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    Treg 細胞對腫瘤微環(huán)境的作用研究進展*

    2022-11-26 18:13:38何熠杰張敏
    西藏醫(yī)藥 2022年1期
    關鍵詞:信號環(huán)境

    何熠杰 張敏

    西藏民族大學醫(yī)學部生命科學高校重點實驗室 陜西咸陽 712082

    近年來,隨著社會和科技的發(fā)展,健康已成為廣泛關注的焦點??v觀人類疾病譜,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率位居前列,嚴重威脅人類健康。腫瘤是以基因表達調控異常和細胞異常增殖為特征的多基因病,是一個多因素、多階段、多環(huán)節(jié)的逐漸發(fā)展過程,涉及細胞自身變化及外界因素兩方面。腫瘤細胞具有無限增殖、抗凋亡、浸潤、轉移、藥物抵抗等特征。腫瘤微環(huán)境為適宜腫瘤生存的內環(huán)境,能支持腫瘤生長,有助于腫瘤浸潤和轉移[1]。腫瘤微環(huán)境中Treg 細胞抑制免疫細胞活化,下調抗腫瘤免疫,發(fā)揮免疫抑制作用,介導腫瘤免疫逃逸[2]。

    1 腫瘤微環(huán)境與Treg 細胞

    腫瘤微環(huán)境是1989年Paget[3]在“種子和土壤”學說中提出的概念,腫瘤微環(huán)境作為“種子”(腫瘤細胞)生存的“土壤”,為腫瘤生長和轉移提供營養(yǎng)和物質基礎。腫瘤微環(huán)境中存在一類具有免疫抑制功能的 CD4+效應T 細胞亞群,即Treg 細胞。Treg 細胞能夠抑制自身反應性T 細胞和B 細胞活化,是維持免疫平衡和耐受的關鍵細胞。Treg 在腫瘤微環(huán)境中大量浸潤,不僅能夠抑制腫瘤免疫,還能夠促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[4]。Treg 細胞產生于胸腺、骨髓、淋巴結及外周血,經CCL22 與受體結合,遷移至腫瘤微環(huán)境[5]。在腫瘤免疫逃逸過程中,Treg 細胞分泌TGF-β、IL-10 和IL-35,下調抗腫瘤免疫,抑制DC 抗原呈遞、CD4+輔助T 細胞(Th)功能和產生腫瘤特異性CD8+細胞毒性T 淋巴細胞(CTL)。研究表明,表達TNFRSF 家族基因的Treg 細胞有助于腫瘤免疫逃逸并促進腫瘤發(fā)展[6,7]。Treg 細胞表達CCR8 與多種癌癥不良預后相關[8,9]。CCR8 促進Treg 細胞的抑制功能,阻斷CCR8 信號可能有助于消除對CTLA-4 的抑制作用,抑制腫瘤生長。

    2 Treg 細胞調節(jié)腫瘤微環(huán)境代謝

    腫瘤微環(huán)境中能量代謝受多種信號通路調控,其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路和mTOR(雷帕霉素靶蛋白)信號通路在腫瘤細胞共同構成合成代謝和分解代謝過程開關[10]。通常mTORC1 通路處于異常激活狀態(tài),AMPK 通路處于抑制狀態(tài)。能量充足時,mTORC1 通路激活,促進糖酵解、核酸合成及谷氨酰胺代謝,激活膽固醇調節(jié)元件結合-1(SREBP-1)通路,增加脂質合成,促進合成代謝。SREBP-1 c作為脂質合成關鍵轉錄因子,異常激活導致脂質合成過多[11]。能量缺乏時,AMPK 通路激活,抑制SREBP-1 通路及糖酵解,促進氧化磷酸化與分解代謝。Treg 細胞代謝受TLR(Toll 樣受體)信號通路和Foxp3 動態(tài)調節(jié)。Treg 細胞表達TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和TLR8,通過TLR 模式識別增強GLUT1(葡萄糖轉運蛋白1)表達,促進糖酵解。Foxp3 抑制糖酵解和myc 基因表達,增強OXPHOS(線粒體內膜呼吸鏈復合物),促進Treg 細胞分解與NADH 氧化[12]。Foxp3 缺乏導致mTOR2 信號轉導失調,增強有氧代謝。

    3 腫瘤微環(huán)境中Treg 細胞調節(jié)的信號分子及通路

    3.1 IL-33/ST2 通路

    IL-33 為IL-1 家族成員,具有轉錄因子和細胞因子雙重功能,在多種細胞和組織中表達,包括成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞,特別是在粘膜組織中。ST2 為IL-33 受體,IL-33 與ST2L 結合,增強免疫細胞活化,促進細胞增殖及細胞因子分泌[13]。研究表明,Treg 細胞表達ST2L,IL-33 與其結合促進Treg 細胞增殖,發(fā)揮免疫抑制作用[14]。阻斷ST2L/IL-33 信號通路,負調節(jié)作用被抑制。ST2 的表達誘導Foxp3+Treg 活化及遷移,有助于Treg 細胞在腫瘤微環(huán)境中聚集。IL-33 與Treg 表面的ST2 結合后激活MyD88,使Foxp3+Treg 在體內大量擴增。IL-33 作用于Foxp3+Treg,刺激CD11c+DC 細胞產生IL-2,促進Foxp3+Treg 的增殖[15,16]。此外,IL-33/ ST2 途徑抑制Th17 分化。

    3.2 PI3K 通路

    PI3K-Akt-mTOR 信號通路對生長因子敏感,調節(jié)轉錄和代謝過程[17],抑制腫瘤細胞凋亡,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。PI3K 活性受10 號染色體(PTEN)上缺失的腫瘤抑制因子、磷酸酶和張力素同源物影響[18]。PI3K 信號參與細胞存活、增殖、分化和遷移等過程。Treg 細胞分化過程中PI3K 信號受抑制。AKT(蛋白激酶)的活化(pAKT)是PI3K/AKT 信號通路發(fā)揮作用的關鍵。mTOR 作為Treg 細胞分化與擴增關鍵性負調節(jié)因子。降低 mTOR 活性,促進Foxp3 表達與Treg 細胞增殖分化。mTOR 抑制劑阻斷 CD4+T 細胞分化為Th17 細胞,促進Treg 細胞生成[19]。mTOR 抑制劑通過PI3K-Akt-mTOR 通路增強Treg 細胞表達,抑制Th17 分化,促使Treg/Th17平衡向免疫耐受和Treg 方向轉變。

    3.3 Hippo 通路

    Hippo 信號通路是1995年在研究果蠅時發(fā)現(xiàn)的高度保守的生長控制信號通路,具有調控器官體積大小與平衡細胞增殖凋亡的作用[20,21]。Hippo 信號通路作用于Yes 相關蛋白(YAP)/(TAZ),使TAZ 磷酸化。YAP 過表達激活細胞增殖。Hippo 信號通路中Mst1(蛋白激酶1)、Mst2(蛋白激酶2)下調或YAP 過表達及Sav1(核心激酶1)與肝癌發(fā)生有關[22]。Hippo 信號通路異常導致肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌等發(fā)生。Lin 等[23]發(fā)現(xiàn)肺癌中Lats1(磷酸化腫瘤抑制基因1)表達顯著下降,與腫瘤淋巴轉移分期(TNM)負相關。YAP 促進Foxp3 表達,增強Treg 細胞抑制功能。YAP 上調Activin 信號途徑,放大TGFβ/SMAD(Smads家族蛋白)激活在Treg 細胞中的作用。YAP 缺失導致Treg 細胞功能失調,喪失抑制抗腫瘤免疫能力。

    3.4 wnt/β-catenin 通路

    Wnt 信號通路參與多種腫瘤細胞增殖、分化及侵襲轉移等過程[24]。β-catenin 由1980年德國細胞生物學家WaltBirchmeier 研究細胞黏附分子E2 鈣黏蛋白相關分子時發(fā)現(xiàn),主要由4 條通路構成:β-連環(huán)蛋白、T 細胞因子/淋巴細胞-增強子-結合因子通路、細胞極性通路和Wnt-Ca2 +通路,異?;罨纱龠M腫瘤發(fā)生[25]。Wnt/β-catenin 信號通路是胃腸腫瘤中重要通路,由胞外Wnt 蛋白、膜受體卷曲蛋白及受體、胞質內β-catenin 及下游靶基因組成[26,27]。下游分子包括β-聯(lián)蛋白,c-Myc 和CyclinD1(細胞周期蛋白D1)等。β-catenin 為Wnt 信號通路關鍵因子,作用于下游蛋白,發(fā)揮正向調節(jié)效應,調節(jié)細胞生長增殖,通過胞外Wnt 基因編碼蛋白觸發(fā)胞內信號轉導[28]。胞外Wnt 激活胞內β-catenin蛋白受體,抑制β-catenin 磷酸化,使其在胞內聚集,進入細胞核與TCF4(T 細胞因子4)結合形成復合物,上調下游CyclinD1 表達。Wnt/β-catenin信號通路抑制Foxp3 轉錄活性與Treg 細胞免疫功能。wnt/β-catenin 信號通路放大依賴Lgr 與R-spondin分泌蛋白結合。Lgr5 為Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路下游靶點,上調腫瘤Wnt 信號表達,為胃腸干細胞標記[29]。Lgr5 在胃、結腸、肝臟、胰腺中高表達[30],為胃癌患者預后不良潛在標志。阻斷wnt/β-catenin信號通路有助于抗腫瘤治療。

    4 結語與展望

    隨著人們對腫瘤認識的不斷加深,腫瘤治療除腫瘤細胞本身,腫瘤微環(huán)境作為腫瘤細胞“生長與發(fā)芽的土壤”,是腫瘤治療研究中的熱點,有望成為腫瘤治療的新靶點[31]。Treg 細胞作為腫瘤微環(huán)境中重要組分,在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Treg 靶向治療包括Treg 耗竭、免疫檢查點抑制、腫瘤微環(huán)境中Treg 相關因子調控等。Treg 靶向聯(lián)合其他療法將是一個好的選擇。對腫瘤微環(huán)境動力學進行深入研究,發(fā)揮Treg 免疫治療的潛力,為腫瘤免疫治療提供新策略。

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