高血壓性腦出血病人同型半胱氨酸與微出血的相關(guān)性

初敏 劉麗君 李宏 高迪 楊艷紅 滕繼軍

[摘要] 目的 探討血清同型半胱氨酸（Hcy）與高血壓性腦出血（HICH）病人腦微出血（CMBs）的相關(guān)性。方法 選取2017年10月—2019年6月在我科住院HICH病人168例，根據(jù)磁敏感加權(quán)成像將病人分為CMBs陽性組和CMBs陰性組，比較兩組病人入院時(shí)一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)，利用Logistic回歸模型分析HICH病人發(fā)生CMBs的相關(guān)危險(xiǎn)因素。根據(jù)CMBs病灶個(gè)數(shù)、部位不同進(jìn)行嚴(yán)重程度及部位分組，分析Hcy與CMBs的相關(guān)性。進(jìn)一步分析H型HICH病人（血清Hcy≥10 μmol/L）CMBs的發(fā)病特點(diǎn)。結(jié)果 168例HICH病人中，CMBs陽性組102例（60.7%），CMBs陰性組66例（39.3%）。CMBs陽性組共發(fā)現(xiàn)823個(gè)CMBs病灶，位于深部467個(gè)（56.7%），腦葉195個(gè)（23.7%），幕下161個(gè)（19.6%）。CMBs陽性組病人吸煙史構(gòu)成比、腦白質(zhì)病變（WML）構(gòu)成比、收縮壓、舒張壓、血清Hcy水平均高于CMBs陰性組，而低密度脂蛋白水平低于CMBs陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.694、5.381，t=-4.327～2.500，P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，收縮壓（OR=1.036，95%CI=1.004～1.068，P=0.026）、WML（OR=2.791，95%CI=1.068～7.290，P=0.036）、Hcy水平（OR=1.089，95%CI=1.014～1.170，P=0.019）是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清Hcy水平與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.278，P<0.01），不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。H型HICH病人總的及深部CMBs的發(fā)生率明顯高于非H型HICH病人（χ2=5.085、4.992，P<0.05），而兩組間腦葉及混合CMBs發(fā)生率比較差異無顯著性（P>0.05）。結(jié)論 在HICH病人中，CMBs于深部分布的頻率最高。血清Hcy水平是HICH病人發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與HICH病人CMBs的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。H型HICH病人CMBs發(fā)生率較高，且以發(fā)生在深部更常見。Hcy可能是緩解CMBs不良臨床結(jié)局的潛在治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 高半胱氨酸;微出血;顱內(nèi)出血，高血壓性;數(shù)據(jù)相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R743.34

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2022）01-0089-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.012

腦微出血（CMBs）是由于腦小血管壁損害，血管內(nèi)紅細(xì)胞等成分滲出至周圍血管間隙而導(dǎo)致的含鐵血黃素等物質(zhì)沉積于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的一種亞臨床病變，在磁敏感加權(quán)成像（SWI）中表現(xiàn)為直徑為2～10 mm的低信號(hào)圓形或橢圓形病變[1]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CMBs檢出率越來越高，該病與癡呆、卒中的發(fā)病密切相關(guān)，造成了極大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)于CMBs危險(xiǎn)因素的研究涉及血壓、吸煙史、年齡、卒中史、生化指標(biāo)等方面，近年來發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（Hcy）是CMBs的重要危險(xiǎn)因素[2]。Hcy可能通過直接毒性作用、炎癥和氧化應(yīng)激作用造成血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)CMBs發(fā)生。多發(fā)CMBs提示微血管損傷達(dá)到一定程度，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，CMBs在腦出血中的發(fā)生率高達(dá)20%～70%[3]。腦出血占所有類型卒中的10%～30%，發(fā)病1個(gè)月內(nèi)其病死率高達(dá)30%～55%，而高血壓性腦出血（HICH）占腦出血的70%～80%[4]。在部分腦出血病人的治療中，單純降壓治療并未取得理想的效果，且目前尚缺乏針對(duì)這類病人行之有效的治療措施，而警惕Hcy水平的升高可能成為治療此類病人的關(guān)鍵。迄今為止，Hcy與CMBs相關(guān)性的研究主要集中在腦梗死病人，均為小樣本研究，且存在爭議。本研究旨在通過研究HICH病人血清Hcy水平與CMBs的關(guān)系，進(jìn)一步探討CMBs可能的危險(xiǎn)因素，以及在H型HICH病人中CMBs與Hcy的關(guān)系及其分布特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇

連續(xù)選取2017年10月—2019年6月于我科住院的符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的HICH病人168例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲;符合腦出血的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，發(fā)病1周內(nèi)經(jīng)顱腦CT檢查證實(shí)為急性腦出血;有高血壓病史或在住院期間非同日連續(xù)測(cè)量血壓3次均為高血壓（收縮壓（SBP）≥18.62 kPa或舒張壓（DBP）≥11.97 kPa）;入院24 h內(nèi)完善Hcy及常規(guī)血液實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎、甲狀腺功能障礙以及惡性腫瘤病人;正在服用葉酸、B族維生素和抗凝藥物的病人;既往有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者;不能配合實(shí)驗(yàn)室或MRI檢查者;其余原因所致出血，如外傷、動(dòng)脈瘤、煙霧病及淀粉樣血管病等;有肺結(jié)核、梅毒、結(jié)締組織病等引起血管損害的明確病史。

1.2 基線資料收集

詳細(xì)記錄病人入院時(shí)的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)。一般臨床資料包括年齡、性別、SBP、DBP、卒中危險(xiǎn)因素（糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史）、疾病前用藥（抗栓藥物及他汀類藥物應(yīng)用史）;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括入院24 h內(nèi)采集空腹靜脈血測(cè)定的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、纖維蛋白原（Fbg）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和Hcy;影像學(xué)指標(biāo)包括CMBs和腦白質(zhì)病變（WML）。

1.3 影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

CMBs影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：CMBs在磁共振梯度回波T2*加權(quán)成像（GRE-T2*WI）或SWI中表現(xiàn)為小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性低信號(hào)病灶（一般2～5 mm大小，最大不超過10 mm），而且在T1、T2像的相應(yīng)部位未顯示高信號(hào)，同時(shí)注意鑒別鈣鐵沉積、骨頭及血管流空和外傷彌漫性軸索損傷等與微出血有相似影像學(xué)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)[6]。根據(jù)CMBs病灶數(shù)量分為3級(jí)：1級(jí)，病灶數(shù)量為1～2個(gè);2級(jí)，病灶數(shù)量為3～10個(gè);3級(jí)，病灶數(shù)量≥10個(gè)。按照MARS量表[7]將CMBs的位置分為腦葉（皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域）、深部（基底核、丘腦、內(nèi)囊、外囊、深部及室周腦白質(zhì)）和幕下（小腦、腦干）。

WML影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指腦室周圍或皮質(zhì)下深部白質(zhì)的病變，在T2WI和FLAIR中表現(xiàn)為高強(qiáng)度，可根據(jù)Fazekas量表評(píng)估其嚴(yán)重程度[8]。

以上影像學(xué)診斷由兩名不知曉研究目的的影像學(xué)醫(yī)師閱片，意見不同時(shí)，由第三位影像學(xué)專家決定。

1.4 研究方法

根據(jù)SWI將病人分為CMBs陽性組和CMBs陰性組，比較兩組病人入院時(shí)的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及影像學(xué)指標(biāo)，利用Logistic回歸模型分析HICH病人發(fā)生CMBs的相關(guān)危險(xiǎn)因素。根據(jù)CMBs病灶數(shù)量、位置不同進(jìn)行嚴(yán)重程度及部位分組，分析Hcy與CMBs的相關(guān)性。進(jìn)一步分析H型HICH病人（血清Hcy≥10 μmol/L）CMBs的發(fā)病特點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料先行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，則以[AKx-D]±s形式表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用Mann-Witney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型分析CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清Hcy水平與CMBs嚴(yán)重程度的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)性分析，不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較采用KW檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較

納入的168例病人，男性99例（58.9%），女性69例（41.1%）;平均年齡61歲;均有高血壓病史;病程0.1～25.0年;60例（35.7%）病人有規(guī)律吸煙史，60例（35.7%）病人有規(guī)律飲酒史，21例（12.5%）病人有糖尿病史，52例（31.0%）病人有高脂血癥史。CMBs陽性組102例（60.7%），CMBs陰性組66例（39.3%）。CMBs陽性組病人吸煙史構(gòu)成比、WML構(gòu)成比、SBP、DBP、血清Hcy水平均高于CMBs陰性組，而LDL水平低于CMBs陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.694、5.381，t=-4.327～2.500，P<0.05）。兩組其他指標(biāo)比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 CMBs危險(xiǎn)因素的回歸分析

以CMBs為因變量，將單因素分析中P<0.1的變量（包括年齡、WML、吸煙史、血清Hcy、LDL、SBP及DBP）納入多因素Logistic回歸分析顯示，血清Hcy水平（OR=1.089，95%CI=1.014～1.170，P=0.019）、SBP（OR=1.036，95%CI=1.004～1.068，P=0.026）和WML（OR=2.791，95%CI=1.068～7.290，P=0.036）是HICH病人發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

2.3 CMBs區(qū)域分布特點(diǎn)

CMBs陽性組共發(fā)現(xiàn)823個(gè)CMBs病灶，每例病人CMBs病灶數(shù)量1～30個(gè)。以病例數(shù)計(jì)算，CMBs好發(fā)部位依次為深部81例（79.4%），腦葉57例（55.9%），幕下47例（46.1%）;以病灶數(shù)量計(jì)算，CMBs好發(fā)部位依次為深部467個(gè)（56.7%），腦葉195個(gè)（23.7%），幕下161個(gè)（19.6%）。

2.4 CMBs分級(jí)和血清Hcy水平的關(guān)系

根據(jù)嚴(yán)重程度將CMBs分為1～3級(jí)，其血清Hcy水平分別為（12.44±3.73）、（17.56±11.81）和（21.43±13.78）μmol/L。Spearman相關(guān)分析顯示，血清Hcy水平與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.278，P<0.01）。

2.5 CMBs位置和血清Hcy水平的關(guān)系

根據(jù)病灶位置將CMBs分為腦葉組（10例）、深部組（52例）以及混合組（40例，在收集的資料中沒有單純位于幕下的CMBs），3組的血清Hcy水平分別為（12.70±3.51）、（19.44±14.07）和（17.34±10.57）μmol/L。KW檢驗(yàn)（數(shù)據(jù)方差不齊）顯示，不同部位CMBs各組血清Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖1。

2.6 H型HICH病人CMBs分布特點(diǎn)

將HICH病人按照血清Hcy水平分為H型HICH組（Hcy≥10 μmol/L）和非H型HICH組（Hcy<10 μmol/L）。H型HICH組總的及深部CMBs的發(fā)生率明顯高于非H型HICH組（χ2=5.085、4.992，P<0.05），而兩組間腦葉以及混合CMBs的發(fā)生率比較差異無顯著性（χ2=0.947、0.492，P>0.05）。見表3。

3 討 論

3.1 HICH病人CMBs的分布及發(fā)生率

本研究中CMBs在丘腦及基底核（56.7%）出現(xiàn)的頻率最高，而HICH也好發(fā)于丘腦和基底核，提示兩者可能有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，在CMBs發(fā)生的相同位置可能會(huì)誘發(fā)腦出血。既往的研究也表明，腦出血的發(fā)病部位和CMBs分布部位相似[9]。一般認(rèn)為，基底核-丘腦區(qū)的供血?jiǎng)用}為深穿支動(dòng)脈，在高血壓作用下，深穿支動(dòng)脈易彎曲、螺旋化，同時(shí)豆紋動(dòng)脈等于大動(dòng)脈近端呈近乎直角分出，長期受高血壓作用易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈瘤，更易發(fā)生血液外漏形成CMBs病灶[10]。CMBs不僅會(huì)在腦出血病人中檢測(cè)到，還可以在缺血性卒中病人中檢測(cè)到，甚至存在于一部分健康的老年人中[11]。本研究中HICH病人CMBs的檢出率為60.7%，而既往研究結(jié)果顯示腦出血病人CMBs的檢出率為20%～70%[3]，造成差異的原因可能是由于納入人群的年齡、疾病嚴(yán)重程度不同所致。

3.2 血清Hcy水平與HICH病人CMBs的關(guān)系

在心腦血管疾病中，高Hcy血癥是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，多數(shù)研究認(rèn)為Hcy與腦小血管病獨(dú)立相關(guān)[12-14]。CMBs作為腦小血管病的一種，其與Hcy的關(guān)系越來越受到關(guān)注，但研究結(jié)果仍存在爭議，部分研究結(jié)果支持Hcy與CMBs相關(guān)[2，15]。本研究在除外潛在的影響因素后Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血清Hcy水平是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy血癥在健康人群中患病率為5%～7%，在血管相關(guān)疾病病人中患病率可達(dá)25%[16]。本研究中，73.2%的HICH病人存在高Hcy血癥，其比例低于有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，這可能與研究的樣本量較小有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy水平與CMBs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即Hcy水平越高，發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)越大;不同部位CMBs病人血清Hcy水平比較差異無顯著性。這與WANG等[2]的研究結(jié)果相似。

日本的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，血清Hcy水平升高和WML程度相關(guān)，但與CMBs無關(guān)[18]。多項(xiàng)針對(duì)缺血性卒中的研究結(jié)果表明，Hcy是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy致CMBs的主要機(jī)制可能為直接毒性作用、氧化應(yīng)激作用、促進(jìn)血管平滑肌增殖導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)等[19]。目前針對(duì)HICH人群Hcy和CMBs關(guān)系的研究較少，且研究未得到一致結(jié)論，仍需進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及大規(guī)模前瞻性研究。

3.3 其他因素與HICH病人CMBs的關(guān)系

目前對(duì)于CMBs和高血壓相關(guān)性的結(jié)論較為一致，IGASE等[20]報(bào)道CMBs與SBP呈正相關(guān)，F(xiàn)AN等[21]報(bào)道CMBs與DBP呈正相關(guān)，STAALS等[22]報(bào)道CMBs在高血壓病人中的發(fā)生率高于血壓正常的病人。本研究結(jié)果也顯示，SBP是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓導(dǎo)致CMBs的病理學(xué)改變主要為小血管脂質(zhì)樣變和微動(dòng)脈瘤的形成，而高血壓作為腦出血的高危因素，引起腦出血的相關(guān)病理改變也與此有關(guān)。長期高血壓的影響，會(huì)使毛細(xì)血管稀疏扭曲，導(dǎo)致靜脈順應(yīng)性降低，小動(dòng)脈和毛細(xì)血管長期處于高壓狀態(tài)，血管壁的平滑肌易被纖維組織和壞死組織代替，管壁彈性減弱，引起腦小血管壁破壞或者微動(dòng)脈瘤形成，從而造成血液屏障破壞及血液外滲，最終形成以CMBs為特征的腦小血管病變，故CMBs可以被解釋為慢性高血壓引起的一種靶器官損傷。

腦白質(zhì)疏松（LA）是一種慢性退行性腦小血管病。相關(guān)研究表明，LA和CMBs的發(fā)生及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23]。本文研究結(jié)果也顯示，WML是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。韓國的一項(xiàng)針對(duì)自發(fā)性腦出血的研究結(jié)果表明，LA與腦出血密切相關(guān)[24]，而CMBs也被認(rèn)為是腦出血病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LA和CMBs有著諸多相同的危險(xiǎn)因素，發(fā)病機(jī)制均與腦部血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)，兩者可能是相同因素作用下不同的病理結(jié)果。但兩者之間的關(guān)系仍需大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)。雖然本研究中兩組間年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CMBs陽性組平均年齡高于CMBs陰性組，在一定程度上說明隨著年齡的增長，CMBs發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，這與國外有關(guān)研究結(jié)果一致[25]。

3.4 H型HICH病人CMBs分布特點(diǎn)

研究證實(shí)，我國高血壓病人普遍存在高Hcy血癥，為強(qiáng)調(diào)其危害性，胡大一等[26]首次提出H型高血壓的概念，即高血壓合并Hcy≥10 μmol/L。一項(xiàng)多中心研究顯示，我國成年高血壓病人中伴有高Hcy血癥者約占75%（男性91%，女性60%）[27]，本研究中H型高血壓與非H型高血壓例數(shù)之比為123∶45，比例與之接近。目前尚無研究探討H型HICH這一特定人群與CMBs的關(guān)系。在何鳴皓等[17]對(duì)于H型高血壓合并不同類型腦卒中人群的研究中，H型高血壓病人CMBs發(fā)生率為55.86%。在本研究中，H型HICH病人CMBs的發(fā)生率為69.1%，相較于上述研究CMBs檢出率高的原因，一方面是目前SWI檢出CMBs的敏感性提高，另一方面是腦出血病人CMBs發(fā)生率高于腦梗死病人，且高血壓促進(jìn)了CMBs的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，相較于非H型HICH病人，H型HICH病人深部CMBs的發(fā)生率遠(yuǎn)高于腦葉及混合部位。MIWA等[28]研究指出，不同部位的CMBs發(fā)病機(jī)制可能不同，深部CMBs可能與高血壓所致血管壁透明脂樣變有關(guān)，腦葉CMBs可能與β淀粉樣物質(zhì)沉積損害相關(guān)。本研究中H型HICH病人深部CMBs的發(fā)生率遠(yuǎn)高于皮質(zhì)-皮質(zhì)下及幕下，出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能為：高血清Hcy水平可以抑制內(nèi)源性硫化氫活化血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，從而使血管緊張素生成增多，導(dǎo)致血壓更高，高Hcy血癥和高血壓的協(xié)同作用促使了CMBs在深部發(fā)生率更高[29]。

本研究存在以下不足：①本研究為單中心研究，樣本量較少;②根據(jù)波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)盡可能排除腦淀粉樣變性相關(guān)腦出血病人，納入了有高血壓病史的腦出血病人，但沒有進(jìn)行腦組織病理學(xué)檢查，納入病人可能極少數(shù)合并腦淀粉樣變性;③未對(duì)病人的預(yù)后進(jìn)行長期隨訪觀察。故本文結(jié)論仍需要大規(guī)模前瞻性研究來證實(shí)。

綜上所述，HICH病人CMBs主要分布在深部，與其腦出血好發(fā)位置一致;SBP、WML、Hcy水平是HICH病人發(fā)生CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;H型HICH病人CMBs發(fā)生率較高，且以發(fā)生在深部更常見。為防止CMBs不良結(jié)局的發(fā)生及改善預(yù)后，臨床工作中要控制血壓，注意WML的發(fā)生，更要將血清Hcy水平監(jiān)測(cè)納入日常工作中，Hcy可能成為CMBs和HICH病人有力的治療靶點(diǎn)。

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（本文編輯 馬偉平）

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