原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的影像學(xué)研究進(jìn)展

靳欣 李凱悅 周雨菁 李 昕

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 250012

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。其原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如腦、腦膜）及眼球，但無全身受累，占所有結(jié)外淋巴瘤的4%～6%，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%[1-2]。近年來，PCNSL 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。其組織病理學(xué)類型主要為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤[2]，表現(xiàn)為高度增殖的腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長(zhǎng)，彌漫性浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該病預(yù)后較差，未經(jīng)治療總生存（overall survival，OS）期僅為1.5 個(gè)月[3]。診斷PCNSL 的主要方法包括立體定向活體組織病理學(xué)檢查或手術(shù)期間的組織病理學(xué)檢查，但風(fēng)險(xiǎn)高且并發(fā)癥多，同時(shí)活體組織病理學(xué)檢查造成的微小出血和瘢痕組織也加大了評(píng)估治療效果的難度[4]。因此，尋找無創(chuàng)的影像學(xué)方法來準(zhǔn)確評(píng)估PCNSL 十分必要。筆者對(duì)近年來PCNSL 的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CT 在PCNSL 中的應(yīng)用

PCNSL 在CT 上多表現(xiàn)為占位性病變，顯示為稍高密度腫塊，周圍存在輕中度的水腫帶，增強(qiáng)掃描呈不規(guī)則斑片狀強(qiáng)化[5]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）的最新指南建議疑似PCNSL 患者應(yīng)進(jìn)行體部增強(qiáng)CT 檢查排除系統(tǒng)性淋巴瘤[6]。灌注CT 是一種新興的CT 技術(shù)，能夠反映血流與毛細(xì)血管狀況，是評(píng)估腦腫瘤的重要方法，其主要參數(shù)包括腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）與平均通過時(shí)間等。Onishi 等[7]對(duì)22 例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）患者、6 例PCNSL 患者與11 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的腫瘤和瘤周區(qū)域的灌注CT 參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，PCNSL 腫瘤的相對(duì)CBV 及CBF 均低于GBM，而平均通過時(shí)間低于腦轉(zhuǎn)移瘤。在Schramm 等[8]的研究中，高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade giloma，HGG）組與PCNSL 組的平均容積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans分別為（6.58±3.68） ml-1·100 ml-1·min-1和（11.96±10.66） ml-1·100 ml-1·min-1，均明顯高于對(duì)側(cè)正常腦組織，但PCNSL 組與HGG 組Ktrans的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果還顯示，HGG 組的CBV 顯著高于PCNSL 組[（6.03±2.18） ml/100 mlvs.（3.79±1.95） ml/100 ml]，從而證明可依據(jù)CBV 和Ktrans鑒別HGG 和PCNSL[8]。

2 MRI 在PCNSL 中的應(yīng)用

MRI 因其具有較高的軟組織分辨率而在顱內(nèi)腫瘤的診斷方面發(fā)揮重要作用。PCNSL 在MRI 圖像上表現(xiàn)為T1 加權(quán)成像輕度低信號(hào)、T2 加權(quán)成像輕度高信號(hào)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列高信號(hào)，病變形態(tài)不規(guī)則，周圍水腫不明顯，少數(shù)病變引起中線移位。增強(qiáng)掃描病灶顯示為均勻或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，部分病例出現(xiàn)“肚臍征”、“握雪征” 以及“蝴蝶征”等[5]。

2.1 彌散加權(quán)成像（diffuse weighted imaging，DWI）

DWI 可以反映水分子在活體組織中的自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。常用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化。Surov 等[9]的研究結(jié)果表明，ADC 值與腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)具有相關(guān)性。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，ADC 值可以輔助診斷PCNSL[10-11]。He 等[10]發(fā)現(xiàn)，PCNSL 組的ADC最小值與ADC 總值均低于HGG 組。Yamashita等[11]的研究結(jié)果也表明，PCNSL 組的ADC 最小值低于GBM 組[（0.61±0.13）×10-3mm2/svs.（0.78±0.19） ×10-3mm2/s]，且當(dāng)ADC 最小值的臨界值為0.62×10-3mm2/s 時(shí)，診斷PCNSL 的準(zhǔn)確率最高（77.8%）。因此，研究者認(rèn)為借助ADC 最小值可對(duì)PCNSL 與GBM 進(jìn)行鑒別診斷。

2.2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）

ASL 是一種新興的MR 灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）技術(shù)，可用于評(píng)估腫瘤的CBF[12]。一項(xiàng)納入23 例PCNSL 患者與17 例非典型HGG 患者的研究通過對(duì)患者的ASL 圖像進(jìn)行分析，獲得絕對(duì)腦血流量（absolute cerebral blood flow，aCBF）和標(biāo)準(zhǔn)化腦血流量（normalized cerebral blood flow，nCBF），結(jié)果顯示，非典型HGG 組的aCBF 與nCBF 均高于PCNSL 組[aCBF:（100.53±35.15） ml-1·100 g-1·min-1vs.（55.49±26.61） ml-1·100 g-1·min-1，nCBF: （3.73±1.25） ml-1·100 g-1·min-1vs.（2.35±1.02） ml-1·100 g-1·min-1]。并且aCBF 的診斷效能高于nCBF（0.877vs.0.836），但是二者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)aCBF＜62.3 ml-1·100 g-1·min-1時(shí)，診斷PCNSL 的特異度為90.48%，靈敏度為68.82%[13]。Yamashita 等[11]通過對(duì)37 例GBM 患者和19 例PCNSL 患者進(jìn)行分析，獲得腫瘤的絕對(duì)最大腫瘤血流量（absolute maximum tumor blood flow，aTBFmax） 以及aTBFmax與對(duì)側(cè)正?；屹|(zhì)的CBF 的比值（relative TBFmax，rTBFmax），當(dāng)aTBFmax與rTBF 的臨界值分別為46 ml-1·100 g-1·min-1和1.25 時(shí)，診斷PCNSL 的準(zhǔn)確率分別為83.0%和76.6%。上述研究結(jié)果均表明，可以借助ASL 技術(shù)診斷PCNSL。

2.3 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS 是MRI 另一種常用的功能成像方式。Chen 等[14]報(bào)道了1 例老年男性PCNSL 患者經(jīng)MRS 檢查發(fā)現(xiàn)額部病變膽堿峰升高， N-乙酰天門冬氨酸峰降低，提示這種表現(xiàn)可能與神經(jīng)元損傷以及腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)，并提出可以此結(jié)果對(duì)PCNSL 與其他實(shí)體腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。另有學(xué)者報(bào)道，PCNSL 患者的谷氨酸/肌酐的比值和谷氨酸/（谷氨酸+甘氨酸）的比值高于GBM 患者，并可據(jù)此結(jié)果進(jìn)行鑒別診斷[15]。

3 PET/CT 在PCNSL 中的應(yīng)用

PET 是反映病灶功能代謝狀態(tài)的顯像方式，其利用放射性核素標(biāo)記體內(nèi)代謝物作為顯像劑，通過病灶對(duì)顯像劑的攝取程度來反映其功能代謝的變化。18F-FDG 是目前臨床上最常用的PET 顯像劑，是一種葡萄糖類似物，可以反映體內(nèi)葡萄糖的攝取和磷酸化過程。PET/CT 定量分析中常用半定量分析方法來評(píng)估腫瘤攝取顯像劑的程度，包括T/NT、代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）、糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）及SUV。其中SUV最為常用，包括平均SUV、SUVmax等，但是SUV 的測(cè)量受多種因素影響，例如血糖水平、類固醇治療、腫瘤異質(zhì)性、檢查設(shè)備等[16]。

3.1 不同類型顯像劑PET/CT 診斷PCNSL

3.1.118F-FDG PET/CT 診斷PCNSL

PCNSL 是局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NHL，確診時(shí)需排除系統(tǒng)性淋巴瘤。NCCN 的最新指南建議疑似PCNSL 患者應(yīng)進(jìn)行全身18F-FDG PET/CT 檢查排除亞臨床全身受累[6]。一項(xiàng)納入1 043 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）淋巴瘤患者的多中心研究結(jié)果表明，PET/CT 對(duì)顱外病灶的檢出率高于體部增強(qiáng)CT （3.0%vs.2.8%）[17]。在一項(xiàng)納入9 項(xiàng)研究1 040 例可疑PCNSL 患者的Meta 分析中，體部CT（胸腹盆增強(qiáng)掃描）對(duì)亞臨床系統(tǒng)性淋巴瘤的合并診斷率為2.5%，而全身18F-FDG PET/CT 的合并診斷率為4.9%[18]，表明18F-FDG PET/CT 顯像在檢測(cè)亞臨床系統(tǒng)性淋巴瘤方面更具優(yōu)勢(shì)。這些研究結(jié)果均表明，在治療前進(jìn)行全身18F-FDG PET/CT 檢查有助于排除非PCNSL 的系統(tǒng)性淋巴瘤及其他疾病。

PCNSL 腫瘤密度高、增殖活性強(qiáng)，具有較高的葡萄糖代謝水平，因此對(duì)18F-FDG 攝取較高，常常顯著高于顱內(nèi)其他惡性腫瘤[19]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，PCNSL 的SUVmax高于顱內(nèi)其他惡性腫瘤，診斷PCNSL 的SUVmax最佳臨界值在12～15 之間[20-22]，可據(jù)此對(duì)PCNSL 及其他惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。在一項(xiàng)納入7 例PCNSL 患者、9 例HGG 患者和18 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的研究中，將SUVmax=15 為診斷PCNSL的臨界值，結(jié)果顯示，僅有1 例HGG 患者為假陽性[22]。

除SUVmax以外，也可應(yīng)用其他半定量參數(shù)診斷PCNSL[23-24]。Liu 等[23]分析25 例PCNSL 患者的18F-FDG PET/CT 顯像結(jié)果，認(rèn)為T/NT 值＞4.0 是診斷PCNSL 的強(qiáng)有力的證據(jù)。也有研究者提出T/NT 值＞2.0 的診斷效能高于SUVmax[24]。Hatakeyama 等[25]對(duì)20 例PCNSL 患者和55 例GBM 患者的18F-FDG PET/CT 顯像的T/N 以及ASL 檢查的rTBFmax進(jìn)行分析，結(jié)果顯示， T/N 與rTBFmax結(jié)合的診斷效能高于單獨(dú)使用T/N 或rTBFmax（0.991vs.0.950vs.0.824）。

PET/CT 的SUV 與患者的血糖水平有關(guān)，而PCNSL 患者通常使用影響血糖的類固醇治療[26]，因此患者是否使用類固醇治療及類固醇停止時(shí)間距離顯像的時(shí)間間隔（類固醇洗脫期）均會(huì)對(duì)診斷結(jié)果產(chǎn)生影響。Yamaguchi 等[24]的研究中納入32 例PCNSL 患者，其中13 例在PET/CT 檢查前使用類固醇治療，19 例未使用，結(jié)果表明，使用類固醇治療的13 例PCNSL 患者中有5 例患者的T/NT＜2.0（38.5%），未使用類固醇治療的19 例PCNSL 患者中僅有1 例＜2.0（5.3%），診斷陰性率明顯增加。而使用類固醇治療的13 例PCNSL患者中，4 例經(jīng)過類固醇洗脫期（5～20 d），該4 例患者的T/NT 高于其余9 例患者。因此，該研究結(jié)果表明，在PET/CT 檢查前停用類固醇一段時(shí)間會(huì)提高診斷陽性率，但并未指出具體時(shí)長(zhǎng)。

3.1.2 新型顯像劑PET/CT 診斷PCNSL

除18F-FDG 外，多種PET 顯像劑也可用于PCNSL 的診 斷，如18F-氟 乙 基-酪 氨 酸（18F-fluoroethyl-L-tyrosine，18F-FET）、68Ga-Pentixafor 和68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（68Ga-fibroblast activation protein inhibitor，68Ga-FAPI）。由于以上3 種顯像劑在正常腦組織中攝取低，與腫瘤組織形成明顯對(duì)比，因此它們的PET 顯像在顱內(nèi)腫瘤診斷方面均具有較高的靈敏度。

18F-FET 通過L-氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，18F-FET 攝取與腫瘤細(xì)胞密度、增殖率以及微血管密度和新生血管生成顯著相關(guān)[27]。Puranik 等對(duì)16 例HGG 患者和3 例PCNSL 患者的18F-FET PET 顯像進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明， PCNSL 患者注射藥物后5 min 與20 min的腫瘤與對(duì)側(cè)白質(zhì)的比值均低于HGG（5 min: 1.46vs.2.36；20 min: 1.63vs.2.33）患者[27]。與18F-FDG PET/CT 不同，類固醇對(duì)18F-FET 的攝取無顯著影響[27]，這為在PET/CT 檢查前使用類固醇治療的患者提供了新的檢查方法。

趨化因子受體4 是一種在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高度表達(dá)的趨化因子，Pentixafor 是其配體，目前68Ga-Pentixafor已在少數(shù)PCNSL 患者中進(jìn)行研究[28]。Chen 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-Pentixafor PET/CT 對(duì)病灶的診斷準(zhǔn)確率為100%，并在1 例患者的中期療效評(píng)估中比18F-FDG PET/CT 多發(fā)現(xiàn)5 個(gè)病灶。68Ga-Pentixafor 不需要患者空腹，這為高血糖患者提供了新的檢查方法。

成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）在腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)，為臨床提供了腫瘤特異性表達(dá)的靶點(diǎn)，68Ga-FAPI PET 顯像已在多種腫瘤中初步應(yīng)用[29]。Ying 等[30]報(bào)道了1 例PCNSL 患者的病灶輕度攝取68Ga-FAPI，提示68Ga-FAPI PET 可作為淋巴瘤診斷的新方法。

3.2 PET/CT 評(píng)估療效及預(yù)后

PET/CT 在評(píng)估患者療效及預(yù)后方面也發(fā)揮了舉足輕重的作用。Maza 等[31]采用PET/CT 與MRI 對(duì)8 例PCNSL 患者治療后的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示， MRI 評(píng)估為部分緩解的一處強(qiáng)化病灶，PET/CT 顯示為陰性，且在隨后的隨訪中依然未觀察到該病灶的復(fù)發(fā)，表明PET/CT 的結(jié)果為真陰性，這提示PET/CT 比MRI 具有更強(qiáng)的評(píng)估能力。Jo 等[32]發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束后18F-FDG PET/CT 顯像陰性患者的無進(jìn)展生存（progress free survival，PFS）期顯著長(zhǎng)于PET/CT 顯像陽性患者（36.2 個(gè)月vs. 3.9 個(gè)月，P＜0.001）。因此，該團(tuán)隊(duì)研究人員認(rèn)為，化療結(jié)束后的PET/CT 結(jié)果可以很好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

Okuyucu 等[33]對(duì)14 例PCNSL 患者的年齡、性別、血清乳酸脫氫酶水平、是否有腦深部受累、SUVmax、平均SUV、MTV 以及TLG 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，TLG 是影響PFS 期和OS 期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；當(dāng)TLG＞416 g 時(shí)，患者預(yù)后較差。Ahn 等[34]對(duì)26 例PCNSL 患者行11C-蛋氨酸（methionine，MET） PET/CT檢查，并對(duì)治療4 周期后的T/NT 值和MTV 進(jìn)行分析，結(jié)果表明，預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的T/NT 值和MTV 的最佳臨界值分別為1.67 和0.321 cm3。多因素分析結(jié)果顯示，T/NT值＞1.67 是PFS 期與OS 期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而MTV＞0.321 cm3不是PFS 期和OS 期的預(yù)測(cè)因素。

PET 在鑒別PCNSL 不同組織病理學(xué)亞型方面有著廣闊的發(fā)展前景。Inoue 等[35]的研究將納入的32 例PCNSL 患者分為生發(fā)中心B 細(xì)胞（germinal center B-cell，GCB）型和非生發(fā)中心B 細(xì)胞（non-GCB）型，結(jié)果表明， GCB 型患者11C-MET PET 的T/NT 值和SUVmax高于non-GCB 型。之后研究者又將所有患者進(jìn)一步分為A 型[CD-10、B 細(xì)胞淋巴瘤6（B cell lymphoma，BCL-6）與多發(fā)性骨髓瘤致癌基因1（multiple myeloma oncogene，MUM-1）均 表 達(dá)）]、B 型（BCL-6 與MUM-1 表達(dá)，CD-10 不表達(dá)）與C 型（僅有MUM-1表達(dá)），結(jié)果顯示，A 型患者11C-MET PET 的T/NT 和SUVmax高于B 型與C 型患者，但在18F-FDG PET 中卻沒有發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。該研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，不論是11C-MET PET 還是18F-FDG PET，對(duì)高劑量甲氨蝶呤應(yīng)答者的T/N 和SUVmax均比無應(yīng)答者低，當(dāng)18F-FDG PET 的T/N 值的臨界值為2.8 時(shí)，區(qū)分對(duì)高劑量甲氨蝶呤有無應(yīng)答的靈敏度與特異度均為100%。提示PET 不僅能準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床制定治療方案，還有望鑒別診斷PCNSL 的不同亞型[35]。

4 PET/MRI 在PCNSL 中的應(yīng)用

PET/MRI 將PET 功能代謝與MRI 多模態(tài)成像精確融合，一次掃描可以獲得MRI 的形態(tài)學(xué)、功能學(xué)信息以及PET 的分子代謝信息，成為了具有廣闊發(fā)展前景的診斷成像技術(shù)。根據(jù)不同獲取方式，PET/MRI 分為兩種設(shè)備，一種為PET 和MRI 連續(xù)采集，另一種為PET 和MRI 同時(shí)采集，同時(shí)采集圖像的配準(zhǔn)度更高、掃描時(shí)間更短[36]。一項(xiàng)納入32 例顱內(nèi)腫瘤患者（7 例膠質(zhì)瘤、3 例淋巴瘤、20 例腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜瘤和垂體微腺瘤各1 例）的研究通過對(duì)所有患者行全身PET/CT 及顱腦PET/MRI檢查發(fā)現(xiàn)，PET/MRI 的檢出率高于PET/CT（78%vs.47%,P＜0.01），并且40.63%（13/32）的患者因PET/MRI 發(fā)現(xiàn)更多病灶而改變了治療方案[37]。Zhang 等[38]報(bào)道了1 例在治療前及治療后均行PET/CT 與PET/MRI 檢查的CNS 淋巴瘤患者，該患者治療后PET/CT 顯示原有病灶全部消失，未發(fā)現(xiàn)新病灶，而PET/MRI 則在胼胝體部位發(fā)現(xiàn)了一處新病灶，隨后對(duì)患者進(jìn)行了2 周期治療，再次復(fù)查PET/MRI 顯示病灶消失，這提示PET/MRI 比PET/CT 能提供更準(zhǔn)確的療效評(píng)估。PET/MRI 彌補(bǔ)了PET/CT 對(duì)顱內(nèi)病灶檢出率低的不足，有助于指導(dǎo)臨床選擇治療方案。

5 小結(jié)與展望

無創(chuàng)的影像學(xué)檢查方法作為診斷PCNSL 及療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估的重要手段具有廣闊的應(yīng)用前景。MRI 是PCNSL的主要檢查方法，利用DWI、PWI 及MRS 等檢查技術(shù)可提高疾病診斷率。近年來，隨著PET/CT 的廣泛應(yīng)用，通過SUV、T/NT 值及MTV 等半定量參數(shù)以及新型顯像劑的使用，PET/CT 顯像對(duì)PCNSL 的診斷、療效評(píng)估及預(yù)后價(jià)值明顯提高。PET/MRI 通過發(fā)揮PET 與MRI 聯(lián)合的優(yōu)勢(shì)，可以清晰全面地檢出顱內(nèi)病灶，提高檢出率。隨著PCNSL 發(fā)病率逐年上升，無創(chuàng)的影像學(xué)檢查必將為臨床提供更多的診斷信息，從而幫助臨床制定有效的治療方案，改善患者預(yù)后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明靳欣負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫；李凱悅負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集、整理與分析；周雨菁、李昕負(fù)責(zé)綜述的審閱與最終版本的修訂