)榉蓟佳蹑I結(jié)合得很牢固（p-π共軛）.顯然，二芳基醚在HI作用下也不會發(fā)生斷裂反應(yīng).

環(huán)氧乙烷衍生物的開環(huán)反應(yīng)是一種特殊的親核取代反應(yīng).環(huán)氧乙烷衍生物因其具有三元環(huán)而能與許多含有活潑氫化合物(如水、醇、胺、酚、氫鹵酸等)發(fā)生反應(yīng)，可用酸或堿作催化劑.不對稱環(huán)氧乙烷衍生物的開環(huán)反應(yīng)有一個(gè)方向問題.在堿性條件下開環(huán)，親核試劑優(yōu)先進(jìn)攻空間位阻較小的環(huán)碳原子（SN2機(jī)理）.而在酸性條件下開環(huán)，親核試劑優(yōu)先進(jìn)攻取代程度高的環(huán)碳原子（帶有SN1機(jī)理性質(zhì)）[4]：

從立體化學(xué)上講，酸性開環(huán)和堿性開環(huán)反應(yīng)都屬于SN2類型的反應(yīng)[2]，如下列兩個(gè)例子：

1.2 特殊的飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)

1.2.1 鄰近基團(tuán)參與的親核取代反應(yīng)

鄰近基團(tuán)參與的親核取代反應(yīng)簡稱鄰基參與.當(dāng)能夠提供電子的基團(tuán)處于底物中心碳原子的鄰近位置時(shí)，它們通過某種環(huán)狀中間體先于親核試劑參與親核取代反應(yīng)，其結(jié)果不僅加快了反應(yīng)速率，而且使產(chǎn)物保持原構(gòu)型（但有時(shí)也會得到重排產(chǎn)物）.其反應(yīng)分兩步進(jìn)行，先發(fā)生分子內(nèi)親核取代形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)（此時(shí)構(gòu)型已發(fā)生翻轉(zhuǎn)），然后親核試劑沿著離去基團(tuán)離去路徑反方向進(jìn)攻，發(fā)生取代（此時(shí)構(gòu)型再次發(fā)生翻轉(zhuǎn)），兩次構(gòu)型翻轉(zhuǎn)（SN2）等于構(gòu)型不變，即構(gòu)型保持.反應(yīng)通式[2]如下：

常見的鄰近基團(tuán)有：COO-、O-、S-、OH、OR、NH2、NR2-、SR、Cl、Br、I、以及苯基、烯基等.列舉三例如下：

例1 （S）-α-溴代丙酸鹽的水解反應(yīng)

例2 β-苯基溴代烷的水解反應(yīng)

例3 β-碘代醇的溴化反應(yīng)1.2.2烯胺為親核試劑的親核取代反應(yīng)

烯胺與活潑鹵代烴可進(jìn)行親核取代反應(yīng).五元環(huán)酮或六元環(huán)酮形成烯胺后可與活潑鹵代烴進(jìn)行親核取代，在羰基α-位引入烷基（烴基），生成取代環(huán)酮.其反應(yīng)通式[2]如下：

R′X=CH2=CHCH2Cl，BrCH2COOC2H5，RCOCl，CH3I，BrCH2COR等

1.2.3 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯中活潑亞甲基為親核試劑的親核取代反應(yīng)

丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯作為特殊的試劑在有機(jī)合成上非常有用，可合成眾多有機(jī)化合物.它們的反應(yīng)是在強(qiáng)堿作用下形成碳負(fù)離子，并作為親核試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)，從而引入各種不同的基團(tuán)，再經(jīng)酮式或酸式分解，可得到不同結(jié)構(gòu)的酮、酸或二酸等.應(yīng)該特別指出的是，如果引入兩個(gè)相同的烴基，丙二酸二乙酯可一次完成，而乙酰乙酸乙酯由于無法形成雙鈉鹽，必須分步進(jìn)行才能完成.

1.2.3.1 丙二酸二乙酯在有機(jī)合成上具體應(yīng)用

反應(yīng)通式：

其中R1X或R2X=

使用二鹵代烴還可合成環(huán)狀產(chǎn)物：

1.2.3.2 乙酰乙酸乙酯在有機(jī)合成上具體應(yīng)用

反應(yīng)通式：

2 芳環(huán)碳原子上的親核取代反應(yīng)

2.1 苯環(huán)上的親核取代反應(yīng)

當(dāng)芳環(huán)上連有強(qiáng)拉電子基時(shí)可使環(huán)上的電子云密度降低，不利于發(fā)生親電取代反應(yīng)，有利于發(fā)生親核取代反應(yīng).親核試劑首先同芳環(huán)加成，然后離去基團(tuán)離去，重新恢復(fù)環(huán)的芳香性，反應(yīng)機(jī)理為加成-消除歷程[1]：

當(dāng)環(huán)上連有拉電子基，尤其是在鄰、對位有拉電子基時(shí)，會使反應(yīng)速率加快.因鄰對位拉電子基通過共軛效應(yīng)，使連有離去基團(tuán)的碳原子上的電子云密度降低，有利于親核試劑進(jìn)攻，也有利于碳負(fù)離子中間體的穩(wěn)定.

當(dāng)鹵原子的鄰對位有拉電子基團(tuán)存在時(shí)，可以發(fā)生水解、醇解、氰解、氯解等親核取代反應(yīng).例如[2]：

應(yīng)該指出：①乙酰乙酸乙酯亞甲基上的取代產(chǎn)物可以分別在稀堿或濃堿的作用下發(fā)生酮式分解或酸式分解.由于在濃堿的作用下酸式分解時(shí)往往伴隨有酮式分解，因此，合成羧酸最好使用丙二酸二乙酯.②由于乙酰乙酸乙酯不像丙二酸二乙酯那樣能形成雙鈉鹽，因此不能合成三四元環(huán).③如果反應(yīng)底物為鹵代烴、α-鹵代酮、α-鹵代酸酯等，則機(jī)理一般為SN2；如果反應(yīng)底物為酰鹵，則機(jī)理為加成-消除歷程.

反應(yīng)活性順序與脂肪族鹵代烴的親核取代反應(yīng)活性順序正好相反，原因在于反應(yīng)機(jī)理為加成-消除機(jī)理，與飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)機(jī)理不同.一個(gè)典型的例子是氯苯水解時(shí)隨著環(huán)上硝基數(shù)目的增多，取代反應(yīng)越來越易[3，5]：

拉電子基主要活化其鄰、對位，對間位的活化作用很弱.例如：

在制備脂基芳基混合醚（Williamson合成法）時(shí)，一般選擇酚鈉和脂肪族鹵代烴進(jìn)行反應(yīng).但在芳環(huán)上鄰、對位連有拉電子基的鹵代芳烴，可以和醇鈉作用，生成脂基芳基混合醚.例如：

2.2 吡啶環(huán)上的親核取代反應(yīng)

吡啶具有芳香性，屬于含氮芳雜環(huán)化合物.由于環(huán)上氮原子的拉電子作用，在2-位或4-位上容易發(fā)生親核取代反應(yīng).例如齊齊巴賓（Chicibabin A E）反應(yīng)：

反應(yīng)機(jī)理：

當(dāng)吡啶的2-位或4-位上有易離去基團(tuán)（如Cl、Br、NO2等）時(shí)能與親核試劑發(fā)生親核取代反應(yīng).例如：

反應(yīng)機(jī)理為加成-消除歷程：

2.3 經(jīng)苯炔中間體的親核取代反應(yīng)

苯炔（benzyne）是許多芳族親核取代反應(yīng)中的中間體.例如，用強(qiáng)堿（如KNH2）處理不活潑芳鹵，在生成正常取代產(chǎn)物的同時(shí)，也會得到變位（cine）取代的異構(gòu)產(chǎn)物.

這些反應(yīng)的機(jī)理均為消除-加成歷程.一般是未被活化的芳基鹵代物在強(qiáng)堿作用下發(fā)生消除反應(yīng)生成苯炔中間體，而后親核試劑再對苯炔進(jìn)行加成反應(yīng)得到產(chǎn)物：當(dāng)生成的苯炔不對稱時(shí)，就產(chǎn)生苯炔的生成方向及加成方向問題.以芳鹵的氨解反應(yīng)為例討論如下.

2.3.1 苯炔的生成方向取決于取代基Z的誘導(dǎo)效應(yīng)

上述反應(yīng)可能生成的苯炔中間體為：

式（3）中生成兩種苯炔中間體.到底哪一種占優(yōu)勢，取決于碳負(fù)離子的穩(wěn)定性，而碳負(fù)離子的穩(wěn)定性又與取代基的誘導(dǎo)效應(yīng)有關(guān).

當(dāng)Z為拉電子基時(shí)，（1）比（2）要穩(wěn)定，因?yàn)榍罢哓?fù)電荷更靠近拉電子基Z，相應(yīng)的主要生成苯炔（1′）.當(dāng)Z為推電子基時(shí)，（2）比（1）要穩(wěn)定，主要生成苯炔（2′）.

2.3.2 苯炔的加成方向也取決于取代基Z的誘導(dǎo)效應(yīng)

3 底物為羧酸衍生物的親核取代反應(yīng)

羧酸衍生物（酰鹵、酸酐、酯、酰胺）的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：分子中都有?；阴；贾苯优c帶有未共用電子對的原子或基團(tuán)相連，既存在誘導(dǎo)效應(yīng)，又存在p-π共軛效應(yīng).這類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)的一般通式為：

羧酸衍生物的水解、醇解、氨解均屬于這類親核取代，反應(yīng)活性次序?yàn)椋乎Ｂ龋舅狒觉ィ觉０?

此外，酯縮合反應(yīng)也屬于羧酸衍生物的親核取代反應(yīng)，其機(jī)理加成-消除歷程，并且非常重要.如Claisen酯縮合反應(yīng)和Dieckmann縮合反應(yīng).

Claisen酯縮合反應(yīng)[2]：

例1 完成反應(yīng)（中南大學(xué)2007年碩士研究生招生試題）

例2 完成反應(yīng)（上海師大2007年碩士研究生招生試題）

例3 完成反應(yīng)（江蘇大學(xué)2009年碩士研究生招生試題）

Dieckmann縮合反應(yīng)[2]：

反應(yīng)機(jī)理為：

例4 完成反應(yīng)（四川大學(xué)2008年、天津大學(xué)2007年碩士研究生招生試題）

[1]高鴻賓.有機(jī)化學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2005:243,252.

[2]王積濤,張寶申,王永梅,等.有機(jī)化學(xué)[M].2版.天津:南開大學(xué)出版社,2003:313,318,332,239,550,507,508.

[3]曾昭瓊.有機(jī)化學(xué)(下冊)[M].北京:高等教育出版社,2004:299-300,81.

[4]王永梅,王桂林.有機(jī)化學(xué)提要·例題和習(xí)題[M].天津:天津大學(xué)出版社,1999:125.

[5]曾昭瓊.有機(jī)化學(xué)(上冊)[M].北京:高等教育出版社,2004:293.

Nucleophilic Substitution Reactions in Organic Chemistry

SUN Jinyu，ZHAO Sanhu，ZHAO Minggen＊
（Department of Chemistry，Xinzhou Teachers University，Xinzhou034000，China）

As a kind of very important organic chemistry reactions,nucleophilic substitution reactions are generally di?vided into four types:① nucleophilic substitution reactions on the saturated carbon atoms（SN1 and SN2）;②nucleophilic substitution reactions on the unsaturated carbon atoms（mainly aromatic ring）;③nucleophilic substitution reactions through such intermediate as benzyne,④nucleophilic substitution reactions which substrates are carboxylic derivatives（acyl halides,anhydrides,esters,amides）.These nucleophilic substitution reactions have an extremely wide range of ap?plications,but due to the differences of reaction mechanisms,we have found it difficult for students to learn and master these reactions.In this paper,we will analyse and compare the four types of nucleophilic substitution reactions systemati?cally and find out their regularities so as to meet the need of students.

Organic chemistry；Nucleophilic substitution reaction；Mechanism

O 621.13

A

1674-4942（2012）01-0109-06

2011-10-15

*通訊作者

畢和平