益生菌對成人潰瘍性結(jié)腸炎的輔助療效和安全性的Meta分析

任越 許靈玲 魯苗苗 程煒馨 周雨薇 金希

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases,IBD）的一種類型，是累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性炎癥性疾病，反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛是UC的主要臨床癥狀[1-2]。UC確切病因尚不清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用有關(guān)[3]。其起病多為亞急性，少數(shù)急性起病，病程呈慢性經(jīng)過，發(fā)作與緩解交替，癥狀持續(xù)并逐漸加重。目前的治療策略側(cè)重于減輕疾病活動期患者的炎癥負(fù)擔(dān)，并試圖維持非活動期患者的病情緩解狀態(tài)。迄今為止，用于治療UC的藥物主要包括5-氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑[4-5]。然而，其中一些藥物治療費(fèi)用昂貴，或與嚴(yán)重不良事件有關(guān)[6]。因此，需要積極研究尋找新的替代療法。

大量證據(jù)表明益生菌具有誘導(dǎo)IBD緩解的作用。在人類和動物模型上的一些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了菌群在IBD發(fā)病機(jī)制中的重要性[7]。在IBD小鼠模型中，一些益生菌已被證明具有抗炎作用并有助于保護(hù)腸道屏障，這為其作為IBD治療藥物提供了依據(jù)[8]。益生菌作為活性微生物，食用后可以通過增強(qiáng)正常菌群的活性或調(diào)整菌群數(shù)量來改變腸道微生物群從而產(chǎn)生益處。例如，乳酸桿菌屬被認(rèn)為能分泌細(xì)菌素，可阻止有害細(xì)菌的黏附或移位[9]。然而，臨床試驗結(jié)果并不統(tǒng)一，一些研究顯示益生菌在IBD誘導(dǎo)緩解或維持緩解方面有療效[10-13]，而有些試驗結(jié)果顯示無任何益處[14-18]。因此，本文進(jìn)行系統(tǒng)性回顧和Meta分析，旨在評價益生菌對成人UC誘導(dǎo)緩解或維持緩解的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 使用計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，包括Medline、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫（2010年1月至2021年7月）。英文檢索詞用醫(yī)學(xué)主題詞 （Mesh）“probiotics”“ulcerative colitis”“inflammatory bowel diseases”聯(lián)合自由詞檢索；中文檢索詞包括“炎癥性腸病”“潰瘍性結(jié)腸炎”“益生菌”“隨機(jī)”。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究益生菌治療靜息性或活動性UC患者的隨機(jī)對照試驗，年齡≥18歲；（2）研究對象經(jīng)內(nèi)鏡或病理檢查確診為UC患者，研究觀察結(jié)果包括誘導(dǎo)緩解率、復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)發(fā)生率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）資料不全者；（2）綜述或者重復(fù)的研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 文獻(xiàn)的檢索和篩選由兩名研究人員獨(dú)立完成；在意見分歧的情況下，會征求IBD專家尋求解決方案。篩選首先閱讀標(biāo)題和摘要，然后閱讀全文。根據(jù)Cochrane工作手冊，使用偏倚風(fēng)險評估工具，將每種類型的風(fēng)險分為低風(fēng)險、高風(fēng)險或不明確風(fēng)險。風(fēng)險類型包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者和人員的盲目性、結(jié)果評估的盲目性、不完整結(jié)果的數(shù)據(jù)、選擇性報告和其他可能的偏差來源。在任何類別中沒有高偏倚風(fēng)險的研究視為高質(zhì)量（1++），而那些有1個高風(fēng)險或2個不明確風(fēng)險的研究視為中等質(zhì)量（1+），其余被視為低質(zhì)量（1-）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析和偏倚評估。RR用于比較二分變量與95%CI。如果研究之間的異質(zhì)性不高（I2≤50%），則最初選擇固定效應(yīng)模型；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用χ2檢驗和I2檢驗對研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。I2值介于0%～25%為低異質(zhì)性，25%以上為中度異質(zhì)性，75%以上為高異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評價 在最初的文獻(xiàn)檢索中，共發(fā)現(xiàn)了1 635篇文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀題目和摘要篩選后剩余19篇，最后通過閱讀全文篩選出9篇文獻(xiàn)。根據(jù)Cochrane工作手冊提供的偏倚風(fēng)險評估，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇，中等質(zhì)量文獻(xiàn)3篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)5篇。見圖1、2。

圖1 各項研究的偏倚分析

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚分析匯總

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料 納入系統(tǒng)評價的9篇文獻(xiàn)中，隨機(jī)分組3篇，雙盲分組6篇；2010年發(fā)表了3篇，2019、2018、2016、2015、2014、2011 年各發(fā)表 1 篇；9篇文獻(xiàn)所研究的益生菌屬于不同的家族，使用的劑量也不同，其中使用益生菌與益生元1篇[19]，使用雙歧桿菌科菌株2篇[20-21]，使用復(fù)合益生菌VSL#3 2篇[22-23]，使用大腸桿菌2篇[24-25]，使用乳酸菌素+酪酸梭菌+腸系膜芽孢桿菌1篇[10]，使用嗜酸乳桿菌和動物雙歧桿菌1篇[17]。9篇文獻(xiàn)中的療程均為8周至1年。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

2.3 所選研究的發(fā)表偏倚 研究益生菌治療UC療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況的納入文獻(xiàn)漏斗圖分別見圖3、4，可以觀察到圖形均呈對稱的漏斗狀，說明納入的研究不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。

圖3 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效分析的漏斗圖

圖4 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎不良反應(yīng)發(fā)生情況分析的漏斗圖

2.4 Meta分析結(jié)果 在納入薈萃分析的9篇文獻(xiàn)中，6篇（66.67%）文獻(xiàn)的隨機(jī)對照試驗評估了益生菌誘導(dǎo)活動期UC緩解的療效，3篇（33.33%）研究了益生菌預(yù)防靜止期UC復(fù)發(fā)的療效，5篇（55.56%）研究分析了益生菌治療UC不良反應(yīng)發(fā)生率情況。

2.4.1 益生菌誘導(dǎo)活動期UC緩解的療效觀察 6篇（66.67%）文獻(xiàn)的隨機(jī)對照試驗評估了益生菌誘導(dǎo)活動期UC緩解的療效[19，21-25]，共458例患者，其中益生菌組228例，安慰劑組230例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示：益生菌組緩解率47.4%明顯高于安慰劑組緩解率36.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.31，95%CI：1.04～1.65，P=0.02）。見圖 5。

2.4.2 益生菌預(yù)防靜止期UC復(fù)發(fā)的療效觀察 3篇（33.33%）研究了益生菌預(yù)防靜止期 UC 復(fù)發(fā)的療效[10，17，20]，共計284例患者，其中益生菌組147例，安慰劑組137例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示：益生菌組預(yù)防率59.2%，安慰劑組預(yù)防率56.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.09，95%CI：0.90～1.33，P=0.37）。見圖5。

圖5 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎療效分析的森林圖

2.4.3 益生菌治療UC不良反應(yīng)發(fā)生率情況觀察 5篇（55.56%）研究分析了益生菌治療UC不良反應(yīng)發(fā)生率情況[20-21，23-25]，不良反應(yīng)包括腹痛、脹氣、嘔吐、腹瀉等，共532例患者，其中益生菌組291例，安慰劑組241例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.93），采用固定效應(yīng)模型，薈萃分析結(jié)果顯示：益生菌組不良反應(yīng)發(fā)生率19.2%，安慰劑組預(yù)防率12.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.00，95%CI：0.69～1.46，P=0.99）。見圖 6。

圖6 益生菌治療潰瘍性結(jié)腸炎不良反應(yīng)發(fā)生率情況分析的森林圖

3 討論

本文進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評價益生菌對成人UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的有效性和安全性。本研究團(tuán)隊對活動期和靜止期UC患者進(jìn)行了全面分析，并比較了益生菌在UC暴發(fā)和緩解中的有效性和安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在誘導(dǎo)活動期UC方面相較安慰劑組能顯著提高誘導(dǎo)緩解率；但是在預(yù)防緩解期UC復(fù)發(fā)方面，加用益生菌相比于使用安慰劑并不能增加預(yù)防復(fù)發(fā)率。從安全性的角度考慮，本Meta分析納入的5篇文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示，益生菌組與安慰劑組相比并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

Ganji-Arjenaki等[26]在2018年進(jìn)行的薈萃分析與本研究中發(fā)現(xiàn)的益生菌和UC相關(guān)的結(jié)果相似，該作者描述了3項兒童IBD試驗，結(jié)果顯示益生菌可以顯著提高其緩解率，且其對18項成人臨床試驗的分析結(jié)果顯示益生菌在不同條件下對UC患者均可提高其緩解率；該研究還重申VSL#3對UC患者有顯著影響。但是Jia等[27]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌組和安慰劑組患者緩解、復(fù)發(fā)和并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但亞組分析表明VSL#3具有較高的緩解率和較低的復(fù)發(fā)率（RR=1.67，95%CI：1.06～2.63，P=0.03；RR=0.29，95%CI：0.10～0.83，P=0.02）。

兩項先前的薈萃分析研究了益生菌對UC疾病活動的影響，其結(jié)果與本文結(jié)果相似[26，28]。Shen 等[29]對 23項隨機(jī)對照試驗（共1 763例參與者）進(jìn)行薈萃分析后提出，益生菌尤其是VSL#3可顯著增加活動性UC患者的緩解率。Naidoo等[7]對益生菌在維持靜止期UC緩解方面的作用進(jìn)行了研究，但該作者認(rèn)為，尚沒有足夠的證據(jù)支持益生菌的常規(guī)使用。

關(guān)于微生物組對UC疾病活動影響的研究尚處于起步階段，但對UC相關(guān)微生物生態(tài)失調(diào)的治療作用的研究是有意義的。有探究提出，益生菌可以通過操縱微生物組對UC的治療產(chǎn)生有益的影響，其中有兩項研究報告了臨床或內(nèi)窺鏡結(jié)果的改善與微生物組的有益改變、促炎細(xì)胞因子表達(dá)的減少和糞便短鏈脂肪酸的增加有關(guān)[13，30]。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，并不能得出益生菌的使用與UC疾病結(jié)果的總體益處相關(guān)的結(jié)論。但盡管如此，益生菌口服耐受性良好，易于購買，可以作為常規(guī)藥物治療的有用輔助手段。益生菌在治療IBD應(yīng)用中是相對安全的，本研究納入的5篇文章中無1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有輕微的臨床癥狀，包括腹痛腹脹，惡心、嘔吐，腹瀉等。

本研究仍然存在一定的局限性，盡管Meta分析中納入的研究為低異質(zhì)性，但是證據(jù)等級從中等到極低不等。證據(jù)等級低的主要原因是文獻(xiàn)數(shù)量少導(dǎo)致的不精確性，或偏差風(fēng)險高/不明確。且研究樣本較少，均為38～312例參與者，可導(dǎo)致較寬的CI。在具體試驗中，菌株種類、劑量和持續(xù)時間方面存在差異，許多研究并沒有對嚴(yán)重程度相同的患者進(jìn)行比較，并且采用了不同的標(biāo)準(zhǔn)定義疾病的緩解和改善；另一個限制是，每項研究中允許的隨訪時間和伴隨藥物在整個納入研究中并不統(tǒng)一，這導(dǎo)致在將治療效果或不良事件歸因于伴隨治療或研究干預(yù)本身方面的不確定性。雖然薈萃分析處于證據(jù)金字塔的頂峰，但是從這些研究中得出的結(jié)論必須考慮到上述局限性導(dǎo)致的偏差和影響。

綜上所述，益生菌聯(lián)合常規(guī)藥物治療活動期UC較安慰劑可顯著提高緩解率，但是并不能增加維持緩解率；益生菌不良反應(yīng)發(fā)生率和安慰劑組相當(dāng)，安全可信。未來仍需要有更有針對性的、設(shè)計適當(dāng)?shù)碾S機(jī)對照試驗，提供更可靠的證據(jù)來進(jìn)一步研究益生菌對UC的有效性和安全性。