脊髓性肌萎縮癥合并脊柱側(cè)凸的臨床診治

楊軍林 隋文淵 張?zhí)煸?/p>

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院脊柱中心（上海 200092）

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy,SMA）是一種以脊髓前角α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性病變、進(jìn)行性近端肌無(wú)力為特征的嚴(yán)重神經(jīng)肌肉疾病，是嬰幼兒最常見(jiàn)的致死性常染色體隱性遺傳病，也是18歲以下兒童第三大常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，SMA發(fā)病率約為1/10000～1/6000，隱性攜帶者的頻率約為1/60～1/40[1]。其致病基因定位于5 號(hào)染色體上的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存（survival motor neuron，SMN）基因，SMN 1純合缺失或變異導(dǎo)致SMN 蛋白表達(dá)下降是主要致病原因[2]。臨床上根據(jù)患者發(fā)病年齡和所能獲得的最大運(yùn)動(dòng)里程碑的不同，將SMA分為4種類型，還有學(xué)者進(jìn)一步劃分出2a、2b、3a和3b等不同亞型[2]。不同類型或同一類型不同亞型間患者疾病進(jìn)程和臨床表現(xiàn)差異巨大，這給SMA的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了困難，也是目前臨床工作中亟待解決的問(wèn)題。本文以SMA患者的常見(jiàn)骨科合并癥——脊柱側(cè)凸為著眼點(diǎn)，就SMA合并不同程度脊柱側(cè)凸畸形的臨床診療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)和推介。

1 SMA與脊柱側(cè)凸

SMA臨床分型不同其脊柱側(cè)凸的發(fā)生與進(jìn)展情況也有所不同。由于1 型SMA 患者癥狀較重，多于2歲以內(nèi)死亡，4型SMA患者癥狀較輕，較少發(fā)生脊柱側(cè)凸[1]，因此我們通常所說(shuō)的SMA合并脊柱側(cè)凸一般針對(duì)2型和3型，而2型和3型患者占SMA患者總數(shù)的50%～60%[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，2型SMA患者在喪失下肢運(yùn)動(dòng)功能后近百分之百發(fā)展為進(jìn)展性脊柱側(cè)凸，而3型患者隨著癥狀加重，如下肢活動(dòng)能力的丟失，也有大部分發(fā)生脊柱側(cè)凸[3]。Merlini等[5]發(fā)現(xiàn)，3 型喪失行走能力的患者均發(fā)展為嚴(yán)重脊柱側(cè)凸，盡管使用了支具，脊柱側(cè)凸平均每年仍進(jìn)展3°；而仍具有行走能力的患者，脊柱側(cè)凸角度一般＜60°，且隨著年齡增加進(jìn)展不明顯。也有研究發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸發(fā)病年齡與SMA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，1 型患者發(fā)生脊柱側(cè)凸年齡在2 歲以下，2 型在1～7 歲，3 型在4～14歲。

SMA 導(dǎo)致的脊柱側(cè)凸符合典型的神經(jīng)肌源性脊柱側(cè)凸的特點(diǎn)，呈長(zhǎng)“C”型彎曲，約90%患者表現(xiàn)為單一彎曲，其中約80%為胸腰彎，單彎通常為右側(cè)凸，而雙彎通常表現(xiàn)為右胸彎和左腰彎。除進(jìn)展較快的脊柱側(cè)凸外，脊柱后凸也常見(jiàn)于SMA 患者，尤其是逐漸喪失獨(dú)坐能力的2 型患者脊柱后凸的程度更加嚴(yán)重。Fujak 等[6]分析126 例SMA 患者脊柱側(cè)凸的自然史，發(fā)現(xiàn)2 型患者脊柱側(cè)凸的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、進(jìn)展速度和骨盆傾斜角度都大于3型患者，反映呼吸功能的肺活量也低于3 型患者。而未經(jīng)治療的脊柱側(cè)凸會(huì)導(dǎo)致上肢用于支撐軀干而喪失獨(dú)立功能、坐骨滑囊炎伴壞死以及相當(dāng)明顯的背部疼痛，還會(huì)出現(xiàn)由肋骨撞擊髂骨和心臟運(yùn)動(dòng)而引起的疼痛，以及胸廓改變發(fā)生的繼發(fā)性肺功能障礙。

從SMA并發(fā)脊柱側(cè)凸的自然史可以看出，脊柱側(cè)凸一旦發(fā)生將持續(xù)進(jìn)展，因而對(duì)于SMA 患者，尤其是喪失下肢運(yùn)動(dòng)功能的患者，應(yīng)密切關(guān)注脊柱側(cè)凸的發(fā)生和發(fā)展，早期采取必要的干預(yù)措施，以期獲得最佳的生活質(zhì)量狀態(tài)。

2 SMA合并脊柱側(cè)凸的保守治療

對(duì)于脊柱側(cè)凸角度<50°、進(jìn)展相對(duì)緩慢的SMA患者，一般采用支具保守治療。不同于常見(jiàn)的特發(fā)性脊柱側(cè)凸，SMA患者由于軀干肌肉萎縮而無(wú)法耐受常規(guī)硬支具的矯形力量，容易出現(xiàn)局部壓瘡和疼痛，還會(huì)因胸廓運(yùn)動(dòng)受限制導(dǎo)致呼吸困難?；诒局行娜f(wàn)例以上脊柱側(cè)凸保守治療的經(jīng)驗(yàn)，通常建議患者配戴軟支具或彈性支具治療。SMA患者由于自身腰背部肌肉萎縮，無(wú)法選擇脊柱側(cè)凸保守治療中最常使用的形體鍛煉，因而支具治療的效果往往不理想。需要強(qiáng)調(diào)的是，支具治療僅可降低SMA患者脊柱側(cè)凸的進(jìn)展速度，進(jìn)而推遲手術(shù)治療的時(shí)間，而無(wú)法逆轉(zhuǎn)脊柱側(cè)凸的發(fā)生或矯正脊柱側(cè)凸。Schwentker等[7]也指出，支具治療無(wú)法阻止SMA患者脊柱側(cè)凸的發(fā)展，僅可減緩脊柱側(cè)凸的進(jìn)展，維持患者相對(duì)更好的坐姿穩(wěn)定性。Aprin等[8]認(rèn)為，配戴支具會(huì)擠壓胸廓，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難等癥狀。Merlini 等[5]認(rèn)為，在坐位情況下，脊柱側(cè)凸角度>20°或脊柱后凸角度>50°的SMA患者應(yīng)佩戴支具。他們回顧了24例年齡在4～21歲接受支具治療的SMA患者，發(fā)現(xiàn)脊柱側(cè)凸角度平均每年增加8°。Catteruccia等[9]比較12 例預(yù)防性使用支具治療和10 例常規(guī)性使用支具治療的SMA患者，前者在平均年齡約2歲而尚未出現(xiàn)脊柱側(cè)凸時(shí)便提前使用支具，到平均年齡5.3歲時(shí)才診斷為脊柱側(cè)凸，平均角度僅為10°，此后脊柱側(cè)凸的角度平均每年進(jìn)展4.2°；而后者在平均年齡為4.4歲診斷為脊柱側(cè)凸后才開(kāi)始使用支具治療，此時(shí)側(cè)凸角度平均為19°，此后平均每年進(jìn)展8.4°，最后兩組患者均接受了手術(shù)治療。兩組間脊柱側(cè)凸角度每年進(jìn)展大小有顯著差異，這也間接證明了支具治療在減緩SMA 患者脊柱側(cè)凸進(jìn)展速度中的作用。

除了支具治療之外，物理康復(fù)等也是保守治療的輔助方式之一，但單獨(dú)使用并不能起到治療脊柱側(cè)凸的效果。同樣以諾西那生鈉為代表的疾病修正藥物也無(wú)法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的脊柱畸形，但可能會(huì)在某種程度上延緩脊柱側(cè)凸的進(jìn)展速度[10]，這還有待于進(jìn)一步研究，未來(lái)藥物加支具等多種保守治療方式的結(jié)合有望降低脊柱側(cè)凸的手術(shù)率。

3 SMA合并脊柱側(cè)凸的手術(shù)治療

當(dāng)SMA 患者脊柱側(cè)凸>50°、進(jìn)展明顯時(shí)，建議盡早接受手術(shù)治療，以避免發(fā)展為更嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸，增加手術(shù)的難度和風(fēng)險(xiǎn)。由于SMA 患者臨床癥狀復(fù)雜，涉及神經(jīng)、呼吸、消化、骨骼、麻醉、營(yíng)養(yǎng)等多個(gè)系統(tǒng)和科室，因此手術(shù)前完善的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary teams,MDT）會(huì)診與系統(tǒng)評(píng)估尤為重要。根據(jù)不同的術(shù)前評(píng)估狀態(tài)，制訂個(gè)體化的手術(shù)策略，是保證手術(shù)安全、有效進(jìn)行的必要條件。

3.1 MDT術(shù)前評(píng)估

SMA合并脊柱側(cè)凸患者的手術(shù)前評(píng)估相對(duì)較為復(fù)雜，其目的是在基礎(chǔ)病變和脊柱矯形手術(shù)之間獲得最佳的平衡狀態(tài)，尤其是對(duì)于伴有重度呼吸功能障礙的嚴(yán)重脊柱側(cè)凸患者，如何在保障生命安全的前提下開(kāi)展手術(shù)是重中之重。在這種情況下，手術(shù)策略的制訂將不再以脊柱外科醫(yī)師為主導(dǎo)，而是依據(jù)MDT對(duì)患者手術(shù)耐受性評(píng)估的結(jié)果，這也說(shuō)明了MDT術(shù)前評(píng)估在治療過(guò)程中的重要意義。

依托于新華醫(yī)院“上海市兒童罕見(jiàn)病診治中心”平臺(tái)，我科于2018年成立了包括SMA在內(nèi)的脊柱罕見(jiàn)病診療部門(mén)，建立了一系列完善的脊柱罕見(jiàn)病術(shù)前評(píng)估和診療流程，通過(guò)MDT的詳細(xì)評(píng)估，確保術(shù)前狀態(tài)和手術(shù)策略的最優(yōu)化。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，SMA脊柱側(cè)凸患者的術(shù)前評(píng)估一般聚焦于以下幾點(diǎn)。

3.1.1 影像學(xué)評(píng)估 包括全脊柱正側(cè)位X光片（可根據(jù)患者實(shí)際情況選擇站位、坐位或臥位等）、全脊柱CT平掃與三維重建、氣道重建和心臟大血管重建等，是為確定脊柱畸形和心臟大血管位置，明確氣道是否存在扭曲以及形態(tài)變化，協(xié)助麻醉插管和手術(shù)矯形策略的制定。

3.1.2 心肺功能評(píng)估 包括肺功能、屏氣試驗(yàn)、胸廓活動(dòng)度等。詳細(xì)的心肺功能評(píng)估可確定患者對(duì)手術(shù)時(shí)間和手術(shù)創(chuàng)傷的最大承受程度，指導(dǎo)手術(shù)方案的制訂，同時(shí)輔助制訂麻醉方案和呼吸機(jī)參數(shù)調(diào)整，有效降低術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生。

3.1.3 麻醉評(píng)估 主要評(píng)估患者術(shù)前的張口能力和吞咽功能，必要時(shí)進(jìn)行纖維支氣管鏡評(píng)估明確氣道位置，經(jīng)鼻氣管插管通常作為首選，為術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU快速拔管和恢復(fù)做好準(zhǔn)備。

3.1.4 呼吸科評(píng)估 主要包括術(shù)前呼吸功能評(píng)估，術(shù)前霧化吸入和針對(duì)性使用抗生素，減少插管時(shí)的呼吸道分泌物，減輕肺部炎癥，以及使用咳痰機(jī)輔助患者咳痰，有助于患者術(shù)后的快速康復(fù)。

3.1.5 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估 包括是否貧血、營(yíng)養(yǎng)指數(shù)和胃腸道功能評(píng)估等，有助于指導(dǎo)圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)方案的制訂，提供全面的圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持。

3.1.6 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估 包括詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體、肌電圖和術(shù)前神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，全面了解患者全身肌肉狀態(tài)。

3.2 手術(shù)策略的制訂

手術(shù)的目的是獲得穩(wěn)固的脊柱關(guān)節(jié)融合，阻止畸形持續(xù)加重，同時(shí)盡可能矯正脊柱側(cè)凸和后凸角度，以改善患者的坐姿和平衡能力，提高生活質(zhì)量。手術(shù)方式的選擇應(yīng)考慮到患者的心肺功能發(fā)育狀態(tài)，對(duì)<10歲的患兒，一般選擇“生長(zhǎng)棒”技術(shù)，以避免脊柱關(guān)節(jié)過(guò)早融合限制肺和胸廓的生長(zhǎng)發(fā)育；而對(duì)>10歲的患兒，則直接采用脊柱后路關(guān)節(jié)融合術(shù)一次性矯正脊柱側(cè)凸，部分患者由于嚴(yán)重的脊柱畸形壓迫肺臟，伴有嚴(yán)重呼吸功能障礙和極高的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)策略的制訂又有所不同（圖1）。

圖1 脊髓性肌萎縮癥合并脊柱側(cè)凸的治療策略選擇

由于SMA 所合并的脊柱側(cè)凸為神經(jīng)肌源性，通常是跨越整個(gè)脊柱的長(zhǎng)“C”型彎，因此手術(shù)一般采用從上胸椎至下腰椎或骨盆的長(zhǎng)節(jié)段固定方式。Bekmez等[11]認(rèn)為，對(duì)于<10歲的2型SMA患兒當(dāng)骨盆傾斜>15°時(shí)，下方應(yīng)固定到骨盆，以恢復(fù)骨盆平衡和坐姿穩(wěn)定，防止遠(yuǎn)端失代償?shù)刃g(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)。Hell等[12]研究認(rèn)為在10歲以前早期接受生長(zhǎng)友好型技術(shù)治療的SMA 患兒終末融合前時(shí)脊柱側(cè)凸角度平均僅為71°，而10 歲以后直接行融合術(shù)患兒的脊柱側(cè)凸平均角度達(dá)到104°，且前者融合術(shù)后脊柱側(cè)凸和骨盆傾斜角度都相比后者得到了更大的改善。這與我們?cè)绨l(fā)現(xiàn)和早干預(yù)的理念一致，SMA 患者的早期手術(shù)治療可以獲得滿意的脊柱矯形，避免嚴(yán)重脊柱側(cè)凸的發(fā)生。

脊柱側(cè)凸一旦發(fā)展為嚴(yán)重脊柱畸形，脊柱側(cè)凸或后凸角度超過(guò)100°甚至120°，心肺受到壓迫，此時(shí)患者常伴有重度呼吸功能障礙，極大的增加了圍術(shù)期管理難度，嚴(yán)重危害患者的生命安全。為了保證手術(shù)安全，術(shù)前MDT團(tuán)隊(duì)對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)和精準(zhǔn)度都提出了更高要求，目的是以最小的代價(jià)獲得盡可能多的脊柱矯形。此時(shí)的手術(shù)策略選擇不單依賴于脊柱矯形方式，而是在MDT術(shù)前評(píng)估指導(dǎo)下進(jìn)行限制性手術(shù)操作，減少手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)創(chuàng)傷，在保證患者生命安全的前提下，獲得較為滿意的矯形效果。

近三年來(lái)，我院脊柱罕見(jiàn)病MDT團(tuán)隊(duì)緊密合作，完成了各類SMA脊柱側(cè)凸患者的手術(shù)治療，范圍涵蓋了10 歲以下患兒中度脊柱側(cè)凸的“生長(zhǎng)棒”手術(shù)到10歲以上患兒嚴(yán)重脊柱側(cè)凸的一期矯形融合術(shù)，其中包括10余例合并嚴(yán)重脊柱側(cè)凸和重度呼吸功能障礙的病例，患者術(shù)后恢復(fù)快，轉(zhuǎn)入ICU后1天即可拔管，術(shù)后生活質(zhì)量顯著改善，無(wú)1例嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，成功挑戰(zhàn)了這一手術(shù)難題。而國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中也少見(jiàn)合并重度呼吸功能障礙和嚴(yán)重脊柱畸形SMA 患者的手術(shù)報(bào)道，通過(guò)我們的MDT 評(píng)估和治療策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)國(guó)際“手術(shù)禁區(qū)”的突破。值得一提的是，我們通常會(huì)在腰椎保留一至兩個(gè)節(jié)段作為“注射窗口”，以滿足將來(lái)諾西那生鈉等治療藥物鞘內(nèi)注射的需要。

總之，目前SMA合并脊柱側(cè)凸的主要且有效的治療辦法仍然是脊柱矯形手術(shù)，保守治療通常僅作為推遲手術(shù)時(shí)機(jī)的輔助方法，一旦脊柱側(cè)凸角度進(jìn)展迅速，應(yīng)盡快接受手術(shù)治療。針對(duì)不同程度的脊柱畸形和其他多系統(tǒng)并發(fā)癥情況，術(shù)前完善的MDT評(píng)估對(duì)指導(dǎo)手術(shù)策略的制定具有重要影響，是保障手術(shù)安全、有效開(kāi)展和取得術(shù)后良好療效的必要條件。通過(guò)SMA 合并脊柱側(cè)凸的精準(zhǔn)脊柱外科治療，可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，后期內(nèi)科藥物的應(yīng)用也為進(jìn)一步改善患者的預(yù)后帶來(lái)了曙光。