抗腫瘤藥物臨床試驗的研究進展

張百紅，岳紅云

0 引言

半世紀前，醫(yī)生和工程師都夢想計算機用于疾病診斷、資料存儲和信息交流[1]。今天，數字醫(yī)學逐漸發(fā)展并用于腫瘤治療[2]。未來十年，精準醫(yī)學推動的大縱向隊列研究將改變傳統的腫瘤臨床試驗設計，抗腫瘤藥物的臨床試驗將進入數字、虛擬和精準時代，腫瘤研究將更加多樣和包容[3-4]。

1 傳統臨床試驗

臨床試驗是腫瘤學的重要組成部分，傳統臨床試驗不僅證明了腫瘤細胞毒藥物和分子靶向藥物的臨床價值，也奠定了目前大多數腫瘤標準治療的基礎[5]。然而，招募入組患者是完成臨床試驗的主要瓶頸，約12%臨床試驗最終獲得成功，大多數臨床試驗因不能證明其安全或有效而失敗，其他失敗的原因包括設計缺陷、資金短缺或試驗者招募不足和脫落等。為了提高試驗成功率，研究者借助了人工智能。電子健康記錄、無線通信設備和深度機器學習等人工智能不僅節(jié)約了資金，也擴大了試驗性治療并加快了試驗進度。當我們對腫瘤生物學的理解逐漸加深，腫瘤臨床試驗也相應地不斷進步，整合了全分子圖譜、機器學習和真實世界數據的試驗設計成為治愈腫瘤的關鍵。數字臨床試驗和虛擬臨床試驗不僅克服了傳統臨床試驗的局限，也能夠增加試驗人群的種族多樣性[6]。

臨床試驗推動腫瘤治療。傳統臨床試驗需要場地，類型多樣，見圖1。入組者往往住在試驗場地附近以便于訪視，研究者和入組者在固定場地面對面地簽署知情書、篩選檢查、收集標本和資料，這些試驗用于研究腫瘤新藥的安全和療效[7]。不同臨床試驗類型有各自的優(yōu)缺點，干預試驗主要研究生物標志物指導下的藥物或方案的效果，數據質量高但受試人群小；真實世界數據提供了更多的信息，但質量參差不齊；主方案設計可以在同一個總試驗方案內對多種試驗腫瘤藥物或多種腫瘤類型同時進行評估，效率更高。觀察試驗努力尋找生物標志物或治療策略，架起了干預試驗和真實世界數據之間的橋梁[8]。主觀察試驗是一種新的臨床試驗類型，聯合基于分子分型的主干預試驗和真實世界數據，提供了分子醫(yī)學快速進入臨床的通路，回答了常規(guī)臨床試驗不能回答的問題，也完美地將診斷和治療融入了干預試驗[9]。但是，腫瘤分子特征和臨床狀態(tài)的復雜性需要尋找新的靶向藥物，這驅動了大數據和精準醫(yī)學指導下的新臨床試驗的設計[10]。

2 數字臨床試驗

數字技術影響著腫瘤的臨床試驗。數字試驗是評價新藥、器械等安全和療效最重要的方法，它通過數字技術遠距離招募、篩選和入組適合患者，數字傳感器收集并傳回試驗患者資料，但研究者并不需要會面。另外，數字臨床試驗不需要傳統臨床試驗的場地、設備和人力，但較傳統試驗更加有效和快捷[11]。數字臨床試驗得益于人工智能和無線傳輸的進步，需要互聯網接入，各種溝通也通過e-mail、電話或視頻完成。然而，數字臨床試驗不是常規(guī)臨床試驗過程的簡單復制和數字轉化，而是圍繞入組試驗者的重新思考和設計[12]。數字臨床試驗的關鍵因素包括三方面：數字招募和入組、數字資料收集和數字結果分析[13]，見圖2。

2.1 數字招募和入組

電子知情同意書和互聯網臨床試驗可以簡化知情同意程序并擴大入組人群[14]。應用移動設備，試驗者能夠更加容易地參加和共享他們的數據，機器學習或神經網絡應用標志物對試驗患者精準分組。入組患者線上獲得知情書和資料，相關檢查由遠程醫(yī)學或研究護士完成，試驗標本通過研究護士和當地實驗室收集，而試驗藥物由研究護士送到家中并監(jiān)督其服用。

2.2 數字資料收集

移動手機通過網絡提供了遠程醫(yī)療和便攜式傳感器技術的技術平臺，手持設備就能夠獲得影像資料和實驗室數據。便攜式傳感器通過非侵入檢測體液的生化指標，從而實時提供連續(xù)的人體中代謝、微生物和激素等信息。移動健康涉及傳感器、智能手機、社交媒體和定位追蹤技術，未來還包括語音視頻、圖解詞典、音頻采訪和人機交互系統[15]。電子傳感器也實時監(jiān)控和報告患者的服藥情況，和電子健康記錄一起追蹤和記錄患者各個生理系統的變化[16]，這些數據通過移動設備提供給研究者。

2.3 數字結果分析

機器學習和人工智能通過分析試驗數據建立預測模型并得出研究結論。機器學習也為臨床試驗提供了從預測治療反應到鑒定新的治療靶標等研究工具，從而提高了適應性試驗設計的能力[10]。

臨床研究公司Science 37已經與多家制藥企業(yè)合作開展新藥臨床研究。Science 37提供遠距離控制的臨床試驗，不需要或少需要場地，患者可以在家里完成臨床試驗而不受地域的限制。這種去中心化臨床試驗能夠增加招募和減少脫落，也能提高臨床試驗的種族多樣性。重要的是，快速招募可以使研究者較早地決定試驗是否繼續(xù)進行而不是直到試驗失敗才終止[17]。除了考慮安全、隱私和數據質量外，數字臨床試驗更多關注患者招募、入組和隨訪。另外，研究者也需要處理他們自己的數字干擾問題。

3 虛擬臨床試驗

虛擬現實通過在線治療幫助患者采取健康行為，這項技術正在改變現有的醫(yī)學模式和臨床試驗，見圖3。虛擬臨床試驗可以模仿腫瘤患者如何對某一治療產生反應，從而可能避免一個真實世界必定失敗的臨床試驗。雖然模仿在很大程度上是理論的，但是數學模型能夠模仿虛擬腫瘤患者對某一藥物反應如何。

3.1 數字藥物

人工智能通過模擬生物過程發(fā)現新的藥物靶點并重新設計藥物，這些數字藥物首先通過虛擬患者和虛擬試驗進行驗證[18]。合成生物學通過發(fā)現、認識和重構分子部件來編輯新的生物學功能，其與機器學習結合的計算機輔助設計生物體-生物機器人使真實的活體代替虛擬世界的數字，為數字藥物增添了新內容[19]。Bryan等[20]應用計算機輔助設計構建了一個包含40個氨基酸殘基的微蛋白PD-MP1，它能夠特異地結合人PD-1/PD-L1。

3.2 虛擬患者

類似于工程產品制造前的模具，醫(yī)學數字分身應用多種數據流計算機模擬個體患者的疾病過程[21]。數字分身是動態(tài)功能的數字克隆而非真實的產品。醫(yī)學中患者特異的數字分身能夠實時整合患者臨床資料從而模擬計算機刺激并預測患者反應，聯合工程知識、觀察數據和人工智能為虛擬臨床試驗提供理想的虛擬患者模型[22]。單細胞數字分身整合計算機模型中單細胞RNA資料從而推測對應單細胞的代謝表型和自動鑒定代謝亞群，為腫瘤臨床試驗提供了新的工具[23]。

3.3 虛擬試驗

機器學習分析數字藥物對虛擬患者治療的影響、預測治療反應和建立療效模型。Koz?owska等[24]應用虛擬臨床試驗評估卵巢癌聯合治療的效果，結果顯示對化療抵抗細胞敏感的藥物可以增加鉑類藥物敏感度，而生物標志物分層臨床試驗的結果更多依賴藥物本身和腫瘤構成而非標志物。虛擬臨床試驗應用虛擬患者和模型干預從而降低試驗成本，而傳統臨床試驗的費用相對較高。Sarrami-Foroushani等[25]證實虛擬臨床試驗中的分流器治療腦動脈瘤成功率和以前真實的三個臨床試驗一致，發(fā)現虛擬臨床試驗能夠成功復制傳統臨床試驗的結果、完成傳統試驗不能實現的亞組分析以及發(fā)現治療失敗的可能因素。除了降低試驗成本，虛擬臨床試驗還能夠在臨床研究前獲得更多的數據、將試驗群體擴展至難以招募表型的患者、直接比較同一虛擬群體中兩種替代療法的效果和減少對入組患者的傷害。

諾華積極推進遠距離控制藥物臨床試驗，這克服了傳統臨床試驗的地域限制，同時也使更多人群參加臨床研究。近三年諾華和虛擬研究公司Science 37合作開展了10項虛擬臨床試驗。人工智能軟件Trial Pathfinder能夠應用真實世界資料模仿腫瘤臨床試驗，學習優(yōu)化腫瘤試驗納入標準[26-27]。

4 未來精準臨床試驗

未來精準醫(yī)學持續(xù)發(fā)展的關鍵領域之一是大縱向隊列研究，精準臨床試驗將是未來抗腫瘤藥物臨床試驗的方向。精準腫瘤試驗在生物標志物指導下通過給患者提供更優(yōu)的治療選擇而明顯改善了腫瘤患者的預后[28]。虛擬分子腫瘤模塊、動態(tài)精準醫(yī)學和數字分身等支持隊列選擇和試驗入組。虛擬分子腫瘤模塊包括知識庫、評分模型、報告工具和虛擬聊天等，通過整合分子檢測結果、電子健康記錄數據和臨床指南為患者提出治療選擇。動態(tài)精準醫(yī)學從初始治療到未來決策考慮腫瘤的異質性和進化動力學，并根據患者耐藥亞克隆出現的概率不斷調整治療方案[29]。腫瘤藥物的臨床試驗也需要更多的受試人群和更低的試驗費用，數字臨床試驗和虛擬臨床試驗克服了傳統臨床試驗的局限，將極大地推動藥物的發(fā)展和應用。