多種藥物預(yù)防鉑類和紫杉烷類致慢性周圍神經(jīng)病變有效性的網(wǎng)狀Meta分析

梁翠綠，張吟，陳琪瑩，卓萍萍

0 引言

各種鉑類和紫杉烷類藥物是癌癥治療中廣泛使用的化療藥物，常單獨(dú)或聯(lián)合用于各種腫瘤的治療，而周圍神經(jīng)病變是常見不良反應(yīng)。周圍神經(jīng)病變主要分為急性和慢性兩種類型。急性周圍神經(jīng)病變具有可逆性，發(fā)生率達(dá)到68.1%，對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)不會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p害[1]，但超過(guò)30%的患者可發(fā)展為慢性周圍神經(jīng)病變[2]，不僅長(zhǎng)期遭受癥狀折磨、影響生活質(zhì)量，對(duì)于細(xì)小物體的感覺、扣扣子、走路會(huì)有困難，甚至可引起步態(tài)不穩(wěn)，摔倒風(fēng)險(xiǎn)增加[3]，即使有望治愈，癥狀可能也不會(huì)消失。現(xiàn)如今隨著癌癥存活率的不斷提高，慢性周圍神經(jīng)病變的長(zhǎng)期疾病負(fù)擔(dān)越來(lái)越受到重視。

目前，為預(yù)防鉑類和紫杉烷類引起的慢性周圍神經(jīng)病變（chronic peripheral neuropathy induced by platinum and taxane,PTIPN）的發(fā)生已進(jìn)行了大量藥物臨床試驗(yàn)[4]，但無(wú)指南推薦藥物用于預(yù)防，有些藥物臨床試驗(yàn)證明無(wú)受益，不良反應(yīng)顯著（乙酰-L-左旋肉堿、尼莫地平等）；有些藥物僅初步試驗(yàn)有效，臨床研究證據(jù)不足（多種中藥、錳福地吡鈣等）；有些藥物研究結(jié)果不一，療效具有爭(zhēng)議性（鈣鎂輸注、谷氨酰胺、維生素E等）。同時(shí)各藥物間頭對(duì)頭的直接比較試驗(yàn)也較為缺乏，無(wú)法確定各個(gè)藥物的相對(duì)療效。因此，本研究使用網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)預(yù)防PTIPN發(fā)生的各個(gè)藥物進(jìn)行匯總后實(shí)施定量化統(tǒng)計(jì)分析比較，確定擁有最佳療效的預(yù)防藥物，旨在為臨床合理用藥提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限定義為建庫(kù)至2021年2月。英文檢索詞包括“peripheral neuropathy”、“peripheral neurotoxicity”、“neuroprotective effect”、“neuroprotection”、“neuropathy”、“neurotoxicity”、“taxane”、“oxaliplatin”、“cisplatin”、“paclitaxel”、“chemotherapy”、“carboplatin”、“docetaxel”、“platinum”、“randomized controlled trial”等，中文檢索詞包括周圍神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)毒性、神經(jīng)毒性、預(yù)防、防治、治療、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、紫杉醇、多西、紫杉烷等，采用主題詞搭配自由詞，并運(yùn)用相應(yīng)布爾邏輯運(yùn)算符連接進(jìn)行檢索。此外，進(jìn)行手工檢索對(duì)納入文獻(xiàn)和研究藥物已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCT），語(yǔ)種限定為中文或者英文。

1.2.2 研究對(duì)象 患者在細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為癌癥，在臨床試驗(yàn)期間使用含鉑類或紫杉烷類為基礎(chǔ)的化療方案，因慢性周圍神經(jīng)病變?yōu)閯┝坷鄯e性，患者化療周期≥4周期。

1.2.3 干預(yù)措施 至少包含兩種藥物之間的成對(duì)比較，干預(yù)組和對(duì)照組的藥物均為單藥，且在預(yù)防期間，干預(yù)組和對(duì)照組除研究藥物和對(duì)照藥物外，不加用其他可能對(duì)預(yù)防PTIPN發(fā)生具有療效藥物。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 包含有周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)都是以等級(jí)方式報(bào)道，由正常、輕微、中度、重度、完全喪失逐步升級(jí)，其中發(fā)生2級(jí)及以上的PTIPN定義為嚴(yán)重的PTIPN。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象納入前存在周圍神經(jīng)病變；（3）正在接受除鉑類和紫杉烷類外其他可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的藥物；（4）藥物無(wú)臨床試驗(yàn)證明對(duì)PTIPN預(yù)防有效；（5）試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供不足無(wú)法提取，數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤；（6）藥物僅進(jìn)行初步試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，藥物各個(gè)試驗(yàn)總例數(shù)加合小于200例；（7）患者試驗(yàn)期間同步放化療。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

兩位研究者獨(dú)立審查通過(guò)搜索獲得的文章列表，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)選擇符合條件的文章，并使用EXCEL軟件制作文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份；患者數(shù)量、癌癥類型、預(yù)防引起PTIPN藥物種類；干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)（療效性結(jié)局指標(biāo)PTIPN總發(fā)生率、嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率）。分別對(duì)納入研究采用Jadad評(píng)分量表和Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，若發(fā)生討論未解決的分歧由第三者協(xié)助裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將各個(gè)試驗(yàn)拆分成成對(duì)比較，繪制各預(yù)防措施比較的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖；計(jì)算不一致因子（inconsistency factors,IF）及其95%CI來(lái)評(píng)價(jià)各閉環(huán)是否一致，95%CI包含0視為一致性較好；繪制SUCRA曲線圖，預(yù)測(cè)各預(yù)防措施療效排序，曲線下面積越小，表明預(yù)防措施越好；并通過(guò)漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚。其次使用ADDIS1.16.6軟件運(yùn)用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（Markov Chain Monte Carlo,MCMC）法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行先驗(yàn)評(píng)估與處理，4條鏈進(jìn)行模擬，調(diào)整迭代次數(shù)設(shè)置為20 000次，模擬迭代次數(shù)設(shè)置為50 000次，計(jì)算各預(yù)防措施有效性比較的OR值及95%CI，繪制出在穩(wěn)定模型中各干預(yù)措施的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果和對(duì)干預(yù)措施療效排序的等級(jí)概率圖，而直接與間接比較的不一致性通過(guò)點(diǎn)分法模型衡量，若P<0.05認(rèn)為不一致性是明顯的。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出6 731篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)和閱讀題目后剩余489篇，閱讀摘要后排除288篇，對(duì)余下文獻(xiàn)進(jìn)行通讀全文后最終納入70篇研究[5-74]，其中中文文獻(xiàn)36篇，英文文獻(xiàn)34篇，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，排除無(wú)臨床試驗(yàn)證明對(duì)PTIPN預(yù)防有效的藥物，如乙酰-L-左旋肉堿、尼莫地平等和僅進(jìn)行初步試驗(yàn)和Ⅱ期試驗(yàn)的藥物，總例數(shù)<200人，如錳福地吡鈣，參麥注射液，補(bǔ)陽(yáng)還五湯等，共納入11種藥物，排除檢索流程與結(jié)果，見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的70項(xiàng)RCTs中，7項(xiàng)是三臂試驗(yàn)，其余均為二臂試驗(yàn)。共納入11種干預(yù)藥物，8項(xiàng)研究為維生素E（Vitamin E,VE），13項(xiàng)為谷胱甘肽（glutathione,GSH），4項(xiàng)為goshajinkigan（GJG），8項(xiàng)為神經(jīng)節(jié)苷酯（ganglioside,GM1），13項(xiàng)為鈣鎂輸注（calcium and magnesium infusion,ca-mg），8項(xiàng)為氨磷?。╝mifostine,Ami），9項(xiàng)為甲鈷胺（mecobalamine,Meco），4項(xiàng)為omega-3脂肪酸（omega-3 fatty acids,n-3），4項(xiàng)為谷氨酰胺（glutamine,Gln），10項(xiàng)為黃芪桂枝五物湯（huangqi guizhi wuwu decoction,HQGZT），兩項(xiàng)為參麥注射液（shenmai injection,SMZ）；在預(yù)防引起PTIPN的化療藥物中，51項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)防的是鉑類，7項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)防的是紫杉烷類，12項(xiàng)預(yù)防的是二者聯(lián)合；癌癥類型絕大部分都為實(shí)體瘤，多集中于胃腸道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌和肺癌；化療周期4～7周期的研究有50項(xiàng)，≥8周期的有20項(xiàng)；55項(xiàng)研究比較了總的PTIPN發(fā)生率，而66項(xiàng)研究有報(bào)道了嚴(yán)重的PTIPN的發(fā)生情況，見表1。

2.3 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

所有的研究均有描述其隨機(jī)分組，42項(xiàng)研究有具體描述由通過(guò)“隨機(jī)數(shù)字表法”、“計(jì)算機(jī)隨機(jī)”等隨機(jī)方法產(chǎn)生隨機(jī)序列；20項(xiàng)研究[5,7-9,16,19-20,24-26,29,43,45,50,52,56-58,62,70]提及通過(guò)“密閉信封”、“中心分配”等實(shí)現(xiàn)分配隱藏，26項(xiàng)研究[5,7,10,17-22,24-25,28-30,37,41-45,49,53,56-58,70]實(shí)施了“盲法”，20項(xiàng)研究[5,7,10,17-21,23,25,28-30,43-45,49,56-57,70]提及了對(duì)受試者、研究人員和分析者設(shè)盲，其他研究均未提及。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果顯示，隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、分析者設(shè)盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例占60.0%、28.57%、28.57%、28.57%、97.14%、67.14%、64.29%，見圖2。采用滿分為7分的改良Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)分，45項(xiàng)研究得分≥4分，視為高質(zhì)量研究，25項(xiàng)研究得分<4分，視為低質(zhì)量研究，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literatures

續(xù)表1 納入研究的基本特征Continue table1 Basic characteristics information of literature

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 由圖3可見，每個(gè)圓點(diǎn)代表一種藥物，2點(diǎn)之間有線段直接相連表明兩種藥物之間存在直接比較，使用Jadad量表對(duì)各研究進(jìn)行評(píng)分后給線段上色，紅色線段為高質(zhì)量，綠色為低質(zhì)量。其中鈣鎂輸注總樣本量最大，參麥注射液最小；鈣鎂輸注與5種干預(yù)措施都有直接比較，甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、谷胱甘肽、黃芪桂枝五物湯都有與3種以上干預(yù)措施直接的研究；甲鈷胺、谷氨酰胺與安慰劑或空白（placebo or blank,P/B）之間的比較，甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷酯與鈣鎂輸注之間的比較，甲鈷胺與黃芪桂枝五物湯之間的比較在兩個(gè)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中總體證據(jù)質(zhì)量都偏低，甲鈷胺與谷胱甘肽之間的比較在嚴(yán)重PTIPN的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中總體證據(jù)質(zhì)量偏低，其余比較總體證據(jù)質(zhì)量都偏高。

2.4.2 不一致性檢測(cè) 此次研究的預(yù)防措施之間在結(jié)局指標(biāo)總的PTIPN發(fā)生率形成了8個(gè)三邊形環(huán)，在嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率形成了12個(gè)三邊形環(huán)，對(duì)各個(gè)閉環(huán)研究結(jié)論的一致性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示總的和嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率的IF界分別0.23～1.03，0.00～2.20，二者95%CI下限均為0，表明各閉環(huán)一致性都較好，見圖4。

2.4.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè) 對(duì)納入的研究繪制比較-校正漏斗圖識(shí)別干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中是否可能存在小樣本效應(yīng)，若漏斗圖是對(duì)稱的，則說(shuō)明不存在明顯小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。從圖5的漏斗圖可以看出在預(yù)防總的和嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率指標(biāo)方面各研究分布較為對(duì)稱，說(shuō)明研究間可能不存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 使用一致性模型針對(duì)總的和嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，各項(xiàng)藥物頭對(duì)頭比較的網(wǎng)狀分析結(jié)果見圖6，紅色區(qū)域代表的是總的PTIPN發(fā)生率指標(biāo)，藍(lán)色區(qū)域代表的是嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率指標(biāo)，各個(gè)單元格內(nèi)的數(shù)據(jù)代表是對(duì)應(yīng)列與行預(yù)防措施療效比較的OR（95%CI）；若95%CI不包含1表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR值小于1，表明列預(yù)防措施療效優(yōu)于行預(yù)防措施；OR值大于1，表明列預(yù)防措施療效劣于行預(yù)防措施；若95%CI包含1則表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為兩種預(yù)防措施的療效具有差異性。從圖中可以看出，在降低總的PTIPN發(fā)生率指標(biāo)方面，氨磷汀優(yōu)于goshajinkigan、甲鈷胺、P/B，黃芪桂枝五物湯優(yōu)于甲鈷胺、P/B，神經(jīng)節(jié)苷脂，谷胱甘肽、維生素E、鈣鎂輸注、omega-3脂肪酸優(yōu)于P/B，其余比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在降低嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率指標(biāo)方面，黃芪桂枝五物湯優(yōu)于甲鈷胺，氨磷汀、神經(jīng)節(jié)苷酯、谷胱甘肽、谷氨酰胺、黃芪桂枝五物湯、參麥注射液、維生素E、鈣鎂輸注、omega-3脂肪酸優(yōu)于P/B，神經(jīng)節(jié)苷脂、黃芪桂枝五物湯優(yōu)于鈣鎂輸注，其余比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而從等級(jí)概率圖中可以看出，無(wú)論是總的還是嚴(yán)重的PTIPN發(fā)生方面，安慰劑或者空白發(fā)生率為最高的概率都是最大的，黃芪桂枝五物湯發(fā)生率為最小的概率可能性較大，見圖7。

2.4.5 節(jié)點(diǎn)分裂值分析 使用點(diǎn)分法檢驗(yàn)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否具有穩(wěn)定性，由表2和表3提供的直接比較、間接比較和合并結(jié)果可以看出，無(wú)論是總的還是嚴(yán)重的PTIPN發(fā)生率指標(biāo)Z檢驗(yàn)求得所有均P>0.05，說(shuō)明直接比較證據(jù)與間接比較證據(jù)之間的結(jié)果一致，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)不一致性。

表2 11種藥物預(yù)防總的PTIPN發(fā)生率的點(diǎn)分法分析Table 2 Node-splitting analysis for prevention of total PTPIN incidence with 11 drugs

表3 11種藥物預(yù)防嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率的點(diǎn)分法分析Table 3 Node-splitting analysis for prevention of severe PTPIN incidence with 11 drugs

2.4.6 干預(yù)措施療效排序 根據(jù)繪制SUCRA曲線圖結(jié)果，曲線下面積小預(yù)測(cè)療效排序越前，因此在預(yù)防總的PTIPN發(fā)生方面，11種預(yù)防措施由優(yōu)到劣排序結(jié)果為：氨磷汀>黃芪桂枝五物湯>維生素E>omega-3脂肪酸>參麥注射液>鈣鎂輸注>神經(jīng)節(jié)苷脂>谷胱甘肽>谷氨酰胺>甲鈷胺>goshajinkigan>P/B；在預(yù)防嚴(yán)重PTIPN發(fā)生方面：黃芪桂枝五物湯>參麥注射液>氨磷汀>神經(jīng)節(jié)苷脂>omega-3脂肪酸>谷氨酰胺>維生素E>谷胱甘肽>鈣鎂輸注>甲鈷胺>goshajinkigan>P/B。從排序中可以看出11種藥物在降低總的和嚴(yán)重PTIPN發(fā)生都優(yōu)于P/B，而氨磷汀、黃芪桂枝五物湯、omega-3脂肪酸、神經(jīng)節(jié)苷脂在預(yù)防總的或嚴(yán)重的PTIPN發(fā)生都有較好療效（圖請(qǐng)掃描本文OSID碼）。

2.4.7 森林圖 同時(shí)繪制總的和嚴(yán)重的PTIPN發(fā)生率的網(wǎng)狀分析森林圖，藍(lán)色為各項(xiàng)研究的直接比較，綠色為間接比較合并效應(yīng)量，紅色為合并直接與間接比較的效應(yīng)量，從圖中可以看出，各個(gè)兩組藥物之間的成對(duì)比較在間接比較合并效應(yīng)量與直接與間接比較合并總效應(yīng)量之間差異性較?。▓D請(qǐng)掃描本文OSID碼）。

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生情況 共有29篇文獻(xiàn)報(bào)告各個(gè)藥物在預(yù)防PTIPN試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生情況，維生素E有3篇[7-9]都顯示與P/B對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；谷胱甘肽有4篇，2篇[20-21]顯示與安慰劑對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2篇[17,19]顯示與安慰劑對(duì)比患者貧血程度有降低的趨勢(shì)，需要輸血量減少；goshajinkigan有4篇[24-27]顯示與安慰劑、空白、甲鈷胺對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；神經(jīng)節(jié)苷脂有4篇，2篇[28,34]顯示與安慰劑、谷胱甘肽對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1篇[29]顯示與安慰劑對(duì)比2級(jí)以上疲勞的發(fā)生率更低，1篇[35]顯示與空白對(duì)比各個(gè)化療毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯降低；鈣鎂輸注有4篇[40-41,44-45]都顯示與P/B對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；谷氨酰胺有2篇，1篇[59]顯示與P/B對(duì)比無(wú)差異，1篇[60]顯示與空白對(duì)比腹瀉發(fā)生率明顯減少；黃芪桂枝五物湯有1篇[70]顯示與安慰劑對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氨磷汀有7篇，2篇[47,49]顯示與空白對(duì)比能降低中性粒細(xì)胞減少，1篇[52]顯示與安慰劑對(duì)比對(duì)患者黏膜炎有改善，但有2篇[50,53]顯示與P/B對(duì)比惡心嘔吐更為常見，同時(shí)有2項(xiàng)研究[51-52]報(bào)告接受氨磷汀都有5個(gè)患者出現(xiàn)低血壓。由此，可看出11種除氨磷汀報(bào)道低血壓和加重惡心嘔吐外，其余藥物與P/B對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

鉑類和紫杉烷類藥物作為各種腫瘤化療的基石，其引起CIPN的不良反應(yīng)影響患者的治療和生活質(zhì)量。在防治CIPN的藥物中，度洛西汀是指南唯一推薦的治療藥物，對(duì)于預(yù)防目前尚未有其他藥物推薦，本研究依據(jù)循證相關(guān)研究原則及方法，首次針對(duì)預(yù)防PTIPN這一臨床問題，通過(guò)全面搜索各大英文和中文數(shù)據(jù)庫(kù)和手工追溯參考文獻(xiàn)，并對(duì)中文期刊的質(zhì)量進(jìn)行篩選，遴選出具有代表性的11種藥物共70項(xiàng)RCTs合計(jì)6201例患者，以嚴(yán)重和總的PTIPN發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。旨在比較不同藥物之間的療效差異，解決原始研究中缺乏各個(gè)藥物頭對(duì)頭直接比較，難以判斷相對(duì)療效差異的問題，同時(shí)結(jié)合考慮納入研究的不良反應(yīng)報(bào)告情況，以此排選出療效和安全性兼顧的最佳選擇。

在降低總的PTIPN發(fā)生率方面，氨磷汀、神經(jīng)節(jié)苷脂、黃芪桂枝五物湯、谷胱甘肽、維生素E、鈣鎂輸注、omega-3脂肪酸均優(yōu)于P/B，氨磷汀優(yōu)于goshajinkigan和甲鈷胺，黃芪桂枝五物湯優(yōu)于甲鈷胺；SUCRA曲線圖和等級(jí)概率圖顯示氨磷汀、黃芪桂枝五物湯、維生素E、omega-3脂肪酸排序在前，甲鈷胺、goshajinkigan、P/B排序在后；但同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道氨磷汀可引起低血壓，并比P/B對(duì)比能加重惡心嘔吐，因此，推薦黃芪桂枝五物湯為預(yù)防總的PTIPN發(fā)生的最佳選擇，維生素E、omega-3脂肪酸、神經(jīng)節(jié)苷酯、鈣鎂輸注、谷胱甘肽為次要選擇。在降低嚴(yán)重PTIPN發(fā)生率方面，氨磷汀、神經(jīng)節(jié)苷酯、谷胱甘肽、黃芪桂枝五物湯、維生素E、鈣鎂輸注、omega-3脂肪酸、谷氨酰胺、參麥注射液優(yōu)于P/B，神經(jīng)節(jié)苷脂、黃芪桂枝五物湯優(yōu)于鈣鎂輸注；黃芪桂枝五物湯優(yōu)于甲鈷胺；SUCRA曲線圖和等級(jí)概率圖顯示黃芪桂枝五物湯、氨磷汀、神經(jīng)節(jié)苷脂、omega-3脂肪酸排序在前，甲鈷胺、goshajinkigan、P/B排序在后，但同時(shí)考慮到氨磷汀的不良反應(yīng)，因此，推薦黃芪桂枝五物湯為預(yù)防嚴(yán)重PTIPN發(fā)生的最佳選擇，神經(jīng)節(jié)苷脂、谷胱甘肽、維生素E、鈣鎂輸注、omega-3脂肪酸為次要選擇，由于谷氨酰胺、參麥注射液OR至上下限接近1，不作推薦。點(diǎn)分法顯示直接比較與間接比較證據(jù)結(jié)果一致，IF、95%CI下限均為0，各閉環(huán)一致性較好，結(jié)果具有穩(wěn)定性。因此，推薦黃芪桂枝五物湯為最佳選擇，次要可選神經(jīng)節(jié)苷酯、維生素E、omega-3脂肪酸、鈣鎂輸注、谷胱甘肽都能預(yù)防總的和嚴(yán)重PTIPN的發(fā)生。目前關(guān)于PTIPN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，化療藥物誘導(dǎo)的表皮神經(jīng)纖維損傷、氧化應(yīng)激損傷、異常自發(fā)放電、離子通道激活、各種促炎細(xì)胞因子的上調(diào)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的激活與其發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[75]。黃芪桂枝五物湯是《金匱要略》記載的中藥方劑，用于改善肢體麻木和疼痛；神經(jīng)節(jié)苷脂是一類主要位于神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的糖脂，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育再生和損傷修復(fù)起重要作用[29]；omega-3脂肪酸作為一種長(zhǎng)鏈脂肪酸，能提高機(jī)體的免疫力，具有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)周圍神經(jīng)的作用[58]；三者都可通過(guò)減少背根神經(jīng)節(jié)組織中炎性反應(yīng)來(lái)保護(hù)周圍神經(jīng)，增強(qiáng)免疫調(diào)控，修復(fù)神經(jīng)損傷[30-32,70,76]。谷胱甘肽和維生素E都是抗氧化劑，影響生物能量代謝，能夠?qū)棺杂苫钠茐?，減輕氧化應(yīng)激損傷[6,14]，谷胱甘肽還能防止鉑化合物在脊神經(jīng)節(jié)中的蓄積，而鈣鎂輸注利用鎂的膜穩(wěn)定特性，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度來(lái)影響細(xì)胞膜的超極化，促進(jìn)Na+通道的關(guān)閉[75]，從而減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。

此次研究存在以下不足：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不夠高，雖然已經(jīng)對(duì)中文期刊進(jìn)行了篩選，納入的都為RCT，但有一半以上研究在分配隱藏和盲法實(shí)施方面偏倚較大，26項(xiàng)研究Jadad量表評(píng)分較低，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)論產(chǎn)生一定影響。（2）研究結(jié)論顯示為最佳選擇的黃芪桂枝五物湯僅在中國(guó)使用廣泛，能否進(jìn)行推廣至其他國(guó)家存疑。（3）研究只關(guān)注了單一用藥預(yù)防PTIPN療效，并未評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥或聯(lián)合其他非藥物干預(yù)手段的療效，同時(shí)未將不同藥物使用的成本納入考慮。

綜上所述，本研究通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析對(duì)藥物預(yù)防PTIPN有效性進(jìn)行了較系統(tǒng)、客觀的評(píng)價(jià)，對(duì)臨床治療選藥具有一定參考價(jià)值。研究結(jié)果黃芪桂枝五物湯最能有效預(yù)防PTIPN的發(fā)生，其次可選神經(jīng)節(jié)苷酯、維生素E、omega-3脂肪酸、鈣鎂輸注、谷胱甘肽，不推薦谷氨酰胺、參麥注射液、甲鈷胺、goshajinkigan進(jìn)行預(yù)防。本研究仍存在著局限性，尚有待更多研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，方法得當(dāng)，尤其是在高加索人群中開展的RCT來(lái)給予證實(shí)。