柴芍六君子湯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期療效

夏云芳

中山市三鄉(xiāng)醫(yī)院內(nèi)科 廣東中山 528400

世界衛(wèi)生組織的調(diào)查報(bào)告顯示，全球約有2.4 億人患有乙型肝炎，每年約有2%至4%的患者在沒(méi)有有效治療的情況下發(fā)展為代償性肝硬化[1]。每年約有1.5%至4%的肝硬化患者進(jìn)一步發(fā)展為失代償性肝硬化（出現(xiàn)腹水、肝性腦病、胃腸道靜脈曲張出血等癥狀），同時(shí)有3%～6%失代償性肝硬化的患者會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞癌[2]。失代償期肝硬化患者的肝移植率、死亡率和 HCC 發(fā)生率較高，預(yù)后較差[3，4]。

近年來(lái)，中醫(yī)治療乙肝肝硬化失代償期的研究越來(lái)越多[5，6]，但由于循證醫(yī)學(xué)等級(jí)不足未被納入《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》。本次研究采用隨機(jī)對(duì)照的方式，探究柴芍六君子湯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效與安全性，旨在為中醫(yī)治療乙肝肝硬化失代償期患者提供新的臨床試驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

選自2019年5月～2020年12月醫(yī)院收治的乙肝肝硬化失代償期的患者112例。隨機(jī)分為觀察組（56例）和對(duì)照組（56 例）。兩組基線資料見(jiàn)表1。納入過(guò)程遵循《赫爾辛基宣言》保護(hù)受試者權(quán)益，所有受試者必須知情同意，自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 基線指標(biāo)（，n）

表1 基線指標(biāo)（，n）

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者必須符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)方可納入研究：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中乙型肝炎肝硬化失代償期的診斷；（2）年齡在18～80 周歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者如符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)則予以排除：（1）肝細(xì)胞癌患者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）對(duì)于試驗(yàn)用藥存在過(guò)敏史的患者；（4）殘疾人；（5）由于精神障礙不能配合的患者；（6）近1 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗病毒治療；（7）合并嚴(yán)重心腦血管病或嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥的患者。

1.2 治療方案

所有受試者均進(jìn)行保肝治療，對(duì)癥進(jìn)行保肝降酶、利膽退黃、利尿治療。必要時(shí)可腹腔穿刺抽放腹水。若血清白蛋白低于常規(guī)值，則進(jìn)行靜脈滴注白蛋白治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組應(yīng)用恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019,規(guī)格：0.5 mg/片）治療，1 次/d，連續(xù)治療8 周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用柴芍六君湯[黨參10g、白術(shù)（土炒）10g、茯苓10g、陳皮10g、半夏（姜制）10g、甘草（炙）6g、柴胡10g、白芍（炒）15g、釣藤10g，上述所有藥物由XXX 醫(yī)院中藥局統(tǒng)一制劑成300ml 湯劑，分2 袋每袋150ml 真空包裝]，2 袋/d，早晚溫服，連續(xù)服用8 周。

1.3 觀察及判定指標(biāo)

1.3.1 肝硬化分級(jí)

肝硬化根據(jù)臨床和生化指標(biāo)，可以分為三級(jí)，俗稱Child-Pugh 評(píng)分，Child-PughA 級(jí)指的是5～6 分，Child-PughB 級(jí)指的是7～9 分，Child-PughC 級(jí)是大于或等于10 分，臨床和生化指標(biāo)指的是肝性腦病，腹水，總膽紅素，白蛋白以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的程度[7]。參照 Child-PughB 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察組患者均為Child-Pugh 分級(jí)B、C 級(jí)患者，處于肝硬化失代償期。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

分別于治療前、治療后檢測(cè)患者血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）。

1.3.3 肝纖維化指標(biāo)

分別于治療前、治療后檢測(cè)患者血清中層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C Ⅳ）。

1.3.4 病毒學(xué)指標(biāo)

分別于治療前、治療后檢測(cè)患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBs Ag 轉(zhuǎn)陰率、HBe Ag 轉(zhuǎn)陰率。

1.3.5 不良反應(yīng)

觀察在治療過(guò)程中出現(xiàn)的所有不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用Excel 2016 建立數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)受試者數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0 對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量指標(biāo)應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)指標(biāo)采用數(shù)值表示，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。以P ＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化評(píng)分 見(jiàn)表2

表2 Child-Pugh 評(píng)分（）

表2 Child-Pugh 評(píng)分（）

2.2 肝功能指標(biāo) 見(jiàn)表3

表3 肝功能指標(biāo)()

2.3 肝纖維化指標(biāo) 見(jiàn)表4

表4 肝纖維化指標(biāo)（μg/L）

表4 肝纖維化指標(biāo)（μg/L）

2.4 病毒學(xué)指標(biāo) 見(jiàn)表5

表5 病毒學(xué)指標(biāo)（n，%）

2.5 不良反應(yīng)

所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

肝功能下降和門(mén)脈高壓是失代償期肝硬化中觀察到的最重要的病理生理變化。有效的抗病毒治療可以改善失代償性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，有助于對(duì)肝硬化進(jìn)行代償[7,8]。在中醫(yī)理論體系中，本病屬于“鼓脹”的范疇。因“疫毒”（肝炎病毒）侵襲人體，使肝脾等內(nèi)臟受損，臟腑陰陽(yáng)失調(diào)。濕熱邪毒久留于肝臟，導(dǎo)致肝失條達(dá)，致使全身水液氣化不利，水道不通，形成腹水[9]。柴芍六君子湯可清肝熱、養(yǎng)肝陰、健脾胃、祛痰飲，肝熱消則“疫毒”得除，養(yǎng)肝陰則通調(diào)血脈，健脾胃則氣血得以運(yùn)行，瘀毒自消，祛痰飲則臌脹得除。

本次研究采用隨機(jī)對(duì)照的方式，探究柴芍六君子湯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效。但本次研究仍存在一定不足，如樣本量較少、受試者來(lái)源單一、盲法水平不高等因素可導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。希望今后進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)以期為中醫(yī)治療乙型肝炎肝硬化失代償期尋找新的證據(jù)。

總之，柴芍六君子湯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的療效顯著，安全性高。柴芍六君子湯可以有效降低肝纖維化評(píng)分、提升肝功能、降低肝纖維化指標(biāo)，提升HBV DNA、HBs Ag、HBe Ag 轉(zhuǎn)陰率。