α-干擾素聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥的效果觀察

蘇 幟

(邵武市立醫(yī)院內(nèi)二科，福建 南平 354000)

原發(fā)性血小板增多癥屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率低但血栓風(fēng)險(xiǎn)高的特征，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性血小板增多癥所造成的血栓事件可能累及不同組織與器官，是造成患者死亡的主要原因[1]。目前在本病癥治療中主要以防止血栓形成、控制疾病發(fā)展為主要思路，但是因?yàn)閱我挥盟幏桨傅闹委熜Ч粷M意，因此越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始將聯(lián)合治療作為改善原發(fā)性血小板增多癥患者預(yù)后的重要手段。羥基脲是臨床治療原發(fā)性血小板增多癥的有效方法，該藥物可以抑制骨髓增生來(lái)改善患者癥狀[2]。α-干擾素則可以有效抑制巨核細(xì)胞異常克隆，可以避免血小板增多，進(jìn)而改善患者癥狀。因此從藥理作用來(lái)看，α-干擾素與羥基脲之間存在聯(lián)用的可能性，現(xiàn)為深入分析聯(lián)合用藥方法在原發(fā)性血小板增多癥患者臨床干預(yù)中的可行性，本文選擇了2019年1月—2022年1月間收治的74例患者為觀察對(duì)象，詳細(xì)資料如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇醫(yī)院于2019年1月—2022年1月間收治的74例原發(fā)性血小板增多癥患者，根據(jù)治療方法對(duì)患者進(jìn)行分組，其中觀察組患者37例，男/女=21/16，年齡48～71歲，平均年齡(61.02±4.11)歲；對(duì)照組患者37例，男/女=22/15，年齡43～76歲，平均年齡(61.09±4.08)歲。患者組間數(shù)據(jù)差異不顯著(P>0.05)，可比較。本次研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者知情并自愿參與。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者滿足原發(fā)性血小板增多癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)≥450×109/L；②骨髓檢測(cè)顯示骨髓增生，以巨核系增生伴巨大核細(xì)胞與成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增加；③JAK2、MPL或CALR基因突變陽(yáng)性[3]。(2)患者對(duì)用藥方案的依從性良好；(3)有完整的病歷資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)認(rèn)知功能障礙患者；(2)妊娠或者哺乳期女性患者；(3)伴有腦血管、心血管或者其他重要器官功能障礙患者；(4)研究期間接受其他治療原發(fā)性血小板增多癥的藥物，包括西藥或者中藥；(5)研究期間失聯(lián)患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者單純接受羥基脲(生產(chǎn)企業(yè)：山西順天制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013317)治療，用藥方案為20mg/kg，1次/天；在患者臨床癥狀有明顯緩解后，可將用藥量調(diào)整為10mg/kg，1次/天。

觀察組患者在羥基脲的基礎(chǔ)上聯(lián)合采取α-干擾素(生產(chǎn)企業(yè)：深圳科興藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10960059)治療方案，采用皮下注射的方法，用藥量為3×106/U，1次/2天。當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)下降至700×109/L時(shí)停止使用羥基脲，單純實(shí)施α-干擾素皮下注射治療。

本次研究中兩組患者的治療周期均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前后的血小板計(jì)數(shù)情況。對(duì)患者臨床治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者的臨床療效判定方法為：(1)顯著改善。用藥后患者血象與骨髓象異常等問(wèn)題完全消失，比較治療前后的血小板計(jì)數(shù)，結(jié)果顯示減少>70%；(2)一般緩解。用藥后患者血象與骨髓象異常問(wèn)題明顯緩解，血小板減少50%～70%；(3)無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。記錄兩組患者用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血小板計(jì)數(shù)

根據(jù)血小板計(jì)數(shù)可發(fā)現(xiàn)，兩組患者分別接受聯(lián)合治療與羥基脲治療后，其血小板計(jì)數(shù)均有下降，但是觀察組治療后的血小板計(jì)數(shù)水平低于對(duì)照組(P<0.05)，資料如表1所示。

表1 患者血小板計(jì)數(shù)

2.2 臨床治療效果評(píng)價(jià)

觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組，提示在本病癥治療中，α-干擾素+羥基脲的治療方法有更滿意的治療效果，詳細(xì)數(shù)據(jù)如表2所示。

表2 藥物臨床治療效果(n，%)

2.3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組原發(fā)性血小板增多癥患者的藥物安全性評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(n)

3 討論

原發(fā)性血小板治療難度高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該病癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，大部分患者發(fā)病后會(huì)伴有血小板計(jì)數(shù)水平持續(xù)增加等表現(xiàn)，同時(shí)也可發(fā)現(xiàn)骨髓巨核細(xì)胞異常增殖等病癥，因此若不能有效改善患者臨床癥狀，可能會(huì)誘發(fā)血管舒張收縮異常情況，并導(dǎo)致血栓形成會(huì)或引發(fā)出血等并發(fā)癥，增加骨髓衰竭的發(fā)生率[4]。該病癥早期臨床癥狀不典型，主要以頭暈?zāi)垦?、頭痛、非典型疼痛為主，而隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，可能出現(xiàn)以出血、血栓而首發(fā)癥狀病癥，而患者主要死亡原因就是出血與血栓以及骨髓纖維化等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)該病癥研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明該病癥的發(fā)病機(jī)制上普遍認(rèn)為可能與造血克隆性、基因突變以及造血細(xì)胞因子功能異常有關(guān)，因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此該病癥的臨床治療難度較高[5]。該病癥的臨床治療難度高，根據(jù)以往的治療經(jīng)驗(yàn)，在原發(fā)性血小板增多癥治療中主要以降血小板為主，通過(guò)將患者血小板維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平，可以有效降低疾病對(duì)患者的傷害，現(xiàn)階段該治療方案的有效性已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)可。

羥基脲目前治療原發(fā)性血小板增多癥的有效方案，在改善患者癥狀中發(fā)揮著積極作用，作為核苷二磷酸還原酶抑制劑，可以避免核苷酸還原為脫氧核苷酸，并抑制嘧啶堿基生物合成，消除該病癥的致病機(jī)制。在上述作用機(jī)制的影響下可以減少患者血小板的生成，控制血小板計(jì)數(shù)，達(dá)到臨床治療目的[6]。但是根據(jù)相關(guān)學(xué)者的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純使用羥基脲還存在一定的不足：(1)羥基脲的不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，部分患者在接受羥基脲治療后會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制等表現(xiàn)，尤其以白細(xì)胞減少最為明顯，可能會(huì)影響疾病的臨床治療，但是在停藥14天左右可自行恢復(fù)。(2)長(zhǎng)期接受羥基脲治療可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性，影響了該病癥的遠(yuǎn)期療效。因此為了能夠解決羥基脲治療的弊端，在臨床上還需要尋找一種更加科學(xué)有效的治療方案。

在本次研究中，本文針對(duì)α-干擾素+羥基脲的聯(lián)合治療方法展開(kāi)研究，作為一種新型藥物，α-干擾素屬于白細(xì)胞因子，可以選擇性殺滅腫瘤細(xì)胞，并加快單克隆細(xì)胞向多克隆細(xì)胞的演變；同時(shí)α-干擾素還是一種理想的抗病毒藥物，在增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力中發(fā)揮著重要作用。因此在本病癥患者臨床治療中，α-干擾素與羥基脲的聯(lián)用可以取得更理想的治療效果，根據(jù)對(duì)兩組原發(fā)性血小板增多癥患者臨床治療情況展開(kāi)分析后，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥模式有助于提升原發(fā)性血小板增多癥患者的治療效果，其中表1結(jié)構(gòu)證明，觀察組患者治療后的血小板計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，表2數(shù)據(jù)顯示觀察組患者的治療總有效率更高(P<0.05)，這可能與α-干擾素與羥基脲的聯(lián)合作用機(jī)制有關(guān)。而結(jié)合相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性血小板增多癥患者治療干預(yù)期間通過(guò)α-干擾素的聯(lián)合治療方法可以強(qiáng)化細(xì)胞增生抑制效果，當(dāng)患者接受α-干擾素治療后可以發(fā)現(xiàn)血液中成熟的粒細(xì)胞、紅細(xì)胞以及血小板計(jì)數(shù)下降[7]。同時(shí)該藥物還可以抵抗巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子的血小板衍生因子，所以可以進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖，這也可能是該治療方案能夠取得滿意臨床療效的主要原因。最后根據(jù)本文的研究可以發(fā)現(xiàn)，在采用聯(lián)合治療后觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這一結(jié)果證明α-干擾素在本病癥治療中具有可行性，并且在原發(fā)性血小板增多癥治療中具有更滿意的療效。其原因可能與α-干擾素等藥物的特殊作用機(jī)制有關(guān)，這是因?yàn)樵诒静“Y患者臨床治療中，α-干擾素可以抑制惡性細(xì)胞中端粒補(bǔ)償機(jī)制，通過(guò)刺激P38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)的傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)可逆性抑制端粒酶活性，促進(jìn)患者臨床癥狀改善，這一機(jī)制對(duì)于降低并發(fā)癥發(fā)生率有重要意義。

而結(jié)合相關(guān)學(xué)者的研究可知，在原發(fā)性血小板增多癥患者臨床治療過(guò)程中，血栓事件會(huì)直接影響疾病轉(zhuǎn)歸，也是本病癥治療中無(wú)法忽視的問(wèn)題，其中以腦血管疾病、短暫性腦缺血發(fā)作以及形成深靜脈血栓較為常見(jiàn)，該病癥的發(fā)生會(huì)直接影響患者的生活質(zhì)量[8]。雖然原發(fā)性血小板增多癥患者的血栓事件發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但是大部分研究認(rèn)為患者血栓可能與血小板功能與數(shù)量異常有關(guān)，這是因?yàn)槭艿交蛲蛔兊纫蛩赜绊?，造成患者血小板形態(tài)異常，并且血小板活化過(guò)程參與到血栓形成的全過(guò)程[9]。而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的血栓事件發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，這一結(jié)果可能與α-干擾素抑制聚合細(xì)胞異常克隆等機(jī)制有關(guān)，通過(guò)控制血小板的數(shù)量，達(dá)到降低血栓發(fā)生率的目的[10]。

但是在臨床治療過(guò)程中不容忽視的，是α-干擾素還存在一定的不足，即藥物的起效慢，難以在短時(shí)間內(nèi)改善患者的臨床癥狀，因此為解決這一本文，本次研究中設(shè)定兩組患者的治療周期均為6個(gè)月，確保α-干擾素的治療療效可以得到最大限度地發(fā)揮，并且早期觀察組患者的羥基脲的使用方法與對(duì)照組是相同的。而隨著患者臨床癥狀的改善，可以減少羥基脲的用量，最終停用，這種治療方法不僅可以保障藥物治療效果，也可以降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，可能是本組觀察組患者取得滿意療效的重要作用。

本次研究還存在一定的不足，一方面所選擇的原發(fā)性血小板增多癥患者數(shù)量少，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果缺乏普適性，難以用于指導(dǎo)臨床干預(yù)實(shí)踐。另一方面，原發(fā)性血小板增多癥的臨床干預(yù)是一個(gè)長(zhǎng)期、漫長(zhǎng)的過(guò)程，本文研究證實(shí)患者聯(lián)合用藥6個(gè)月后，該藥物的優(yōu)勢(shì)顯著，但是關(guān)于藥物的遠(yuǎn)期療效研究還存在一定的不足。因此在下一階段的原發(fā)性血小板增多癥患者臨床治療研究中，將會(huì)重點(diǎn)解決患者數(shù)量不足，以及缺乏藥物遠(yuǎn)期療效評(píng)估的問(wèn)題，保證研究結(jié)論的可靠性與真實(shí)性。

綜上所述，在原發(fā)性血小板增多癥患者臨床治療中，α-干擾素聯(lián)合羥基脲的治療方法科學(xué)有效，該聯(lián)合治療方法可以在更短的時(shí)間內(nèi)糾正患者血小板計(jì)數(shù)異常問(wèn)題，并且藥物的安全性好，滿足臨床治療要求。