早期誤診為重癥肌無力的肌萎縮側(cè)索硬化1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

付佩彩， 李志軍

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種快速進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，同時(shí)影響上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮和無力。ALS是一種高度異質(zhì)性的疾病實(shí)體，上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的程度在ALS中可變，其中進(jìn)行性肌萎縮(progressive muscular atrophy,PMA)以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主要特征[1]。由于缺乏特定的生物學(xué)標(biāo)記物，目前ALS診斷依賴典型的臨床表現(xiàn)以及特征性的電生理改變，并需排除其他疾病[2]。Mulder等早在1959年首次報(bào)道ALS患者中重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)低頻遞減現(xiàn)象，提示在ALS發(fā)生發(fā)展過程中神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular junction,NMJ)受累的可能[3]。目前尚無早期NMJ受累，以RNS低頻遞減為主要電生理異常表現(xiàn)，誤診為重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)的ALS患者詳細(xì)病例報(bào)道?，F(xiàn)將我院1例早期誤診為MG的PMA的病例進(jìn)行報(bào)道并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)ALS早期識(shí)別。

1 臨床資料

患者，女，24歲，因“四肢乏力半年”于2019年8月12日入院?；颊哂谌朐呵鞍肽觊_始出現(xiàn)四肢乏力，主要表現(xiàn)為雙上肢上抬、雙下肢蹲起費(fèi)力，易疲勞，無吞咽困難，無麻木及二便障礙。外院檢查RNS示低頻波幅遞減，提示“神經(jīng)-肌肉病變”；新斯的明試驗(yàn)弱陽性；MG相關(guān)抗體檢測陰性；肺部CT示胸腺退化不全；頭部核磁平掃+彌散成像未見異常。臨床診斷考慮為MG，給于溴吡斯的明治療后患者癥狀有所改善。入院前1 w，患者感冒后肢體無力癥狀加重，就診于我科并入院。既往無特殊病史，無相關(guān)疾病家族史。體格檢查：顱神經(jīng)查體未見異常，舌肌無萎縮，屈頸轉(zhuǎn)頸聳肩正常，雙上肢肌力近端4-級(jí)，遠(yuǎn)端4級(jí)，雙下肌力4-級(jí)，肢體疲勞試驗(yàn)(+)，肌張力正常，肢體未見明顯肌萎縮，四肢腱反射減低，雙側(cè)感覺對(duì)稱。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血常規(guī)、血生化、肌酶、血沉、病毒感染全套；風(fēng)濕、類風(fēng)濕、免疫、血管炎、補(bǔ)體全套；骨髓瘤全套(血)；腫瘤全套；甲狀腺功能及免疫均為正常。重癥肌無力相關(guān)抗體全套(包括AchR-Ab、MUSK-Ab、Titin-Ab、LRP4-Ab、VGCC-Ab)及副腫瘤抗體均陰性。血抗Ku抗體陽性。行新斯的明試驗(yàn)患者癥狀稍有改善(下蹲起立動(dòng)作由3個(gè)可改善為7個(gè))。RNS示正中、副神經(jīng)低頻、高頻刺激運(yùn)動(dòng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅均遞減10%以上(見圖1A、B)。神經(jīng)傳導(dǎo)(nerve conductive velocity,NCV)示雙側(cè)尺神經(jīng)CMAP波幅減低(見圖1C)，神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖正常。肺部CT，全腹部CT平掃未見異常。四肢肌肉磁共振平掃未見異常。結(jié)合患者肢體無力癥狀及RNS典型低頻遞減的現(xiàn)象，以及新斯的明試驗(yàn)癥狀輕微改善，肌炎抗體抗Ku抗體陽性等特點(diǎn)，診斷考慮為MG可能，肌病不能排除。進(jìn)一步行肌肉活檢未見特異性改變。給與丙球、激素治療，患者自感肢體無力較前好轉(zhuǎn)出院。出院后予以溴吡斯的明、美卓樂維持治療。2019年10月患者發(fā)現(xiàn)雙手小肌肉萎縮而再次就診。查體：咳嗽力稍弱，雙上肢肌力3+級(jí)，雙側(cè)大魚際肌、骨間肌輕度萎縮，雙下肌力4-級(jí)，四肢反射減低，肌張力、感覺、共計(jì)失調(diào)均正常；震顫(-)。肺功能檢查提示中重度限制性肺通氣功能障礙。復(fù)查MG相關(guān)抗體陰性。復(fù)查RNS仍提示正中、副神經(jīng)低頻、高頻刺激波幅均遞減10%以上。NCV示雙側(cè)正中、尺神經(jīng)CMAP波幅減低(見圖1C),未見傳導(dǎo)阻滯；雙側(cè)正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率減低，針極肌電圖示雙側(cè)第一骨間肌、右側(cè)拇短展肌可見自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位(MUAP)平均時(shí)限正常。此次入院后患者臨床癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)呼吸肌受累、電生理出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)軸索、神經(jīng)根、神經(jīng)肌肉接頭損害，不能排除免疫介導(dǎo)周圍神經(jīng)病可能。腰穿腦脊液未見異常，寡克隆帶陰性。臂叢及腰骶叢神經(jīng)磁共振未見異常。查血和腦脊液神經(jīng)節(jié)苷酯抗體以及郎飛結(jié)抗體，示血抗NF155抗體1∶10。雖然免疫介導(dǎo)周圍神經(jīng)病/郎飛結(jié)病診斷依據(jù)不足，但不能排除神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病可能，給與二重濾過+他克莫司治療后出院。2019年12月患者再次因無力進(jìn)行性加重就診。查體：咳嗽力弱，左上肢肌力3-級(jí)，右上肢3級(jí)，雙下肢肌力3+級(jí)，雙手骨間肌、大魚際肌萎縮，右手明顯；四肢反射減低，肌張力、感覺、共計(jì)失調(diào)，病理征均正常。復(fù)測MG全套抗體陰性，抗NF155抗體陰性。全身骨顯像未見腫瘤改變。再次行肌電圖檢查，RNS仍提示正中、尺神經(jīng)低頻遞減；正中，尺神經(jīng)CMAP波幅顯著減低(見圖1C)；針極肌電圖可見上下肢、胸段脊旁肌自發(fā)電位，斜方肌、胸鎖乳突肌、舌肌自發(fā)電位均陰性，MUAP時(shí)限未見明顯增寬，提示廣泛神經(jīng)源性損害。最終診斷ALS(PMA)，給與力如太，依達(dá)拉奉治療。2020年4月患者再次復(fù)查，NCV示正中，尺神經(jīng)CMAP波幅進(jìn)一步減低(見圖1C)，針極肌電圖示上下肢、胸段脊旁肌、斜方肌廣泛自發(fā)電位?；颊咴V呼吸困難及全身乏力，仍在進(jìn)一步隨訪中。

圖1 A：低頻重復(fù)頻率電刺激顯示右側(cè)正中神經(jīng)CAMAP波幅遞減；B：高頻重復(fù)頻率電刺激顯示右側(cè)正中神經(jīng)CAMAP波幅遞減；C：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)CMAP波幅改變

2 討 論

2.1 ALS中出現(xiàn)RNS異常的現(xiàn)象以及機(jī)制 RNS作為檢測神經(jīng)肌肉接頭功能的手段廣泛應(yīng)用于突觸前和突觸后疾病診斷中。經(jīng)典的突觸后病變?nèi)鏜G表現(xiàn)為低頻CMAP波幅遞減、高頻不變或遞減等特點(diǎn)。Mulder等首次報(bào)道ALS患者中觀察到RNS的CMAP波幅遞減反應(yīng)。國內(nèi)近年研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者中RNS低頻遞減陽性率為41.3%～49.1%，提示RNS低頻遞減現(xiàn)象在ALS中普遍存在，但首發(fā)電生理表現(xiàn)僅為RNS低頻遞減現(xiàn)象少見[4，5]。RNS低頻遞減現(xiàn)象在ALS的比例少于MG患者，不同于MG患者RNS典型的“U”形改變，ALS患者中RNS波幅遞減后多無回升，表現(xiàn)為“L”型曲線[4,5]?；仡櫺苑治霰纠颊卟〕讨蠷NS形態(tài)，并未觀察到典型的“U”形改變，也是提示患者不符合MG診斷的一個(gè)征象。ALS患者中RNS低頻遞減現(xiàn)象在疾病累及較重，明顯萎縮的肌肉中更多見，與軸索損害嚴(yán)重程度相關(guān)[6]；軸索損害導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)終板區(qū)神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能的障礙所致[7]。ALS的核心病理是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性死亡，“順行死亡(dying-forward)”學(xué)說認(rèn)為谷氨酸興奮毒性介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性自皮質(zhì)開始順行性進(jìn)展[8]，軸索的變性和再支配可使軸突運(yùn)輸障礙，導(dǎo)致膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶缺乏；其次新生軸突NMJ安全系數(shù)降低，從而引起神經(jīng)肌肉傳遞阻滯。

2.2 RNS在ALS早期診斷中的價(jià)值 在排除其他疾病的基礎(chǔ)上，ALS診斷主要依賴于典型的臨床表現(xiàn)以及針極肌電圖中廣泛的急性失神經(jīng)損害(異常的自發(fā)活動(dòng)、纖顫電位/正尖波)以及慢性神經(jīng)再生(CMAP波幅時(shí)限增寬、波幅增高、單純募集相等)的表現(xiàn)。本例患者早期誤診為MG，基于患者發(fā)病年齡早，臨床主要癥狀為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，早期電生理征象僅表現(xiàn)為RNS低頻遞減現(xiàn)象，同時(shí)缺乏針極肌電圖神經(jīng)源性損害的依據(jù)。隨著病情進(jìn)展，臨床癥狀逐漸出現(xiàn)ALS多節(jié)段受累的癥狀體征，針極肌電圖出現(xiàn)廣泛累及的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害而最終確診。在整個(gè)病程中，患者先后4次RNS檢測均提示低頻刺激時(shí)CMAP波幅遞減的情況。有研究統(tǒng)計(jì)，當(dāng)癥狀只影響下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元時(shí)，PMA診斷錯(cuò)誤率19%[9]。此外，MUSK抗體陽性MG常因臨床酷似球部起病的ALS而誤診[10]。因此，如何在早期出現(xiàn)RNS低頻遞減現(xiàn)象，而缺乏其它典型針極肌電圖征象時(shí)甄別出早期ALS，是非常具有挑戰(zhàn)性的一項(xiàng)工作。研究發(fā)現(xiàn)，斜方肌和三角肌比其他肌肉更容易觀察到RNS低頻遞減現(xiàn)象，這表明ALS患者RNS的近端肌肉比遠(yuǎn)端肌肉更敏感，斜方肌的RNS低頻遞減現(xiàn)象也是ALS與頸椎病相鑒別的特異性指標(biāo)[6,11]。而且，正中神經(jīng)RNS低頻CMAP遞減幅度與CMAP波幅呈負(fù)相關(guān)，可以作為區(qū)分ALS和其他疾病的一個(gè)潛在的生物學(xué)標(biāo)志物[12,13]。在本例患者隨著疾病的進(jìn)展，正中、尺神經(jīng)CMAP幅度隨疾病進(jìn)展而降低，確診時(shí)右手電生理分裂手指數(shù)(CMAPAPB/CMAPADM)為0.568。此外，RNS低頻波幅遞減被認(rèn)為是疾病進(jìn)展和活躍期的指標(biāo)。正中神經(jīng)遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)潛伏期MMDL可作為ALS患者的一項(xiàng)有用的預(yù)后指標(biāo)，多變量分析顯示，診斷延遲時(shí)間越短，MMDL越長，疾病進(jìn)展率越高，預(yù)后越差[14]。

2.3 ALS中早期出現(xiàn)RNS異常提示不同的病理機(jī)制 “逆行死亡(dying-back)”假說認(rèn)為ALS是一種遠(yuǎn)端軸索病變，早期出現(xiàn)NMJ功能障礙[8]；即疾病起自遠(yuǎn)端的神經(jīng)末梢或神經(jīng)肌肉接頭，并逆行進(jìn)展至胞體。研究顯示SOD1G93A小鼠在臨床癥狀出現(xiàn)之前，肌肉中就存在遠(yuǎn)端軸突和NMJ的改變；對(duì)一名意外死亡的散發(fā)性ALS患者的尸檢顯示，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)正常，皮質(zhì)脊髓束未見變性，肌肉的失神經(jīng)和再神經(jīng)變化[15,16]。這些結(jié)果共同揭示了遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢以及NMJ在ALS疾病發(fā)生和進(jìn)展過程中起到的重要作用。鑒于ALS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，我們有理由認(rèn)為，順行死亡和逆行死亡過程可以相互獨(dú)立地發(fā)生，無論進(jìn)展方式如何，NMJ的解體導(dǎo)致骨骼肌失神經(jīng)，是ALS臨床癥狀發(fā)生和發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[17]。

3 結(jié) 論

對(duì)于早期肌無力癥狀明顯伴有顯著的RNS低頻遞減現(xiàn)象，常規(guī)治療效果不佳的患者，要考慮ALS可能。某些ALS患者RNS低頻遞減現(xiàn)象早于其它所有電生理指標(biāo)異常，以及副神經(jīng)RNS出現(xiàn)低頻遞減而不伴相應(yīng)肌肉的臨床和EMG受累時(shí)，均提示這部分ALS患者存在發(fā)病起源于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢或NMJ而逆行向神經(jīng)元胞體發(fā)展的可能。