神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童免疫接種策略

胡丹丹

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣東廣州 510623）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)的以感覺、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)、植物神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病。疫苗接種是預(yù)防和控制兒童各種傳染性疾病最有效的方法。觀察性研究和數(shù)學(xué)模型顯示，與接種了疫苗的同齡人相比，未接種疫苗的兒童感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。水痘風(fēng)險(xiǎn)約增加至9 倍，麻疹高達(dá)35 倍，百日咳則為6～28 倍[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多、病情復(fù)雜，以及既往疫苗接種相關(guān)的不良事件，使醫(yī)務(wù)工作者和家長(zhǎng)對(duì)這類兒童實(shí)施免疫接種產(chǎn)生了疫苗猶豫。實(shí)際上，疫苗接種并不會(huì)加重已穩(wěn)定的神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童的病情，也不會(huì)對(duì)其最終預(yù)后產(chǎn)生不良影響。鑒于神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童醫(yī)院就診次數(shù)較正常同齡兒童多，交叉感染的機(jī)會(huì)也比正常兒童多，免疫接種對(duì)這類兒童顯得格外重要。

1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童免疫接種現(xiàn)狀

韋茹等[2]通過對(duì)免疫咨詢門診213例特殊健康狀態(tài)兒童病歷進(jìn)行分析，總結(jié)出推遲免疫接種的疾病病種中神經(jīng)系統(tǒng)疾病占58.8%。相當(dāng)多的兒童因熱性驚厥、癲癇、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩甚至肌張力異?；蚰X外間隙增寬等原因被建議推遲接種或不建議接種。Li等[3]回顧研究了4 525例特殊健康狀態(tài)兒童，其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病占免疫咨詢門診的30.3%。吳兆芳等[4]對(duì)腦癱兒童研究顯示，腦癱兒童的建卡率、卡介苗及乙肝疫苗首針及時(shí)接種率達(dá)95%，而乙肝疫苗全程接種率為60%，卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗、麻腮風(fēng)減毒活疫苗四苗全程接種率為54.7%。腦癱兒童的疫苗接種率明顯低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童在接種百白破疫苗以及腦炎相關(guān)疫苗如流腦疫苗、乙腦疫苗更為困難[5]。

2 免疫接種相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

隨著中國(guó)擴(kuò)大免疫規(guī)劃的進(jìn)展，公眾對(duì)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization，AEFI) 越來越關(guān)注，尤其是嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。

2.1 免疫接種相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生情況

我國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)（2018 年）顯示，所有疫苗相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)極其罕見，其中熱性驚厥、抽搐、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、腦炎和腦膜炎、疫苗相關(guān)麻痹型脊灰（vaccine-associated paralytic poliomyelitis，VAPP）及其他神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率（/10萬劑）分別為0.05、0.01、0.002、0.001、0.002、0.01、0.01[6]。國(guó)內(nèi)研究顯示，熱性驚厥發(fā)病率為3%～10%[7]，提示疫苗接種后發(fā)生熱性驚厥的概率較兒童熱性驚厥的自然發(fā)病率沒有增加。疫苗接種后發(fā)生的GBS 報(bào)告發(fā)生率為[（0.01～0.19）/100萬劑]，全病因的GBS發(fā)病率（0.6/10萬人～1.9/10萬人），提示疫苗接種后發(fā)生GBS 的概率遠(yuǎn)低于GBS自然發(fā)病率[8]。一項(xiàng)于2003年至2009年在丹麥進(jìn)行的基于378 834名兒童的大型隊(duì)列研究顯示，接種疫苗后與未接種疫苗的兒童相比，患癲癇或誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)與差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即免疫接種的兒童癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)并未增加[9]。

2.2 免疫接種后神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)相關(guān)的疫苗分析

目前已有熱性驚厥與部分疫苗，如23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗（PPV 23）、麻腮風(fēng)減毒活疫苗（MMR）之間關(guān)系的研究文獻(xiàn)提示，熱性驚厥對(duì)兒童后續(xù)發(fā)育、發(fā)展無不良后果。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，嬰幼兒有癲癇史或有癲癇家族史，在接種全細(xì)胞百日咳疫苗后發(fā)生癲癇的危險(xiǎn)性升高。無細(xì)胞百日咳疫苗代替全細(xì)胞百日咳疫苗，顯著降低了與百日咳疫苗存在時(shí)間關(guān)聯(lián)的腦病、嬰兒痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率[10]。目前我國(guó)使用的國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗是白喉類毒素-破傷風(fēng)類毒素-無細(xì)胞百日咳聯(lián)合疫苗（DTaP），疫苗中的神經(jīng)組織物質(zhì)因有引起接種后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的可能性，鑒于鼠腦流行性乙型腦炎滅活疫苗(JE-MB，JE-VAX)有引起疫苗相關(guān)的神經(jīng)紊亂病例[11]，目前已停止使用。我國(guó)目前使用的為乙型腦炎減毒活疫苗（JE-L）和乙型腦炎滅活疫苗（JE-I）。

除美國(guó)1976 年報(bào)道的接種全病毒流感疫苗與GBS 的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)外，目前無明確證據(jù)表明現(xiàn)有流感疫苗接種（我國(guó)使用的流感病毒裂解疫苗、亞單位疫苗、鼻噴劑三價(jià)減毒活疫苗）有增加GBS 患病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童免疫接種風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后

Top等[12]對(duì)癲癇兒童預(yù)防接種后癲癇的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，預(yù)防接種不會(huì)增加癲癇兒童的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。Baxter等[13]對(duì)415例GBS兒童進(jìn)行了回顧性研究，未發(fā)現(xiàn)有接種疫苗后引起GBS風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究納入了452例有腦病和相關(guān)疾病的兒童，結(jié)果顯示DTaP和MMR與疫苗接種后腦病風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)[14]。

Tartof 等[15]通過對(duì)3 348 例熱性驚厥兒童的病例資料進(jìn)行總結(jié)，顯示疫苗相關(guān)的熱性驚厥與非疫苗相關(guān)熱性驚厥在預(yù)后方面并無差別，疫苗相關(guān)熱性驚厥不會(huì)增加神經(jīng)發(fā)育殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。雖然部分嬰兒嚴(yán)重肌痙攣癲癇（Dravet綜合征）接種疫苗存在誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，但一般不影響患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后[16]。

4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童免疫接種禁忌證

國(guó)內(nèi)疫苗說明書將嚴(yán)重慢性疾病、未控制的癲癇和進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病列為接種禁忌證，將家族或個(gè)人有驚厥史、癲癇史列為慎用情況。社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進(jìn)行疫苗接種前多由公衛(wèi)醫(yī)師進(jìn)行健康篩查。由于公衛(wèi)醫(yī)師對(duì)臨床疾病知識(shí)欠缺，對(duì)一些慢性疾病，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度不能作出明確判斷，因此將存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的兒童往往視為不適宜接種對(duì)象。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2021年2月下發(fā)《國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明》第三部分明確指出：?jiǎn)渭冃詿嵝泽@厥史、癲癇控制處于穩(wěn)定期，病情穩(wěn)定的腦部疾病不作為疫苗接種的禁忌證[17]。

5 7種主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病兒童的免疫接種策略

神經(jīng)系統(tǒng)的腦部疾患是指腦病、腦炎、腦部影像學(xué)異常等。腦病是由于各種因素導(dǎo)致的腦功能障礙，如炎性腦病、膿毒癥相關(guān)性腦病、代謝性腦病、免疫相關(guān)性腦病、中毒（毒物）性腦病、缺氧缺血性腦病等?？梢悦鞔_病因且明確靶向腦實(shí)質(zhì)的稱腦炎，如病毒性腦炎、自身免疫性腦炎、中樞性脫髓鞘性腦炎等。腦部影像學(xué)異常包括頭顱B超、CT、MRI等報(bào)告顯示異常結(jié)構(gòu)或發(fā)育不良等。神經(jīng)系統(tǒng)的脊髓病變可因創(chuàng)傷、自身免疫性、感染性、腫瘤性、血管性及遺傳性退行性疾病引起，包括吉蘭-巴雷綜合征、脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎等。腦病進(jìn)展期、腦炎急性感染期、脊髓損傷急性期不宜接種疫苗；腦病恢復(fù)期、后遺癥期，腦炎治愈后，先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全、腦血管畸形都不是疫苗接種的禁忌證。

5.1 腦性癱瘓

我國(guó)目前約有腦癱(cerebral palsy，CP)兒童600萬，并以每年4.6萬的速度遞增，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[18]。CP 的特征是永久性非進(jìn)展性腦部疾患，即腦損傷是靜態(tài)的，不會(huì)一直惡化。因此，對(duì)CP兒童進(jìn)行免疫接種是安全的，CP兒童可以按免疫程序接種疫苗[19]，包括康復(fù)治療期間。免疫接種能保護(hù)CP兒童，減少交叉感染風(fēng)險(xiǎn)及降低感染嚴(yán)重程度，改善兒童生活質(zhì)量。值得注意的是，癲癇是CP常見的共患病之一，發(fā)生率為35%～62%。合并癲癇的CP兒童按“癲癇”免疫接種意見執(zhí)行。然而，當(dāng)初步診斷為CP的兒童出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力或智力倒退時(shí)，需考慮存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)性疾病可能，此時(shí)不宜接種疫苗，建議神經(jīng)康復(fù)科就診，積極尋找病因，?？浦委煛?/p>

5.2 熱性驚厥

熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）是嬰幼兒最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。單純性FS絕大多數(shù)預(yù)后良好，很少引起腦損傷和遺留后遺癥，原則上無疫苗接種禁忌。單純性FS，或非頻繁性發(fā)作的FS（半年內(nèi)發(fā)作＜3次，且1年內(nèi)發(fā)作＜4次），既往沒有驚厥持續(xù)狀態(tài)（持續(xù)驚厥超過半小時(shí)），本次發(fā)熱性疾病痊愈后，可以按免疫程序接種各類疫苗[20]。

與在推薦的12～15 月齡時(shí)接種疫苗相比，在16～23 月齡接種第1劑含麻疹病毒成分疫苗的兒童在接種后7～10 日發(fā)生FS 的風(fēng)險(xiǎn)似乎有所升高，突顯了按時(shí)接種第1 劑疫苗的重要性[21]。Duffy 等[22]研究顯示，疫苗聯(lián)合接種會(huì)增加FS 的風(fēng)險(xiǎn)，如流感疫苗與肺炎疫苗聯(lián)合接種、流感疫苗與無細(xì)胞百白破疫苗聯(lián)合接種。推薦單純性FS兒童按免疫程序預(yù)防接種，建議每次接種1劑次。復(fù)雜性FS兒童，如6個(gè)月及以上無驚厥發(fā)作，可以按免疫程序預(yù)防接種，每次接種1劑次。

5.3 癲癇

癲癇也是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。我國(guó)兒童癲癇的發(fā)病率為4.4‰～7‰[23]。癲癇的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，大多數(shù)癲癇經(jīng)過規(guī)律治療能夠得到良好控制。癲癇已控制（6 個(gè)月及以上無癲癇發(fā)作，無論是否服用抗癲癇藥物）的兒童，可以按免疫程序接種各類疫苗。若再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，暫停免疫接種。近6 個(gè)月內(nèi)有癲癇發(fā)作的兒童建議暫緩接種疫苗。值得注意的是，既往接種百日咳疫苗（無細(xì)胞或全細(xì)胞百日咳疫苗）后7天內(nèi)出現(xiàn)腦病者（包括抽搐），視為接種含百日咳成分疫苗的禁忌證。

國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟專家共識(shí)指出，目前尚無證據(jù)提示癲癇疾病將特異性升高新冠疫苗接種后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于癲癇患者而言，感染新型冠狀病毒所帶來的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于注射新冠疫苗可能帶來的不良反應(yīng)。

5.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)感染性疾病是指病原微生物侵襲CNS的實(shí)質(zhì)、腦膜及血管等引起的急性或慢性炎癥性或非炎癥性疾病。CNS感染急性期或進(jìn)展期兒童不宜接種疫苗；CNS感染恢復(fù)期兒童，建議前往免疫接種咨詢門診評(píng)估；CNS感染兒童痊愈后或后遺癥期可以按免疫程序接種各類疫苗。

5.5 自身免疫性腦炎

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦實(shí)質(zhì)彌漫性或多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。AE兒童感染的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高，而且感染后病情更嚴(yán)重。AE兒童更需要通過接種疫苗來預(yù)防各類傳染性疾病。AE急性期（活動(dòng)期）暫緩接種各類疫苗；緩解期建議前往免疫接種咨詢門診評(píng)估后決定是否接種疫苗。因AE 兒童本身存在一定復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在預(yù)防接種的過程中需注意疾病本身治療和隨訪的情況，以免出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)與預(yù)防接種后的不良反應(yīng)造成偶合事件。

5.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

CNS腫瘤包括腦和脊髓的非惡性腫瘤與惡性腫瘤。原發(fā)性CNS惡性腫瘤是第二常見的兒童惡性腫瘤，僅次于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，且是最常見的兒科實(shí)體器官腫瘤。CNS腫瘤為兒童癌癥死亡的主要原因，其死亡率超過急性淋巴細(xì)胞白血病。對(duì)于外科手術(shù)干預(yù)治療后的CNS 腫瘤兒童，①術(shù)后3 個(gè)月無嚴(yán)重并發(fā)癥，無需放療、化療、免疫抑制治療，可以按免疫程序接種各種疫苗。②CNS腫瘤術(shù)后需要化療或放療的兒童：未完成初始免疫計(jì)劃的兒童，在放療、化療及免疫抑制的間歇期和維持期可以接種非活疫苗，但由于患兒免疫功能可能受損，疫苗的免疫應(yīng)答可能達(dá)不到最佳效果；對(duì)于減毒活疫苗，在化療結(jié)束3個(gè)月后，或抗B淋巴細(xì)胞免疫治療6個(gè)月后，評(píng)估患兒免疫功能恢復(fù)正常后再考慮接種。對(duì)于已完成初始免疫計(jì)劃的兒童，在化療結(jié)束3 個(gè)月后或抗B淋巴細(xì)胞抗體（如利妥昔單抗等）治療結(jié)束6個(gè)月后，應(yīng)檢查抗體滴度，血清學(xué)陰性兒童可選擇復(fù)種部分疫苗，如乙型肝炎疫苗、百白破疫苗、甲肝滅活疫苗等。

5.7 吉蘭-巴雷綜合征

吉蘭-巴雷綜合征是一種免疫介導(dǎo)的急性多發(fā)性神經(jīng)病，常表現(xiàn)為由前驅(qū)感染誘發(fā)的急性單相性癱瘓性疾病，是導(dǎo)致健康嬰兒和兒童急性弛緩性麻痹的最常見原因。鑒于流感病毒感染后發(fā)生GBS的風(fēng)險(xiǎn)是接種流感疫苗后發(fā)生GBS 的風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)倍，對(duì)于6 周內(nèi)發(fā)生過GBS 的兒童，應(yīng)權(quán)衡疫苗接種后GBS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與流感病毒感染可能引起的并發(fā)癥和死亡，建議前往免疫接種咨詢門診評(píng)估。

6 結(jié)語

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在總結(jié)近年來我國(guó)預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，并參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)政策和文獻(xiàn)，組織制定的《預(yù)防接種異常反應(yīng)補(bǔ)償范圍參考目錄及說明》（2020 年版）中將含麻疹/腮腺炎/風(fēng)疹三種成分的疫苗在接種5～15天發(fā)生的腦病或腦炎，季節(jié)性流感疫苗接種后3～42 天發(fā)生的GBS 列入疫苗損害所致異常反應(yīng)參考范圍。在《國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明》（2021 年版）第三部分明確指出，病情穩(wěn)定的腦部疾病不作為疫苗接種的禁忌。綜合以上文件以及臨床數(shù)據(jù)，我們建議，控制良好的癲癇、腦性癱瘓、臨床已治愈的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（包括仍有影像學(xué)異常）、腦病后遺癥等，是可以按免疫程序接種疫苗的。所謂“與腦相關(guān)疫苗”如流腦疫苗和乙腦疫苗等不是接種禁忌疫苗。