以盆腔腫物為首發(fā)表現(xiàn)的前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

王宇偉 王于勇 項(xiàng)晶晶 何華東

患者男，43歲。2019年5月1日因“尿頻、尿急、尿痛1周伴右側(cè)腰痛3 d”收治于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院。入院查體：腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，無(wú)移動(dòng)性雜音，腸鳴音正常，肝脾肋下未及，右腎區(qū)叩擊痛（+），輸尿管行徑壓痛（-）；前列腺腫瘤相關(guān)抗原（PSA）0.424 μg/L，游離前列腺腫瘤相關(guān)抗原（fPSA）0.271 μg/L，fPSA/PSA 0.64；超聲檢查：盆腔膀胱區(qū)域10 cm×9 cm占位，膀胱三角區(qū)局部增厚，雙腎積水，雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張；增強(qiáng)CT檢查：盆腔混合密度腫塊，考慮左側(cè)精囊腺來(lái)源，建議MRI檢查（圖1）；再行增強(qiáng)MRI檢查：盆腔腫塊，考慮左側(cè)精囊腺來(lái)源可能性大（圖2）；后在超聲引導(dǎo)下行穿刺活檢，病理檢查：少許穿刺標(biāo)本，一側(cè)見(jiàn)部分異型細(xì)胞巢伴壞死，符合惡性腫瘤特征，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大；免疫組化：突觸素（Syn）（+）、嗜鉻素 A（CgA）（-）、角蛋白 20（CK20）（-）、CK（-）、增 殖指數(shù)（Ki-67）（+）約30%、p53腫瘤抑制蛋白（-）、p63腫瘤抑制蛋白（-）、轉(zhuǎn)錄因子GATA-3弱（+）、α-甲酰輔酶A消旋酶（-）、抗角質(zhì)蛋白 K903（-）、PSA（-）。術(shù)前明確該盆腔腫物為惡性腫瘤，于5月11日全麻下行腹腔鏡下盆腔腫物切除+前列腺部分切除+雙側(cè)輸尿管支架置入術(shù)；術(shù)后剖開(kāi)標(biāo)本，剖面呈灰白色，質(zhì)軟，可見(jiàn)腫瘤內(nèi)部大量魚(yú)肉樣壞死組織（圖3）；常規(guī)病理檢查見(jiàn)腫瘤組織在平滑肌內(nèi)彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，累及前列腺和精囊腺組織，內(nèi)部大量壞死，提示為L(zhǎng)CNEC，考慮前列腺來(lái)源；免疫組化結(jié)果支持上述診斷：CK灶狀（+）、波形蛋白（+）、CK7（-）、CK20（-）、PSA（-）、GATA-3 小灶（+）、CgA（-）、Syn（+）、CD56部分（+）、CD117（+）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1（TTF1）（-）、K903（-）、p63 腫瘤抑制蛋白（-）、Ki-67（+）30%～40%、p53腫瘤抑制蛋白（-）（圖 4）；術(shù)后予以抗感染、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。6月1日，患者復(fù)查CT示：盆腔腫瘤術(shù)后改變，前列腺后側(cè)團(tuán)片狀等低混雜密度影（圖5），考慮腫瘤復(fù)發(fā)，后患者行基因檢測(cè)：RB1、BRCA2、CSF1R 基因突變，依據(jù)基因突變與藥物推薦對(duì)應(yīng)的證據(jù)等級(jí)，針對(duì)該癌種目前沒(méi)有基于基因?qū)用鎸?duì)應(yīng)的藥物治療方案，但基于RB1和BRCA2基因突變，可以用到的藥物治療方案如下：（1）奧拉帕利（2B類證據(jù)）；（2）鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷/多西他賽（2B類證據(jù)）；（3）西羅莫司（4類證據(jù)）?；颊吲懦熃勺C后于6月23日開(kāi)始予以依托泊苷175 mg+順鉑40 mg+帕博利珠單抗針200 mg，3周為1個(gè)周期，在行首次化療后患者因雙側(cè)腎積水行雙側(cè)腎造瘺術(shù)。行2個(gè)周期化療后患者復(fù)查CT示：盆腔腫瘤術(shù)后改變，前列腺后側(cè)占位，與周圍結(jié)構(gòu)分界不清；雙腎造瘺術(shù)后改變，雙腎腫脹伴右腎積水；直腸下段可疑增厚（圖6）。后于9月4日起更改為伊立替康100mg+卡鉑500 mg（3周為1個(gè)周期）繼續(xù)化療6個(gè)周期?；颊咛弁疵黠@，于2020年3月17日轉(zhuǎn)入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院疼痛科就診，予以靜脈鎮(zhèn)痛泵（嗎啡160 mg+右美托米定400 μg）持續(xù)4 ml/h輸注；于3月18日復(fù)查CT示：盆腔腫瘤術(shù)后改變，盆腔軟組織密度團(tuán)塊影，腹盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)，腫瘤復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移可能，膀胱受累考慮，膀胱腔內(nèi)出血（圖7）；并于3月24日行CT引導(dǎo)下交感神經(jīng)阻滯術(shù)，后更改為外用芬太尼貼劑75.6 mg/72 h長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛。后患者于4月20日開(kāi)始口服奧拉帕利片300 mg/次，2次/d進(jìn)行靶向治療，但靶向治療仍無(wú)明顯療效，于6月9日復(fù)查MRI：考慮腫瘤復(fù)發(fā)伴腹膜后、盆腔及盆底多發(fā)轉(zhuǎn)移，鄰近器官受侵可能，骨盆及雙側(cè)股骨多發(fā)骨質(zhì)異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移待排（圖8）。6月18日患者因全身多器官衰竭死亡。

圖1 2019年5月2日盆腔增強(qiáng)CT檢查所示（盆腔腫塊約8.6cm×7.5 cm，內(nèi)以彌漫砂礫樣鈣化為主，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯）

圖2 2019年5月3日盆腔增強(qiáng)MRI檢查所示（盆腔膀胱后方見(jiàn)類圓形團(tuán)塊狀異常信號(hào)影，邊界清晰，約8 cm×8.5 cm，增強(qiáng)后內(nèi)少許絮狀強(qiáng)化）

圖3 術(shù)后腫瘤標(biāo)本（剖開(kāi)腫塊可見(jiàn)大量魚(yú)肉樣壞死物質(zhì)）

圖4 術(shù)后病理檢查所見(jiàn)[a：前列腺組織內(nèi)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列（白色箭頭為腫瘤組織，黑色箭頭為前列腺），HE染色，×20；b：腫瘤細(xì)胞呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤內(nèi)見(jiàn)壞死（白色箭頭），HE染色，×100；c：腫瘤細(xì)胞小，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂象多見(jiàn)，HE染色，×200；d：突觸素（+），免疫組化染色，×100]

圖5 2019年6月1日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術(shù)后，盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)欠清，前列腺后側(cè)可見(jiàn)片狀等低混雜密度影）

圖6 2019年7月8日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術(shù)后，盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)欠清，直腸下段壁可疑增厚，前列腺后側(cè)可見(jiàn)團(tuán)片狀等低混雜密度影，病變與膀胱后壁、雙側(cè)精囊腺、雙側(cè)輸尿管下段分界不清，與鄰近乙狀結(jié)腸分界不清）

圖7 2020年3月18日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術(shù)后，盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)欠清，膀胱壁增厚，后方見(jiàn)軟組織密度影，與膀胱分界不清，局部橫斷面范圍約10.15 cm×8.03 cm，向右上盆腔延伸，與腰大肌分界不清）

圖8 2020年6月9日盆腔MRI檢查所示（目前腹膜后、盆腔及盆底肌間隙內(nèi)見(jiàn)多發(fā)軟組織腫塊影，呈等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化，邊界欠清，部分融合成團(tuán)，與鄰近結(jié)直腸、膀胱、精囊腺及前列腺分界不清；骨盆及雙側(cè)股骨多發(fā)骨質(zhì)異常信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化）

討論神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類具有廣泛的形態(tài)學(xué)特征、生物學(xué)行為以及功能的惡性腫瘤，其起源于各種不同的組織和器官中，即使該組織或器官在正常情況下并不含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，此類腫瘤在肺和消化道中最為常見(jiàn)，在前列腺、膀胱以及宮頸中的發(fā)生也有報(bào)道[1]，但總體而言，泌尿系統(tǒng)中的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤實(shí)屬罕見(jiàn)。在2016年，WHO將發(fā)生在前列腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為高分化類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及LCNEC，而其中LCNEC相較于小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌而言更為罕見(jiàn)且惡性程度更高[2]。

本例為以盆腔腫物為首發(fā)表現(xiàn)的前列腺LCNEC，2018年李曾等[3]總結(jié)了當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外所有前列腺LCNEC的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的前列腺LCNEC均伴有血PSA升高且原發(fā)灶在前列腺。而本病例血PSA僅為0.424 μg/L，且腫瘤發(fā)生在盆腔而非前列腺中，這在已經(jīng)極其罕見(jiàn)的前列腺LCNEC病例中也屬于相對(duì)罕見(jiàn)。前列腺LCNEC患者的臨床表現(xiàn)比較多樣，既可以表現(xiàn)為尿路刺激征比如尿頻、尿急、尿痛，也可以表現(xiàn)為排尿困難、血尿，甚至下腹部或者腰背部不適感，如若腫瘤細(xì)胞分泌大量的內(nèi)分泌激素，則可表現(xiàn)為副瘤綜合征。關(guān)于前列腺LCNEC的診斷，部分LCNEC合并腺癌成分者，可出現(xiàn)血PSA升高，因此這類患者可在常規(guī)的男性腫瘤篩查中被注意到，并且在進(jìn)一步的穿刺活檢中通過(guò)病理檢查來(lái)確診；而另一部分不伴有腺癌成分者，由于不分泌PSA，因此在疾病的早期無(wú)特異性的腫瘤指標(biāo)，且無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)或者僅表現(xiàn)為與良性前列腺增生類似的癥狀，因此這類患者的診斷較為困難，往往是在癥狀較為嚴(yán)重時(shí)就診被發(fā)現(xiàn)，而此時(shí)通常腫瘤已經(jīng)處于中晚期，故而該類患者的預(yù)后較差。前列腺LCNEC的診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理檢查，必須滿足：（1）腫瘤細(xì)胞由固定片、絲帶、細(xì)胞巢組成，細(xì)胞巢周圍有柵欄樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核大而深染，染色質(zhì)粗大，細(xì)胞質(zhì)淡染或嗜酸，有絲分裂活躍，細(xì)胞出現(xiàn)大面積壞死；（2）免疫組化結(jié)果提示神經(jīng)元特異性烯醇化酶（+）并且Syn、CgA或者CD56至少有1個(gè)呈陽(yáng)性[4-5]。

由于前列腺LCNEC的病例報(bào)道較少，對(duì)于該疾病目前無(wú)相關(guān)指南可指導(dǎo)治療。但對(duì)于惡性腫瘤，其治療方式無(wú)外乎手術(shù)、化療、放療以及免疫治療、靶向治療等。李曾等[3]同時(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)外前列腺LCNEC患者進(jìn)行診治分析，15例患者中有7例接受了全身化療，3例接受了內(nèi)分泌治療，剩余5例患者各自接受了姑息性手術(shù)治療、放療、化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療、化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療及根治性切除術(shù)、對(duì)癥治療，但絕大多數(shù)患者預(yù)后不良，平均生存時(shí)間僅為11.5個(gè)月。Sleiman等[6]報(bào)道了1例原發(fā)性前列腺LCNEC的患者，予以根治性前列腺切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃+膀胱部分切除術(shù)，術(shù)后予以依托泊苷聯(lián)合卡鉑化療，后因腎毒性而暫停，并進(jìn)行放療后予以曲普瑞林去勢(shì)治療，隨訪時(shí)間超過(guò)了54個(gè)月。本病例在確診時(shí)與上述絕大多數(shù)病例不同的是，本患者是以盆腔腫物為首發(fā)表現(xiàn)的LCNEC，在術(shù)前并不能明確腫瘤的來(lái)源，術(shù)中將腫瘤完整切除后經(jīng)快速冷凍病理檢查證實(shí)為L(zhǎng)CNEC，后欲行擴(kuò)大根治術(shù)切除患者前列腺、部分膀胱以及部分直腸，并行淋巴結(jié)清掃，但在與家屬術(shù)中談話被拒絕，故而只切除腫瘤及部分前列腺。本病例由于惡性程度極高，術(shù)后3周復(fù)查MRI時(shí)便提示腫瘤局部復(fù)發(fā)，后行依托泊苷+順鉑化療聯(lián)合帕博利珠靶向治療無(wú)明顯療效，更換為伊立替康聯(lián)合卡鉑化療后仍舊無(wú)明顯改善，并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，后又口服奧拉帕利片靶向治療也無(wú)明顯療效，最終因全身多器官衰竭死亡。

綜上所述，前列腺LCNEC惡性程度高、進(jìn)展快且易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，目前可查閱的大多數(shù)病例均預(yù)后不良。對(duì)于內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的前列腺LCNEC患者，其治療仍然是以鉑類為主的化療，例如依托泊苷+順鉑[7]，也有使用內(nèi)分泌治療如戈舍瑞林+比卡魯胺或者是手術(shù)去勢(shì)，還可以根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果行靶向治療；而對(duì)于原發(fā)的前列腺LCNEC患者，除了使用上述全身化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療外，還可以選擇根治性手術(shù)切除原發(fā)灶加清掃淋巴結(jié)，目前較推薦先行以鉑類為主的全身化療再行根治性切除術(shù)；而對(duì)于以盆腔腫物為首發(fā)表現(xiàn)的前列腺LCNEC，目前可參考的文獻(xiàn)較少，只能依據(jù)經(jīng)驗(yàn)先切除盆腔腫物，再行鉑類為主的全身化療加靶向治療。但是總體來(lái)說(shuō)，有報(bào)道的前列腺LCNEC病例數(shù)較少，絕大多數(shù)患者預(yù)后均較差，且該類疾病晚期因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者會(huì)表現(xiàn)出較為劇烈的疼痛，所以對(duì)于該疾病的治療以及后期疼痛的緩解仍需要進(jìn)一步研究。