索磷布韋片在中國(guó)健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究*

周雨朦，丁玨芳，柳于介，徐 丹

1 南京正大天晴制藥有限公司，南京 210046；2 南京科利泰醫(yī)藥科技有限公司，南京 211100

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，據(jù)2014 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球HCV的感染率約為3%，約有1.7 億人感染HCV，每年因HCV 感染相關(guān)疾病的死亡人數(shù)為35～50 萬(wàn)。在我國(guó)，約有1000 萬(wàn)人感染HCV，每年的發(fā)病率為6.01/10 萬(wàn)，其中以HCV 基因型1b 感染者為主，約占57%[1，2]。

索磷布韋（sofosbuvir）是一種核苷酸前體藥物，抑制HCV 非結(jié)構(gòu)區(qū)域蛋白（nonstructure 5B protein，NS5B）一種RNA 依賴(lài)性RNA 聚合酶（RdRp）。索磷布韋在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類(lèi)似物三磷酸鹽（GS-461203），可被NS5B 聚合酶嵌入HCV RNA 中而終止復(fù)制。GS-461203 對(duì)基因型1b、2a、3a 和4a HCV 的重組NS5B 的聚合酶活性產(chǎn)生抑制作用[3]。

索磷布韋片由美國(guó)Pharmasset 制藥企業(yè)研制，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences，Inc.）公司收購(gòu)后開(kāi)發(fā)。2013 年12 月6 日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（US FDA）優(yōu)先、快速批準(zhǔn)上市，商品名為Sovaldi?。2017年9 月21 日由中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，商品名為索華迪?。目前該片在中國(guó)人群中使用的可參考的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)還很有限。

本研究從不同給藥劑量、飲食影響以及多次給藥三個(gè)方面考察索磷布韋及其代謝產(chǎn)物GS-331007 和GS-566500 在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性。

本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800 017298；在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記，登記號(hào)為CTR20180078。

1 材料與方法

1.1 藥品與儀器

索磷布韋片，規(guī)格：400 mg/片，批號(hào)：160702，由南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)。待測(cè)物對(duì)照品索磷布韋及其代謝產(chǎn)物GS-331007 和GS-566500，純度分別為：99.4%、98.6%和93.6%；內(nèi)標(biāo)對(duì)照品索磷布韋-13C-d3、GS-331007-13C-d3 和GS-566500-13C-d3，純度分別為：99.6%、98.8%和94.4%，均購(gòu)自TLC Pharmaceutical Standards Ltd.。甲醇、乙腈為色譜純；甲酸、醋酸銨為分析純。

島津LC-30AD 液相色譜儀、Triple QuadTM5500質(zhì)譜儀；Analyst 1.6.2/Analyst 1.6.3 數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（Applied Biosystems/Sciex）、Watson LIMS 7.5 SP1 數(shù)據(jù)處理軟件（Thermo Fisher）。

1.2 受試者選擇

本試驗(yàn)由長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院承擔(dān)，試驗(yàn)方案經(jīng)長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有參加試驗(yàn)的受試者均在試驗(yàn)開(kāi)展前簽署知情同意書(shū)。

受試者年齡18～45 歲；男性受試者體重≤50 kg，女性受試者體重≤45 kg，體重指數(shù)在19～26 kg·m-2；受試者至試驗(yàn)結(jié)束后6 個(gè)月內(nèi)無(wú)妊娠、捐精、捐卵計(jì)劃。排除要求：肌酐清除率＜80 mL·min-1；有慢性疾病病史或腫瘤病史；煙草、酒精或藥物濫用史；生命體征檢查、體格檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果異常者；哺乳或妊娠的女性等。

1.3 給藥方案和血樣采集

本研究分為4 個(gè)周期；前3 周期為單次給藥（低劑量空腹、高劑量空腹和低劑量高脂餐后）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；第4 周期為多次給藥（低劑量空腹）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；每周期間清洗期為7 天。試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

1.3.1 單次給藥試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、三周期、三交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；12 例受試者隨機(jī)分成3 組（每組4 人，2 男2 女）。各組受試者空腹口服低劑量（400 mg，1 片）、高脂餐后口服低劑量（400 mg，1 片）或空腹口服高劑量（800 mg，2 片）的索磷布韋片。所有受試者采集血樣的時(shí)間點(diǎn)為服藥前0 h 和服藥后10、20、30、45 min，1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、48、72、96 h。每次取血3 mL 置含肝素鈉抗凝劑真空采血管中，血樣在2～8 ℃條件下1500×g離心10min，所有離心后血漿樣品儲(chǔ)存至（-70±10）℃冰箱，以供藥代動(dòng)力學(xué)分析。

1.3.2 多次給藥試驗(yàn)單次給藥試驗(yàn)的受試者在第3 周期清洗期結(jié)束后，全部進(jìn)入第4 周期。受試者空腹口服索磷布韋片，每日一次，每次一片，連續(xù)給藥8 天。從第5 天服藥開(kāi)始，每天服藥前采血，在第8 天服藥后，采集服藥后10、20、30、45 min，1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、12、24、48、72、96 h 血樣。血樣的采集與處理和單次給藥試驗(yàn)相同。

1.4 血漿樣品測(cè)定方法

1.4.1 色譜條件色譜柱：Ultimate XB-C18（2.1 mm×100mm，3μm），柱溫：40℃；流動(dòng)相A：含0.2%甲酸和10 mmol·L-1醋酸銨的水溶液，流動(dòng)相B：100%甲醇，梯度洗脫（見(jiàn)表2）；流速：0.300 mL·min-1；進(jìn)樣量：5 μL（索磷布韋和GS-331007）、7 μL（GS-566500）。

表2 高效液相梯度洗脫程序

1.4.2 質(zhì)譜條件索磷布韋和GS-331007 離子化模式：電噴霧離子源（ESI），正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；監(jiān)測(cè)反應(yīng)離子對(duì)分別是530.2/243.1m/z（索磷布韋）、534.2/247.1m/z（索磷布韋-13C-d3）、261.1/113.0m/z（GS-331007）和265.1/113.0m/z（GS-331007-13C-d3），去簇電壓（DP）為60、100、65、75 V，碰撞能量（CE）為10、23、16、18 V。

GS-566500 離子化模式：電噴霧離子源（ESI），負(fù)離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；監(jiān)測(cè)反應(yīng)離子對(duì)分別是410.1/149.9m/z（GS-566500）、414.1/150.0m/z（GS-566500-13C-d3），去簇電壓（DP）為-80、-65 V，碰撞能量（CE）為-29、-24 V。

1.4.3 內(nèi)標(biāo)工作液及其他標(biāo)準(zhǔn)溶液配制內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液配制：取1 支索氟布韋-13C-d3、GS-331007-13C-d3 或GS-566500-13C-d3 對(duì)照品，經(jīng)質(zhì)量校正系數(shù)校正后，將其溶于100%乙腈（索氟布韋-13C-d3、GS-331007-13C-d3）或100%甲醇（GS-566500-13Cd3）中，得到最終濃度為5.00 mg·mL-1索氟布韋-13C-d3 儲(chǔ)備液、1.00 mg·mL-1GS-331007-13C-d3 和GS-566500-13C-d3 儲(chǔ)備液。用50%甲醇水溶液稀釋內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液來(lái)配制內(nèi)標(biāo)工作溶液，并將其貯存于透明聚丙烯管中，于-20 ℃條件下保存。

待測(cè)物儲(chǔ)備液的配制：稱(chēng)取適量的索氟布韋、GS-331007 或GS-566500 對(duì)照品，經(jīng)質(zhì)量校正系數(shù)校正后，將其溶于100%乙腈（索氟布韋、GS-331007）或100%甲醇（GS-566500）中，得到最終濃度為1.00 mg·mL-1的待測(cè)物儲(chǔ)備液。用50%甲醇水溶液稀釋待測(cè)物儲(chǔ)備液，配制標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品工作溶液，并將其貯存于透明聚丙烯管中，于-20 ℃條件下保存。標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品的濃度水平，索氟布韋：3.00（定量下限，LLOQ）、6.00、20.0、100、400、1000、1600、2000 ng·mL-1（定量上限，ULOQ）；GS-331007：10.0（LLOQ）、20.0、60.0、200、600、1200、2400、3000 ng·mL-1（ULOQ）；GS-566500：10.0（LLOQ）、20.0、100、400、1000、1600、2000ng·mL-1（ULOQ）。分別取400μL索氟布韋標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品工作溶液與相應(yīng)的GS-331007 標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品工作溶液，以1∶1（v/v）稀釋得到混合標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品工作溶液。標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品每天新鮮配制，將相應(yīng)的工作溶液加入到人空白血漿中得到。

質(zhì)控樣品配制過(guò)程與標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品配制過(guò)程一致。質(zhì)控樣品濃度，索氟布韋：3.00 ng·mL-1（定量下限質(zhì)控品，LLOQ QC）、7.50 ng·mL-1（低濃度質(zhì)控品，LQC）、350 ng·mL-1（中濃度質(zhì)控品，MQC）、1500 ng·mL-1（高濃度質(zhì)控品，HQC）；GS-331007：10.0 ng·mL-1（LLOQ QC）、25.0 ng·mL-1（LQC）、500 ng·mL-1（MQC）、2250 ng·mL-1（HQC）；GS-566500：10.0 ng·mL-1（LLOQ QC）、25.0 ng·mL-1（LQC）、250 ng·mL-1（MQC）、1500ng·mL-1（HQC）。分別取500 μL 索氟布韋質(zhì)控樣品工作溶液與相應(yīng)的GS-331007 質(zhì)控樣品工作溶液以1∶1（v/v）稀釋得混合質(zhì)控樣品工作溶液。

1.4.4 血漿樣品處理在96 孔板中加入50.0 μL的樣品，30.0 μL 的內(nèi)標(biāo)工作溶液，將96 孔板振搖約1 min。所有樣品孔中加入150 μL 的乙腈，密封96孔板后劇烈振搖約10 min。10 ℃條件下，4000 r·min-1離心10 min。檢測(cè)索磷布韋和GS-331007 時(shí)，取上述100 μL 上清液至新的96 孔板中，40 ℃條件下，氮?dú)獯蹈?，加?0%甲醇水溶液150 μL，充分振搖10 min，作進(jìn)樣分析。檢測(cè)GS-566500 時(shí)，取上述30 μL 上清液至新的96 孔板中，用270 μL 含0.2%甲酸和10 mmol·L-1醋酸銨的20%甲醇水溶液稀釋?zhuān)浞终駬u10 min，作進(jìn)樣分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法

使用WinNonlin 7.0 軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其他分析及作圖采用SAS 9.4 軟件完成。用非房室模型和房室模型法計(jì)算索磷布韋及其代謝物GS-331007 和GS-566500 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

將Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，以及Cmax/Dose、AUC0-t/Dose 和AUC0-∞/Dose 經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析（ANOVA）。Tmax進(jìn)行配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)算Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax/Dose、AUC0-t/Dose 和AUC0-∞/Dose 的 幾何均值比率的90%置信區(qū)間，并進(jìn)行等效性分析，等效區(qū)間為（80.00%～125.00%）。

2 結(jié)果

2.1 受試者人口學(xué)特征

本試驗(yàn)共入組12 例中國(guó)健康受試者，均完成試驗(yàn)。參與試驗(yàn)的受試者有男6 例，女6 例，平均年齡25 歲，年齡范圍為21～35 歲。受試者平均體重（62.93±8.761）kg、平均身高（164.42±10.153）cm，BMI在20.1～25.6 kg·m-2。

2.2 藥物濃度檢測(cè)方法學(xué)研究結(jié)果

本研究建立了兩種人血漿中待測(cè)物的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）測(cè)定方法；一種是索磷布韋和GS-331007 的測(cè)定方法；另一種是GS-566500 測(cè)定方法。

索磷布韋和GS-331007 分析方法選擇性好，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的測(cè)定，待測(cè)物間不存在相互干擾。索磷布韋和GS-331007 標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍分別為3.00～2000 ng·mL-1（r2=0.995 5）和10.0～3000 ng·mL-1（r2=0.9984），線性關(guān)系均良好。索磷布韋高濃度（1500 ng·mL-1）、中濃度（350 ng·mL-1）、低濃度（7.50 ng·mL-1）3 個(gè)濃度水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜6.5%，GS-331007 高濃度（2250 ng·mL-1）、中濃度（500 ng·mL-1）、低濃度（25.0 ng·mL-1）3 個(gè)濃度水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜4.8%。索磷布韋和GS-331007檢測(cè)準(zhǔn)確度偏差分別為-2.7%～14.8%和-2.7%～8.4%。索磷布韋LLOQ 濃度（3.00 ng·mL-1）水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜7.6%、GS-331007LLOQ 濃度（10.0 ng·mL-1）水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜7.3%；索磷布韋和GS-331007 檢測(cè)準(zhǔn)確度偏差分別為-3.7%～10.0%和-0.5%～7.0%。在血漿樣品中，索磷布韋及其內(nèi)標(biāo)、GS-331007 及其內(nèi)標(biāo)的提取回收率分別為93.2%～100.6%、97.0%；92.5%～99.6%、93.9%。

GS-566500 的HPLC-MS/MS 分析方法選擇性良好，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的測(cè)定。GS-566500 標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍為10.0～2000 ng·mL-1（r2=0.9976），線性關(guān)系良好。其高濃度（1500 ng·mL-1）、中濃度（250 ng·mL-1）、低濃度（25.0 ng·mL-1）3 個(gè)濃度水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜4.4%；檢測(cè)準(zhǔn)確度偏差為-2.7%～6.0%。其定量下限濃度（20.0 ng·mL-1）水平的質(zhì)控樣品檢測(cè)結(jié)果的批內(nèi)和批間精密度均＜4.4%；檢測(cè)準(zhǔn)確度偏差為1.0%～5.0%。在血漿樣品中，GS-566500 及其內(nèi)標(biāo)的提取回收率分別為84.6%～88.6%、87.4%。

血漿樣品在室溫下放置2.75 h、在冰浴下放置20 h、在-70 ℃下5 次凍融循環(huán)、凍存101 天，穩(wěn)定性均良好；血漿樣品處理后的上清液在8 ℃自動(dòng)進(jìn)樣器中放置3 天，其穩(wěn)定性和重現(xiàn)性均良好。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)研究

2.3.1 單次給藥低、高劑量比較分析 健康受試者空腹單次口服低劑量（400 mg）或高劑量（800 mg）索磷布韋片，該藥被迅速吸收，Tmax為0.33～0.42 h，之后在體內(nèi)代謝為GS-566500 和GS-331007。索磷布韋及其代謝產(chǎn)物GS-331007 和GS-566500，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3；平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。

表3 健康受試者分別空腹或餐后單次口服400 mg 和空腹單次口服800 mg 索磷布韋片后原型及待測(cè)物主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)*

圖1 受試者單次口服索磷布韋片后索磷布韋（A）及其代謝產(chǎn)物GS-331007（B）和GS-566500（C）的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

健康受試者空腹單次口服800 mg 或400 mg 索磷布韋片后，索磷布韋及其代謝物GS-331007 和GS-566500 的Cmax/Dose、AUC0-t/Dose、AUC0-∞/Dose幾何均數(shù)見(jiàn)表4。索磷布韋（800 mg/400 mg）Cmax/Dose、AUC0-t/Dose、AUC0-∞/Dose 幾何均數(shù)的比值分別為100.35%、104.31%、103.99%，GS-566500 各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值分別為98.42%、102.08%、101.45%，GS-331007 各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值分別為71.22%、86.49%、86.83%。結(jié)果顯示，索磷布韋和GS-566500 的各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值均接近于100.00%，提示索磷布韋和GS-566500暴露與劑量增加成正比，GS-331007 的各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值均低于100.00%，提示GS-331007 暴露量增加略低于給藥劑量增加。

表4 健康受試者空腹單次口服400 和800 mg 索氟布韋片后Cmax/Dose、AUC0-t/Dose、AUC0-∞/Dose 幾何均數(shù)及其比值和置信區(qū)間

2.3.2 飲食影響分析健康受試者餐后或空腹單次口服400 mg 索磷布韋片后，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3；平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1。

在飲食影響分析中，索磷布韋及其代謝物GS-331007 和GS-566500 的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均數(shù)見(jiàn)表5。

表5 健康受試者餐后與空腹單次口服400 mg 索氟布韋片后PK 參數(shù)幾何均數(shù)及其比值和置信區(qū)間

索磷布韋（餐后/空腹）Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均數(shù)的比值分別為99.14%、129.36%、129.10%。與空腹給藥相比，高脂餐對(duì)索磷布韋的Cmax影響不大；但是使Tmax略有延長(zhǎng)（P=0.063），AUC 增加約30%。而GS-331007 各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值分別為69.98%、87.66%、88.20%，飲食使GS-331007 的Cmax和AUC 均降低，分別約為30%和10%。GS-566500 各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)的比值分別為115.71%、124.95%、125.00%，而飲食使GS-566500 的Cmax和AUC 均增加，分別約為15%和25%。飲食對(duì)GS-331007 和GS-566500 的Tmax基本無(wú)影響（P=0.125 和P=0.561）。

2.3.3 多次給藥研究健康受試者連續(xù)8 天空腹服用400 mg 索磷布韋片，索磷布韋及其代謝產(chǎn)物GS-331007 和GS-566500 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表6。

表6 健康受試者多次空腹口服400 mg 索磷布韋片后各分析物主要血藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)*

連續(xù)給藥后索磷布韋、GS-331007 和GS-566500 的Cmax蓄積比分別為1.07、1.18 和1.08，AUC 的蓄積比分別為0.98、1.31 和1.05。連續(xù)給藥后索磷布韋、GS-331007 和GS-566500 的Cmax和AUC 的蓄積比均接近1，表明索磷布韋及其代謝產(chǎn)物無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象。首次和末次服藥0～96 h 的各待測(cè)物平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

圖2 受試者多次口服索磷布韋片后索磷布韋（A）及其代謝產(chǎn)物GS-331007（B）和GS-566500（C）的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

2.4 安全性狀況

在研究期間，所有受試者均按方案要求服用索磷布韋片，依從性良好。共有2 例受試者發(fā)生4 例次不良事件。其中，空腹服用800 mg 索磷布韋片后出現(xiàn)腹痛；餐后服用400 mg 索磷布韋片后出現(xiàn)腹痛和惡心；多次給藥后出現(xiàn)膽紅素增高。

本研究不良事件發(fā)生率為16.7%（2/12），均判斷與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)，嚴(yán)重程度為輕度，所有不良事件未采取任何治療措施，均已自行恢復(fù)正常。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致退出的不良事件。在單次和多次給藥試驗(yàn)中，表明索磷布韋片具有良好的安全性和耐受性。

3 討論

本研究以兩種方法學(xué)測(cè)定人血漿中索磷布韋及其代謝物GS-331007 和GS-566500。待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)有相同的理化性質(zhì)，兩者保留行為和離子化行為一致，避免基質(zhì)效應(yīng)、回收率等導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不可靠的情況出現(xiàn)。所建立的測(cè)定方法靈敏度高、選擇性好。

索磷布韋是一種可被廣泛代謝的核苷酸藥物前體，其代謝活化途徑包括：經(jīng)人組織蛋白酶A（CatA）或羧酸脂酶1（CES1）催化的羧基酯部分的連續(xù)水解，形成GS-566500，并進(jìn)一步代謝最終形成活性三磷酸核苷類(lèi)似物GS- 461203；經(jīng)組氨酸三聯(lián)核苷結(jié)合蛋白1（HINT1）進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過(guò)嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。因脫磷酸作用形成的核苷代謝產(chǎn)物GS-331007 不能被有效地再磷酸化，故無(wú)抗HCV 活性[3.4]。索磷布韋片（索華迪?）上市說(shuō)明書(shū)及其FDA 審評(píng)報(bào)告[5]中提及，口服給藥后，無(wú)論劑量水平如何，索磷布韋均被迅速吸收，在給藥后0.5～2 h 觀測(cè)到藥物血漿濃度峰值；給藥后2～4 h觀測(cè)到GS-331007 血漿濃度峰值；給藥后1～3 h 觀察到GS-566500 血漿濃度峰值，并且單劑量給予400 mg 索磷布韋片后，索磷布韋、GS-331007 和GS-566500 的終末半衰期中位值分別為0.4 h、27 h 和2.2 h。本研究在中國(guó)健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與相關(guān)報(bào)告中提及的研究結(jié)果相似。

在安全性和耐受性方面，本研究中僅有2 例受試者發(fā)生輕度不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹痛、惡心和血膽紅素升高，與索華迪?說(shuō)明書(shū)及已知的不良反應(yīng)類(lèi)型一致，未發(fā)生非預(yù)期的不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

本試驗(yàn)是在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的索磷布韋及其主要代謝產(chǎn)物GS-331007 和GS-566500 的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究，其藥動(dòng)學(xué)特征在健康的不同人種間無(wú)明顯差異，在中國(guó)健康受試者中具有良好的安全性和耐受性。