分化型甲狀腺癌術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診療

張靜 陳暢 楊 儀 章斌

1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，蘇州 215006；2 蘇州科技城醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，蘇州 215153

2020 年全球新發(fā)58 萬甲狀腺癌病例，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第11 位[1]。2022 年我國國家癌癥中心報(bào)告了2016 年全國癌癥的發(fā)病率和病死率情況，數(shù)據(jù)顯示我國甲狀腺癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第7 位，在女性惡性腫瘤中居第4 位[2]。DTC 是甲狀腺癌最常見的病理類型，可分為甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌，其中甲狀腺乳頭狀癌最常見，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的85%。與其他常見的惡性腫瘤相比，DTC 預(yù)后較好，經(jīng)外科手術(shù)為主的綜合治療后，患者的10 年生存率可達(dá)93%。術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性疾病可表現(xiàn)為局部晚期原發(fā)腫瘤、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cervical lymph nodes metastases，CLNM）和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。約30%的DTC 患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性疾病，其中約2/3 發(fā)生在術(shù)后10 年內(nèi)[4-6]。最常見的術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性疾病是CLNM，也稱為區(qū)域復(fù)發(fā)，常見于甲狀腺乳頭狀癌，約占頸部復(fù)發(fā)疾病的74%[6]。

1 DTC 術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的診斷

DTC 術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的診斷主要包括血清學(xué)指標(biāo)檢測、影像診斷和組織病理學(xué)檢查3 個(gè)方面。

1.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測

血清學(xué)指標(biāo)主要指甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroid autoantibodies，TgAb）及TSH。2015 版美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南[7]（以下簡稱ATA 指南）和相關(guān)實(shí)踐指南[8]均推薦通過檢測DTC 全切術(shù)后的Tg 水平來預(yù)測疾病持續(xù)和復(fù)發(fā)。根據(jù)是否補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，Tg 可分為刺激性（TSH 水平≥30 mU/L）和抑制性（TSH水平＜30 mU/L），其中刺激性Tg 可提高診斷效能[9]。DTC全切術(shù)后，若檢測出Tg 或Tg 水平持續(xù)升高則提示有殘留甲狀腺組織或持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性病灶，應(yīng)聯(lián)合影像檢查對病灶進(jìn)行評(píng)估。TgAb 和Tg 的相互作用關(guān)系尚未明確，但TgAb可能會(huì)影響Tg 的診斷效能[10]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，對于術(shù)后刺激性Tg（Tg 水平＜1 μg/L）但TgAb 陽性（TgAb 水平＞26.75 kU/L）的DTC 患者，其轉(zhuǎn)移率高于TgAb 陰性的患者[11]。故當(dāng)DTC 患者的TgAb 水平持續(xù)升高時(shí)，也應(yīng)警惕發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

1.2 影像診斷

影像診斷方法主要包括頸部超聲和131I 全身掃描（wholebody scan，WBS）。頸部超聲是評(píng)估CLNM 最常用的檢查方法，其具有很高的診斷特異度（80%～90%），與頸部CT、MRI 等相比，其可以減少頸部肌肉的干擾，并動(dòng)態(tài)評(píng)估淋巴結(jié)的形態(tài)及內(nèi)部血流情況。一項(xiàng)對112 例DTC 患者術(shù)后隨訪1 年的研究結(jié)果表明，頸部超聲對術(shù)后復(fù)發(fā)性CLNM 的診斷特異度為87.84%、靈敏度為89.47%、準(zhǔn)確率為88.39%，這提示超聲診斷DTC 術(shù)后復(fù)發(fā)性CLNM 的效能較高，其局限性在于對較小淋巴結(jié)的評(píng)估較為困難[12]。當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)體積過小或部位隱匿時(shí)，行小劑量131I-WBS 聯(lián)合同機(jī)CT，通過功能與解剖學(xué)定位相結(jié)合的方法來診斷CLNM 可提高靈敏度和特異度，實(shí)現(xiàn)CLNM 的早期診斷與治療[13]。

1.3 組織病理學(xué)檢查

血清學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果和影像診斷結(jié)果可輔助診斷DTC術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM，但診斷CLNM 的“金標(biāo)準(zhǔn)”是組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查主要指超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）。ATA 指南推薦對擬行手術(shù)的持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的短徑＞8 mm，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的短徑＞10 mm）行FNAB，并認(rèn)為FNAB 結(jié)合血清Tg 水平檢測是評(píng)估CLNM的最佳方法[7]。

2 DTC 術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的治療

ATA 指南對DTC 持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性疾病進(jìn)行了如下定義：復(fù)發(fā)性疾病至少發(fā)生于無病狀態(tài)1 年后，而持續(xù)性疾病發(fā)生在初始治療后1 年內(nèi)[7]。持續(xù)性與復(fù)發(fā)性CLNM的定義雖有差別，但二者的治療方法往往是一致的[6]。

2.1 手術(shù)治療

ATA 指南指出，對術(shù)后可疑（經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)或影像檢查結(jié)果高度懷疑）的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)首選手術(shù)治療[7]。相關(guān)指南指出，再次手術(shù)的淋巴結(jié)體積臨界值為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的短徑≥0.8 mm、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的短徑≥1.5 cm ，淋巴結(jié)體積過小或不適宜手術(shù)者，可考慮131I 治療、消融術(shù)治療及外照射治療[14-15]。研究結(jié)果表明，DTC 術(shù)后CLNM 復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為28 個(gè)月（中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)占15%、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)占75%），經(jīng)再次手術(shù)治療后的5 年疾病特異性生存率為97.4%[16]。另一項(xiàng)納入125 例DTC 患者且平均隨訪時(shí)間為61 個(gè)月的研究結(jié)果表明，再次手術(shù)的DTC 患者的5年完全緩解率為69.6%[17]。再次手術(shù)治療可減輕DTC 患者的腫瘤負(fù)荷、改善生化和結(jié)構(gòu)性疾病[18-19]。Clayman 等[20]通過對210 例因持續(xù)性或復(fù)發(fā)性CLNM 而行再次手術(shù)的DTC患者進(jìn)行隨訪研究（平均隨訪時(shí)間超過7 年）發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)化雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃后，患者總體的中央?yún)^(qū)控制率達(dá)到98%，故研究者認(rèn)為雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃安全有效，且可長期控制持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM。而2019 版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)持續(xù)/復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性DTC 診療指南[21]（以下簡稱CSCO-2019 指南）指出，若未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)氣管旁病灶者，可僅行患側(cè)中央?yún)^(qū)的手術(shù)（Ⅲ級(jí)、2B 類），以盡量減少雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷。關(guān)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的再次手術(shù)清掃范圍，CSCO-2019 指南建議行Ⅱ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)組織的完整切除[21]。McNamara 等[22]比較了選擇性（Ⅲ、Ⅳ區(qū)）頸部淋巴結(jié)清掃和Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)組織完整切除的治療效果，結(jié)果表明，二者頸側(cè)區(qū)的區(qū)域控制率分別為97.7%、89.4%。有研究結(jié)果表明，既往因DTC 行頸部大范圍手術(shù)且形成疤痕和組織損傷的患者在經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師操作下，再次行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的區(qū)域控制率可高達(dá)98%，但行2 次以上手術(shù)的患者總生存率、疾病特異性生存率和區(qū)域控制率明顯較低[23]。故在治療局部持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的過程中，應(yīng)考慮可治愈性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期壽命之間的平衡[3]。

2.2 131I 治療

盡管行首次手術(shù)治療時(shí)，外科醫(yī)師已盡力切除DTC 原發(fā)病灶和所有可能的頸部區(qū)域性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但是由于術(shù)前未能識(shí)別受累淋巴結(jié)、術(shù)中淋巴結(jié)清掃遺漏，或由于受累淋巴結(jié)位置難以經(jīng)頸部外科手術(shù)切除等，對患者術(shù)后行131I-WBS 時(shí)經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)殘留的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，其中Ⅵ、Ⅲ和Ⅱ區(qū)的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最為常見（分別為33.9%、22.9%和18.8%）[24]。正常甲狀腺組織和DTC 病灶均具有攝碘能力，故131I 成為DTC 最具特異性的靶向藥物。Miller 等[24]通過對352 例接受甲狀腺全切除術(shù)和（或）淋巴結(jié)清掃術(shù)后行131I 治療的中高危DTC 患者的回顧性研究結(jié)果顯示，131I治療對80.8%的患者的持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 有效。當(dāng)患者拒絕再次手術(shù)或不滿足手術(shù)指征，且轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)攝碘時(shí)，131I 治療是治療持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的首選方法。相較于手術(shù)治療，131I 治療的優(yōu)勢主要在于可重復(fù)性和無創(chuàng)性，其對人體的損傷遠(yuǎn)小于手術(shù)。研究結(jié)果表明，從131I 治療中獲益的患者大多是術(shù)后生化療效不佳和再次手術(shù)后療效不確切的患者，131I 治療可以降低刺激性Tg 水平，但似乎不能降低結(jié)構(gòu)性疾病的比例，這在一定程度上說明131I 治療在持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 患者的治療中與手術(shù)有互補(bǔ)作用[19]。此外，持續(xù)性轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)通常因失去攝碘能力而導(dǎo)致131I 治療無效[25]，針對此類患者，通常需要開展多學(xué)科聯(lián)合診療。

2.3 消融術(shù)治療

2021 版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)DTC 診療指南指出，當(dāng)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高或放射性碘難治或患者拒絕手術(shù)治療時(shí)，超聲引導(dǎo)下的消融術(shù)可作為DTC 術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM的一種低侵入性的補(bǔ)充治療方法[15]。臨床上用于治療DTC 術(shù)后CLNM 的超聲介入手段主要是熱消融術(shù)，包括射頻、激光、微波消融等。熱消融術(shù)創(chuàng)傷小、可重復(fù)進(jìn)行，患者的并發(fā)癥發(fā)生率低且治愈率高，還可減少明確的或預(yù)測的組織損傷和壞死，因此近年來逐漸用于DTC 術(shù)后CLNM 的治療[26]。國內(nèi)外相關(guān)指南或共識(shí)[27-28]提出，DTC術(shù)后局限單發(fā)、體積?。ㄩL徑＜2 cm）的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可選擇超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)治療，一般此類患者都不適合行手術(shù)治療且轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)遠(yuǎn)離甲狀腺包膜、血管、氣管、神經(jīng)等重要器官組織。研究者對DTC 術(shù)后超聲引導(dǎo)下熱消融術(shù)治療CLNM 的療效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其是安全、有效、可行的，能達(dá)到術(shù)后CLNM 的局部根治且在一定程度上避免了不必要的手術(shù)[26,29-30]。消融術(shù)的治療效果和并發(fā)癥的發(fā)生率與外科醫(yī)師的技術(shù)水平密切相關(guān)，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)經(jīng)熱消融術(shù)治療后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥為短暫的輕微疼痛，但是其潛在風(fēng)險(xiǎn)是熱損傷引起的神經(jīng)損傷[29,31]。超聲引導(dǎo)下的消融術(shù)應(yīng)用于DTC 術(shù)后CLNM 的療效評(píng)價(jià)尚缺乏前瞻性數(shù)據(jù)和長期隨訪數(shù)據(jù)支持，其與手術(shù)和131I 治療的長期療效差異尚不明確，故能否廣泛應(yīng)用于臨床仍需進(jìn)一步探索。

2.4 隨訪觀察

研究結(jié)果表明，數(shù)量少且體積較小的持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在多年的隨訪中常無明顯變化，且不會(huì)增加病死風(fēng)險(xiǎn)，中央?yún)^(qū)短徑＜8 mm、頸側(cè)區(qū)短徑＜10 mm 的可疑轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可進(jìn)行隨訪觀察[7]。在DTC 術(shù)后的隨訪中，Tg 和TgAb 水平的檢測、頸部超聲、131I-WBS、CT、MRI 和PET/CT 對CLNM 的評(píng)估均有一定價(jià)值。在隨訪過程中若出現(xiàn)Tg 或TgAb 水平不穩(wěn)定，應(yīng)更加密切隨訪。

2.5 外照射治療

一般在DTC 治療過程中不建議常規(guī)行外照射治療，當(dāng)頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)不攝碘或難以手術(shù)切除時(shí)可考慮行外照射治療[6]。

3 小結(jié)與展望

近年來DTC 的發(fā)病率呈指數(shù)上升，術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的診療是臨床管理的主要挑戰(zhàn)之一。血清學(xué)指標(biāo)檢測和影像檢查可輔助術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的診斷，但組織病理學(xué)檢查是“金標(biāo)準(zhǔn)”。DTC 術(shù)后持續(xù)性和（或）復(fù)發(fā)性CLNM 的首選治療方式仍是手術(shù)，131I 治療更適用于術(shù)后生化療效不佳和再次手術(shù)后療效不確切者；超聲引導(dǎo)下的消融術(shù)治療可應(yīng)用于淋巴結(jié)體積較小、數(shù)量較少且不適合再次手術(shù)的患者；外照射治療適用于難以手術(shù)切除的不攝碘病灶；隨訪觀察則是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，需根據(jù)隨訪中患者的病情變化選擇合適的治療方法。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張靜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集、綜述的撰寫；陳暢負(fù)責(zé)綜述的撰寫；楊儀負(fù)責(zé)命題的提出；章斌負(fù)責(zé)命題的提出與設(shè)計(jì)、綜述的審閱與修訂