帕拉米韋對比奧司他韋治療兒童流感的系統(tǒng)評價和藥物經(jīng)濟性分析*

陳昕晟，殷立晗，王 娜，于紹帥，李琦恒**

1 鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院，鎮(zhèn)江212000，2 揚州大學 生物科學與技術學院，揚州 225000

季節(jié)性流行性感冒（流感）主要是由甲型或乙型流感病毒引起的急性呼吸道疾病，嚴重威脅人類的健康[1]，兒童由于免疫系統(tǒng)尚不成熟，具有較高的感染率[2]。免疫接種是預防流感的最重要公共衛(wèi)生措施，抗病毒藥物也是一種重要的治療手段，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑在臨床中廣泛使用，其主要有奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋[3]。在我國，帕拉米韋和奧司他韋均廣泛使用于兒童流感，但兩者之間尚缺乏大規(guī)模的臨床比對研究，且目前循證藥學證據(jù)主要集中在成人流感的研究[1，4，5]?，F(xiàn)回顧性分析國內(nèi)、外數(shù)據(jù)庫從建庫至2020 年帕拉米韋對比奧司他韋治療兒童流感的隨機對照研究，系統(tǒng)評價兩藥治療兒童流感的有效性和安全性，為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國學術文獻總庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊庫和維普數(shù)據(jù)庫（VIP），The Cochrane Library、Pubmed 數(shù)據(jù)庫、檢索時限均為建庫起至2020 年9 月。同時進行主題詞和自由詞檢索，中文檢索詞為“帕拉米韋”、“奧司他韋”、“兒童流感”；英文檢索詞為 “Peramivir”、“Oseltamivir”、“Children”、“Influenz”、“Pediatric influenza”。

1.2 文獻納入和排除標準

研究對象：經(jīng)診斷符合兒童流行性感冒的診斷標準，表現(xiàn)為發(fā)熱（必備條件），發(fā)病24 h 內(nèi)就診，流感病毒檢測陽性，年齡1～16 歲。排除對象：近期接種流感疫苗；近期使用金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋等抗病毒藥物治療；合并或繼發(fā)細菌、支原體感染；應用類固醇類激素或免疫抑制劑治療。

1.2.1 干預措施干預組予帕拉米韋靜脈滴注治療兒童流感；對照組予奧司他韋口服治療兒童流感；兩組除干預措施不同外，其余治療措施均一致。

1.2.2 觀察指標結局指標：發(fā)熱持續(xù)時間、治療有效率和不良反應（包括皮疹、胃腸道反應、肝功能異常等）發(fā)生率。

1.2.3 文獻納入標準國內(nèi)外公開發(fā)表的帕拉米韋對比奧司他韋治療兒童流感的隨機對照試驗（RCT），語種為中、英文。

1.2.4 文獻排除標準①動物或細胞實驗；②綜述或系統(tǒng)評價；③研究設計為非臨床研究或無對照的臨床試驗等非RCT；④數(shù)據(jù)不完整或無法獲取原文數(shù)據(jù)。

1.3 資料提取及納入研究的偏倚風險評價

根據(jù)納入、排除標準提取資料。以修改后的Jadad 量表對納入的RCT 進行評價，1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

以RevMan5.3 軟件作Meta 分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（Cl）為效應指標，計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%Cl 為效應指標。采用Tree Age Pro 2011 軟件作藥物經(jīng)濟學評價，以治療有效率為經(jīng)濟性評價的效果指標，明確相應藥物成本和不良反應治療成本，繪制決策樹模型，按其中各節(jié)點發(fā)生率及相應的成本作成本-效用分析。

2.1 文獻檢索結果

初步檢出相關文獻332 篇，通過閱讀題目、摘要及全文，根據(jù)納入、排除標準篩選出17 篇RCT 納入本次研究。包括國內(nèi)文獻16 篇，國外文獻1 篇，共納入2992 例兒童流感患者，其中帕拉米韋組1452 例，奧司他韋組1540 例。

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價

在納入文獻中，有4 個研究描述提及了隨機分組序列產(chǎn)生的方法，15 個研究描述了隨機化隱藏，1 個研究報道了失訪與退出Jadad 量表，1 個研究的質(zhì)量較高（4 分），其余質(zhì)量均不高（1～3 分）。納入文獻的基本特征及偏倚風險評價見表1，納入文獻的質(zhì)量評價見圖1。

表1 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價

圖1 納入文獻的質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 發(fā)熱持續(xù)時間17 篇文獻報道了發(fā)熱持續(xù)時間，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2=98%），采用敏感性和亞組分析不能排除統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，帕拉米韋組發(fā)熱持續(xù)時間低于奧司他韋組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-28.27，95%Cl（-34.23，-22.32）]，見圖2。

圖2 帕拉米韋對比奧司他韋對發(fā)熱持續(xù)時間影響的森林圖

2.3.2 治療有效率12 篇文獻報道了治療有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.29，I2=16%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，帕拉米韋與奧司他韋相比，治療有效率差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.14，95%Cl（1.11，1.17）]，見圖3。

圖3 帕拉米韋對比奧司他韋對治療有效率影響的森林圖

2.3.3 不良反應發(fā)生率情況15 篇文獻報道了治療后不良反應發(fā)生的情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.26，I2=17%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，帕拉米韋組響的可能性較大，以其他指標進行評價，發(fā)表偏倚影響的可能性均較小。以治療有效率為例，繪制倒漏斗圖，見圖5。倒漏斗圖對稱性較好，結果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。與奧司他韋組相比，不良反應發(fā)生率顯著更低[RR=0.65，95%Cl（0.54，0.79）]，見圖4。在不良反應報道中，主要表現(xiàn)為胃腸道反應和皮疹，多數(shù)為輕度，不需特殊處理。

圖4 帕拉米韋對比奧司他韋對不良反應發(fā)生率影響的森林圖

圖5 治療有效率的倒漏斗圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

除發(fā)熱持續(xù)時間指標外，由于異質(zhì)性較大，發(fā)表偏倚影

2.5 經(jīng)濟性評價

以兩組藥物的治療有效率和不良反應發(fā)生率作為經(jīng)濟性評價的效果指標，根據(jù)Meta 分析結果，將每組有效率與權重相乘，得到帕拉米韋和奧司他韋治療兒童流感的有效率分別為95.12%和83.39%，不良反應發(fā)生率分別為11.39%和17.49%。

2.5.1 藥品成本通過藥智網(wǎng)檢索相關中標信息，根據(jù)2019 年藥品的中位數(shù)中標價進行測算，奧司他韋膠囊（75mg×10 粒）中標價137.57～231.8 元、中位價140.56 元，奧司他韋顆粒劑（15 mg×10 袋）中標價45.68～51.22 元、中位價50.16元；帕拉米韋注射液（100 mL∶0.15g）中標價115～139 元、中位價132 元；帕拉米韋注射液（100 mL∶0.3 g）中標價196～237.15元、中位價197 元。按一個療程5 天測算。由于帕拉米韋為注射液不可拆零，奧司他韋按兒童最大劑量（75 mg 每日2 次）換算，取不同劑型的平均值定價：奧司他韋為196 元；帕拉米韋為820 元，因帕拉米韋需靜脈輸液，按各地醫(yī)療綜合服務費用均值每次加收10 元，共50 元，最終帕拉米韋為870 元。

2.5.2 不良反應成本帕拉米韋和奧司他韋的常見不良反應是胃腸道反應和皮疹，根據(jù)文獻報道[6～22]，門診患者約為80%，住院患者約為20%，多數(shù)（約90%）為輕度不良反應不需特殊處理，少數(shù)（約10%）為中、重度不良反應需對癥處理。由于不良反應成本目前尚無相關報道，咨詢兒科專家，意見如下：門診患者如出現(xiàn)中重度胃腸道反應，應及時停藥，補充電解質(zhì)并予維生素B6或蒙脫石散等對癥治療；出現(xiàn)藥物性皮疹等嚴重不良反應時，應及時停藥，給予抗過敏藥、激素等藥物對癥治療，成本約為50 元。住院患者中出現(xiàn)中重度胃腸道反應或藥物性皮疹，除采取上述治療措施外，還可能導致患者住院時間延長1～2 天，增加相應的床位費、護理費等約500 元/日。其他成本主要包括誤工費等，按照2019 年國民生產(chǎn)總值的均值計算約200 元/天[23]。最終將不良反應治療的成本定為50 元。

2.5.3 模型模擬使用決策樹作為帕拉米韋和奧司他韋的經(jīng)濟性評價模型，見圖6。根據(jù)統(tǒng)計結果，設定各節(jié)點不同分支事件的發(fā)生率。

圖6 帕拉米韋和奧司他韋的經(jīng)濟性評價的決策樹模型

2.5.4 成本效果分析以決策樹中各節(jié)點發(fā)生率及相應的成本設定兩藥的成本，以臨床治療有效率為效果指標，帕拉米韋相較奧司他韋增量成本為620.95 元，增量效果為11.73%，計算成本-效果比（ICER）為5293.69 元/例有效，見表2。

表2 帕拉米韋對比奧司他韋治療兒童流感的成本-效用分析

3 討論

流感主要是由正粘病毒科病毒引起的一種急性呼吸道傳染性疾病，每年發(fā)病人群中兒童感染率占30%，故發(fā)病率高，且流感癥狀較成人嚴重，若治療不及時可引起病毒性肺炎，甚至造成全身各臟器功能損傷[24]。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑對流感有治療作用，其能選擇性地抑制呼吸道病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止子代病毒在體細胞的復制和釋放。本研究證實了靜注帕拉米韋在療效方面優(yōu)于口服藥奧司他韋，其可以顯著提高治療有效率，減少發(fā)熱時間，在安全性方面帕拉米韋與奧司他韋相比，其不良反應發(fā)生率顯著減少。在經(jīng)濟性評價中，兩者的增量成本-效果比為5719.95 元/例有效，即帕拉米韋每增加1 例治療有效較奧司他韋需額外花費5719.95 元。目前兒童流感1 例治療有效的閾值沒有統(tǒng)一的標準，當支付閾值高于5719.95 元時，則帕拉米韋相較于奧司他韋增加的成本是值得的，而當支付閾值低于5719.95 元時，則帕拉米韋相較于奧司他韋增加的成本不值得。

本研究結果為臨床合理選擇神經(jīng)氨酸酶抑制劑提供參考依據(jù)的同時，也存在不足：本次系統(tǒng)評價納入的17 篇文獻中有16 篇Jadad 評分低于4 分，總體質(zhì)量不高。

綜上所述，相較奧司他韋，帕拉米韋讓更多兒童患者在療效更優(yōu)的同時減少了不良反應的發(fā)生；在經(jīng)濟性評價中，以此藥“藥到病除”，當支付閾值高于5719.95 元時，帕拉米韋增加的成本完全值得。