外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)對成人噬血細(xì)胞綜合征患者死亡風(fēng)險的預(yù)測價值*

董 寧，周 軍，謝夢曉，徐華國

(江蘇省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科/國家醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，南京 210029)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一種罕見且致死率高的炎性反應(yīng)綜合征，其發(fā)病主要是由異?；罨腡淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞釋放過多的細(xì)胞因子所致[1]。HLH由原發(fā)性HLH和獲得性HLH兩部分組成[2]。雖然HLH的具體發(fā)病機(jī)制還不明確，但是免疫功能異常是其發(fā)病的重要因素[3]。淋巴細(xì)胞亞群可以作為評價肺癌患者預(yù)后的指標(biāo)。在兒童HLH患者可以檢測到淋巴細(xì)胞亞群失衡和細(xì)胞免疫功能紊亂[3]。但是，淋巴細(xì)胞亞群檢測費(fèi)用較高，難以普遍開展，而外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)檢測簡單易行。有研究表明，低ALC是可切除胃癌患者預(yù)后和預(yù)測復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素[4]。因此，本研究回顧性分析了本院171例成人HLH患者資料，探討ALC對成人HLH患者6個月死亡風(fēng)險的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2012年1月至2018年6月本院收治的首次診斷為HLH的患者為研究對象。所有病例均符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥18歲，共納入171例，男93例，女78例，中位年齡50(18～79)歲。HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]即存在明確的HLH遺傳學(xué)缺陷或滿足以下8條指標(biāo)中的5條：(1)發(fā)熱大于或等于38.5 ℃；(2)脾腫大；(3)外周血至少兩系血細(xì)胞減少[(中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)小于1.0×109/L，血紅蛋白小于90 g/L，血小板計數(shù)小于100×109/L)]且排除骨髓造血功能降低所致；(4)高三酰甘油(triglyceride，TG)血癥(空腹TG≥3 mmol/L)和/或低纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)血癥(FIB≤1.5 g/L)；(5)骨髓、脾或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞；(6)自然殺傷細(xì)胞活性降低或缺失；(7)血清鐵蛋白大于或等于500 μg/L；(8)可溶性CD25(sCD25)≥2 400 ng/mL。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2019-SR-066)。

1.2 方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者入院均采集靜脈血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)；枸櫞酸鈉抗凝血，分離血漿，進(jìn)行凝血功能檢測(FIB)；含分離膠的促凝血，分離血清，進(jìn)行肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基酸轉(zhuǎn)移酶(AST)]、腎功能指標(biāo)[尿素氮(UREA)、肌酐(CREA)]、鐵蛋白和風(fēng)濕免疫學(xué)指標(biāo)檢測；骨髓常規(guī)檢查和活檢。

1.2.2隨訪

通過門診、住院病歷查閱及電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止時間為2019年6月30日?？偵嫫?OS)定義為首次確診至隨訪截止或患者死亡的時間(6個月生存時間)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 ALC與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

根據(jù)隨訪結(jié)果，將患者分為死亡組和存活組。ROC曲線結(jié)果表明，ALC是一個較好的預(yù)測患者6個月死亡風(fēng)險的指標(biāo)，當(dāng)ALC取值為0.51×109/L時，曲線下面積(AUC)為0.740(0.668，0.804)，靈敏度和特異度分別為80.25%和62.22%，見圖1。因此，將ALC>0.51×109/L的患者納入高ALC組，ALC≤0.51×109/L的患者納入低ALC組。

圖1 ALC預(yù)測HLH患者6個月死亡風(fēng)險的ROC曲線

高ALC組患者99例，中位年齡52(18，78)歲；低ALC組患者72例，中位年齡51(19，79)歲。兩組鐵蛋白大于500 μg/L患者百分比、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)、UREA和CREA水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且低ALC組死亡率明顯高于高ALC組(77.8%vs.34.3%，P<0.05)，兩組性別、年齡、各臨床特征(發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、皮疹、黃疸、水腫、噬血現(xiàn)象)患者百分比、TG、FIB、ALT、AST水平均無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 低ALC與高ALC組HLH患者臨床指標(biāo)比較

2.2 死亡與存活患者ALC水平比較

進(jìn)一步將HLH患者按病因分為感染相關(guān)的HLH(IAHS)、腫瘤相關(guān)的HLH(MAHS)、混合病因的HLH(Mixed)和病因不明的HLH(Uclear)，結(jié)果顯示，在HLH及IAHS、MAHS、Mixed亞類患者中，死亡組和存活組ALC均有明顯差異(P<0.05)，見表2。

表2 HLH及其亞分類的死亡與存活患者ALC比較[M(范圍)，×109/L]

2.3 預(yù)測患者6個月死亡風(fēng)險的因子

單因素分析結(jié)果顯示，患者性別、年齡、ALC、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、ALT、UREA和CREA與HLH患者6個月死亡風(fēng)險相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，ALC、血小板計數(shù)和UREA是HLH患者6個月死亡風(fēng)險的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 HLH患者6個月死亡風(fēng)險的影響因素分析

2.4 ALC與HLH患者OS的關(guān)系

將ALC按最佳界值進(jìn)行二分類處理，繪制生存函數(shù)曲線，結(jié)果顯示，ALC>0.51×109/L的患者6個月生存期明顯優(yōu)于ALC≤0.51×109/L的患者(P<0.001)。在IAHS、MAHS和Mixed亞類患者中也得到類似結(jié)果，見圖2。

A：不同 ALC水平HLH患者生存曲線；B：不同ALC 水平IAHS患者生存曲線；C：不同ALC 水平MAHS患者生存曲線；D：不同ALC水平Mixed患者生存曲線。

3 討 論

HLH的病因及機(jī)制尚不明確，可能與大量炎性細(xì)胞的活化和不可控的細(xì)胞因子分泌密切相關(guān)[6-7]。成人HLH起病急，且常伴有不同的基礎(chǔ)疾病，進(jìn)展快、病死率高，所以需要對疾病病情進(jìn)行評估，預(yù)測患者預(yù)后[8]。但是，目前臨床上缺少靈敏度和特異度高的指標(biāo)來預(yù)測患者預(yù)后，因此，需要一些新的指標(biāo)來輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行診療。淋巴細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞的重要組成，包括不同的亞型，每個亞型又具有不同的作用，其在抗腫瘤、炎癥免疫反應(yīng)中的作用十分復(fù)雜[9-11]。但是淋巴細(xì)胞亞群檢測費(fèi)用較高，普通醫(yī)院難以開展；而ALC雖然不能完全反映機(jī)體抗炎機(jī)制及其子集的功能和數(shù)量，但是其具有結(jié)果獲得方便快速、價格低廉、易于推廣等優(yōu)勢，因此可作為機(jī)體免疫的一項重要指標(biāo)[12-14]。韓國的一項大隊列研究表明，伴有低ALC的乳腺癌患者預(yù)后較ALC正常的患者差[15]。此外，對腎移植伴腺病毒感染的患者，高水平的ALC有助于機(jī)體對腺病毒的清除[16]。另有研究表明，炎癥在HLH患者疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[17]。

本研究結(jié)果表明，低ALC與HLH患者的6個月死亡風(fēng)險相關(guān)。本研究共納入171例成人HLH患者，結(jié)果表明，低ALC組HLH患者6個月死亡率明顯高于高ALC組患者(77.8%vs.34.3%)；進(jìn)一步通過單因素和多因素logistic回歸分析表明，ALC是HLH患者6個月死亡風(fēng)險的獨(dú)立影響因素；Kaplan-Meier生存曲線證實(shí)，ALC>0.51×109/L的HLH患者6個月生存期明顯優(yōu)于ALC≤0.51×109/L的患者。因此，ALC可以作為一項評估HLH患者6個月死亡風(fēng)險和病情監(jiān)測的指標(biāo)。此外，ALC為血常規(guī)檢測指標(biāo)之一，是一項經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、快速的常規(guī)檢查，便于對成人HLH患者進(jìn)行篩查。但是由于ALC在成人HLH患者診斷和預(yù)后中的研究較少，臨床醫(yī)師對淋巴細(xì)胞在HLH中的價值認(rèn)識普遍不足。因此，通過本研究可提示臨床醫(yī)生關(guān)注患者ALC水平，輔助評估患者的預(yù)后。

綜上所述，ALC減少是成人HLH患者6個月死亡風(fēng)險的一個獨(dú)立危險因素，臨床醫(yī)生應(yīng)該監(jiān)測患者的ALC水平，以便于評估患者預(yù)后和病情。