以腦炎為首發(fā)癥狀的自身免疫性胰腺炎1例報(bào)告合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜 一， 王 諾， 吳 濤

自身免疫性胰腺炎(autoimmune Pancreatitis，AIP)是自身免疫導(dǎo)致的特殊類型的胰腺疾病，臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為上腹痛、腹瀉、和梗阻性黃疸等慢性胰腺炎的癥狀，也可以血糖升高、或其他胰腺外并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。尤其是以胰腺外并發(fā)癥為首發(fā)癥狀的AIP患者，若無(wú)AIP典型的腹痛和黃疸表現(xiàn)，未行胰腺的影像學(xué)檢查，則易漏診。本例患者以腦炎為首發(fā)癥狀，伴有炎癥指標(biāo)、血糖及腫瘤標(biāo)志物的升高，本文描述其治療過(guò)程中實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的變化，并就相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)及總結(jié)，以期提高廣大臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的診治水平。

1 臨床資料

患者，男，37 歲。 因“發(fā)熱1個(gè)月，頭痛16 d”于2020年11月11日入住海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院。 患者于2020年10月15日勞累后出現(xiàn)咳嗽咳痰，后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予青霉素治療后癥狀無(wú)改善。10 d后出現(xiàn)全頭部脹痛。檢驗(yàn)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.4×109/L，頭部MRI未見明顯異常，給予頭孢治療后，出現(xiàn)雙眼視物模糊，頭痛加重至不能入睡，全身乏力，復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)22×109/L，行腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力120 mmH2O，蛋白計(jì)數(shù)0.978 g/L，有核細(xì)胞數(shù)56×106/L。給予頭孢他啶及利奈唑胺抗感染，同時(shí)給予利巴韋林及阿昔洛韋抗病毒，地塞米松10 mg/d抗炎等治療后體溫下降至37.0～37.5 ℃，頭痛癥狀稍減輕。為求進(jìn)一步診治，2020年11月11日轉(zhuǎn)至我院。入院查體：體溫36.0 ℃，心率80次/min，血壓125/80 mmHg，呼吸頻率18次/min。 既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病、腦炎、癲癇等病史，無(wú)吸煙、飲酒史。 查體合作，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。 神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)清晰流利；定向力、理解力、記憶力、計(jì)算力正常；腦神經(jīng)檢查未見明顯異常； 雙側(cè)深淺感覺對(duì)稱存在；四肢肌容積正常，肌張力正常，肌力 5 級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱()，病理征均未引出；四肢共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無(wú)異常，Romberg征陰性；腦膜刺激征陰性；自主神經(jīng)功能檢查未見異常。

患者入院輔助檢查：(1)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)124 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)182 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)64 U/L，空腹葡萄糖(GLU)7.4 mmol/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 14.02×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT) 9.9×109/L。紅細(xì)胞沉降率(ESR)34 mm/H、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)13.7 mg/L、血清淀粉樣蛋白(SAA) 88.9 mg/L。具體多次檢測(cè)(見表1)。(2)數(shù)次腰穿檢查(見表2)。腦脊液病毒抗體全套陰性，涂片未查見真菌及細(xì)菌或抗酸桿菌；新型隱球菌及曲霉菌檢查均陰性，寡克隆帶電泳陰性。腦脊液微生物二代基因檢測(cè)見微量痤瘡丙酸桿菌及棒狀乳桿菌，考慮背景菌。(3)病毒抗體:單純皰疹病毒抗體IgG陽(yáng)性、IgM弱陽(yáng)性；EB病毒抗體IgG陽(yáng)性、IgM弱陽(yáng)性；巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽(yáng)性。免疫球蛋白IgG4亞型0.26 g/L，尿糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、淀粉酶、脂肪酶、甲狀腺功能及相關(guān)抗體、抗“O”、類風(fēng)濕因子、自身免疫抗體、補(bǔ)體C3、C4、抗肝抗原譜抗體全套、其余腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、輸血前3項(xiàng)無(wú)異常，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)及真菌D-葡聚糖檢測(cè)陰性。(4)頭部MRI增強(qiáng)未見明顯異常。初步診斷為病毒性腦炎，給予阿昔洛韋750 mg Q8H靜滴;地塞米松10 mg/d靜滴；對(duì)癥給予控制血糖及護(hù)肝。1 w后患者體溫恢復(fù)正常波動(dòng)在36.5 ℃左右，頭痛癥狀好轉(zhuǎn)。但腰穿提示腦脊液蛋白計(jì)數(shù)繼續(xù)升高，加用頭孢曲松2 g Q12H 靜滴7 d復(fù)查腰穿提示腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白數(shù)有所下降，且血糖及轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常水平，故安排出院，停止抗生素治療，地塞米松每周遞減1片口服序貫治療。2021年1月4日患者因自覺頭痛癥狀加重再次入院復(fù)查。入院后查腦脊液壓力及蛋白、細(xì)胞數(shù)、相關(guān)炎性指標(biāo)、轉(zhuǎn)氨酶均較前次住院明顯增高(見表1、表2)，給予阿昔洛韋及頭孢曲松靜滴。1 w后患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.0 ℃，同時(shí)出現(xiàn)右側(cè)三叉神經(jīng)痛，炎性指標(biāo)呈繼續(xù)上升趨勢(shì)，調(diào)整抗生素為美羅培南2 g Q8H繼續(xù)聯(lián)合萬(wàn)古霉素1 g Q12H靜滴，患者出現(xiàn)右側(cè)頜面部腫脹且頭痛癥狀較前加重，伴有視物模糊。患者腫瘤標(biāo)志物中CA199由入院時(shí)10.79 U/ml 上升為111.56 U/ml(參考值<37)，胸部CT提示兩肺多發(fā)斑片及結(jié)節(jié)，考慮少見真菌或結(jié)核菌感染可能，完善電子支氣管鏡檢查未見明顯異常，灌洗術(shù)外送肺泡灌洗液二代測(cè)序未見明顯致病菌。因此進(jìn)一步完善PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺及結(jié)腸代謝增高(見圖1)。完善胰腺M(fèi)RI增強(qiáng)，胰腺呈“蠟?zāi)c樣”改變(見圖2)，考慮自身免疫性胰腺炎。

表1 患者入院后主要炎癥指標(biāo)變化

表2 患者入院后腦脊液檢查

由此考慮該患者為自身免疫介導(dǎo)的腦炎。治療方案調(diào)整為給予甲潑尼龍40 mg/d靜滴及熊去氧膽酸750 mg/d口服，同時(shí)將抗生素降級(jí)為頭孢曲松。1 w后患者頭痛及視物模糊癥狀好轉(zhuǎn)，體溫也恢復(fù)正常，ESR及CRP均在正常范圍內(nèi)，ALT及γ-GT、腦脊液中蛋白及細(xì)胞數(shù)也呈下降趨勢(shì)。安排患者出院繼續(xù)口服甲潑尼龍及熊去氧膽酸，6個(gè)月隨訪患者基本無(wú)明顯臨床癥狀，ALT及γ-GT均恢復(fù)至在參考值范圍內(nèi)，胸部CT檢查雙肺斑塊影較前明顯減少，因鑒于超聲內(nèi)鏡下胰腺穿刺風(fēng)險(xiǎn)大，患者未同意行胰腺穿刺活檢。

2 討 論

自身免疫性胰腺炎(AIP)屬于罕見疾病，其發(fā)病率≤1/10 萬(wàn)，男女均可發(fā)病，男性居多，多發(fā)生在50歲以上人群[1]。目前，AIP分為兩種類型，AIP-1型又稱為IgG4 相關(guān)AIP，屬于IgG4相關(guān)疾病(IgG4-relateded disease,IgG4-RD),通常與IgG4和血清自身抗體陽(yáng)性相關(guān)。而2型AIP雖然與1型AIP有相似的影像學(xué)表現(xiàn)，但2型AIP通常無(wú)血清IgG4的升高，無(wú)自身抗體及其他器官受累，且2型自身免疫性胰腺炎發(fā)病年齡較小(一般小于40歲)，并且常常伴發(fā)炎癥性腸病(16%～30%)[2,3]。

臨床上，由于AIP屬于IgG4-RD的范疇，其他臟器受累往往是重要的支持性診斷線索[4]。一項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)AIP伴淋巴結(jié)腫大比例達(dá)80.4%，伴膽管病變占73.9%，伴淚腺和唾液腺病變占39.1%，伴甲狀腺病變占22.2%，伴腹膜后纖維化占12.5%[5]。有META分析統(tǒng)計(jì)了自2009年-2018年我國(guó)2364例AIP患者臨床特征[6]，主要臨床癥狀依次為：梗阻性黃疸、腹部不適、體重減輕、血糖升高等，僅由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀患者相對(duì)少見。約50.13%的患者合并有胰腺外表現(xiàn),主要為膽道系統(tǒng)受累(膽管炎或膽道梗阻)[7]，淋巴結(jié)、腎臟、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎等，但無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累或以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的相關(guān)報(bào)道。其中實(shí)驗(yàn)室檢查中以IgG4升高最為常見，CRP、IgG升高,血沉加快，總膽紅素、ALT、AST、CA19-9等都可有升高。42.04%患者自身免疫標(biāo)志物類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，提示AIP與自身免疫有一定關(guān)聯(lián)[8]。

2011年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì) (International Association of Pancreatology,IAP)制定了AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)(ICDC for AIP)，被認(rèn)為是診斷AIP最權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)[8]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)突出強(qiáng)調(diào)胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)檢查(CT/MRI)在AlP診斷中的首要地位。如患者有典型的影像學(xué)征象，且有實(shí)驗(yàn)室檢查或胰腺外受累證據(jù)，即可診斷為AIP。結(jié)合我院收治的病例，該患者為37歲男性，因“頭痛、發(fā)熱”腦炎癥狀來(lái)診，無(wú)梗阻性黃疸、腹痛等胰腺相關(guān)癥狀，且腦脊液生化檢測(cè)符合腦炎診斷，但因抗生素治療腦炎癥狀不緩解，同時(shí)合并有肝酶成倍升高、ESR及CRP持續(xù)上升等癥狀，一度為臨床診斷帶來(lái)很多難點(diǎn)。完善PET-CT，意外發(fā)現(xiàn)胰腺及結(jié)腸代謝異常，進(jìn)一步行胰腺M(fèi)RI才發(fā)現(xiàn)典型AIP影像學(xué)特點(diǎn)(彌漫性胰腺腫大，胰腺小葉的腫大伴隨著小葉輪廓的消失，使腺體呈現(xiàn)出“臘腸樣”的外觀，密度均勻，T1加權(quán)低信號(hào)，T2加權(quán)稍高信號(hào)。在增大的胰腺周圍有一個(gè)低密度的囊狀“邊緣”，這也是AIP的一個(gè)典型的影像學(xué)表現(xiàn))(見圖2)。多次化驗(yàn)IgG4均在正常范圍，無(wú)自身抗體結(jié)果陽(yáng)性。使用糖皮質(zhì)激素治療后患者的臨床癥狀短期內(nèi)就可緩解，腦脊液IgG水平、ESR、CRP、及肝酶水平均下降，6個(gè)月后隨訪恢復(fù)至參考范圍(見表1)， 因此支持 AIP的臨床診斷。

圖2 所示為胰腺M(fèi)RI增強(qiáng):胰腺形態(tài)飽滿，輕度蠟?zāi)c樣改變，T2W1信號(hào)增高，彌散受限，增強(qiáng)后強(qiáng)化均勻，主胰管未見擴(kuò)張，胰周脂肪間隙尚清晰。A為T1W1序列；B為T2W1序列；C為彌散序列；D為動(dòng)脈期；E為門脈期；F為延遲期

AIP患者血清中IgG4 水平升高對(duì)AIP的診斷十分重要，被多個(gè)指南采納作為診斷依據(jù)之一[9]。診斷IgG4-RD的血清 IgG4切點(diǎn)是135 mg/dl，其靈敏度為 90%、特異度為 60%，存在一定假陽(yáng)性率。因此僅憑IgG4 升高不能單純的作為診斷的特異性血清學(xué)指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)、胰腺外器官受累、病理學(xué)和激素療效作出診斷[4]。本例患者IgG4不高，提示 IgG4升高并不是診斷AIP的必要條件和充分條件[10]。但該指標(biāo)的測(cè)定對(duì)于評(píng)估疾病的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)仍有一定臨床意義。有研究發(fā)現(xiàn),使用糖皮質(zhì)激素治療后IgG4水平下降者,預(yù)示病情好轉(zhuǎn)；而IgG4持續(xù)升高或波動(dòng),提示病情無(wú)好轉(zhuǎn)，有復(fù)發(fā)甚至診斷錯(cuò)誤[11]。本例患者在進(jìn)行激素治療臨床癥狀好轉(zhuǎn)的同時(shí)，IgG4值仍有進(jìn)一步下降(見表1)。既往有研究認(rèn)為血清CA199檢測(cè)在AIP患者診斷中也具有意義[12,13]，多項(xiàng)研究表明，CA199水平能夠反映胰腺分泌功能受損狀況，AIP患者血清中 CA199 水平比正常人明顯升高，但升高程度顯著低于胰腺癌患者。亦有相關(guān)報(bào)道少數(shù)AIP可不合并血清 IgG4 和血清CA199異常[12]。本病例患者CA199水平在病程早期屬于正常值范圍，隨著臨床癥狀加重，CA199水平也有所增高，但較胰腺癌患者升高程度仍偏低，這一點(diǎn)與相關(guān)報(bào)道相符合。

近年來(lái)，對(duì)AlP的治療逐漸規(guī)范。2016年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)發(fā)布了《AIP治療國(guó)際共識(shí)》，對(duì) AlP治療的熱點(diǎn)問題進(jìn)行了詳細(xì)闡釋[10]。建議對(duì)于所有未經(jīng)治療或處于活動(dòng)期的AIP患者,類固醇激素是無(wú)使用禁忌證患者誘導(dǎo)治療的一線藥物 (A級(jí)推薦)。IAP共識(shí)建議誘導(dǎo)緩解的每日最小需要量為潑尼松20 mg。對(duì)于部分患者(如老年及糖尿病患者)，相對(duì)較小的劑量有利于減免急性激素使用相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生,但過(guò)低的劑量(潑尼松10～20 mg/d)往往與明顯降低的疾病緩解率相關(guān)。至于整個(gè)誘導(dǎo)緩解的療程，IAP共識(shí)建議維持12 w且不推薦采用短期 (<4 w)、大劑量 (≥20 mg/d)激素誘導(dǎo)緩解方案。IAP共識(shí)與國(guó)內(nèi)版指南相比,僅在激素誘導(dǎo)療程上存在微小差異 (國(guó)內(nèi)版為6～12個(gè)月)[14]。減量方案尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。國(guó)際多中心回顧性研究提示，AIP患者30%～50%經(jīng)歷過(guò)復(fù)發(fā)，大部分復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)在激素治療中斷以后(67%)，而在激素減量過(guò)程(15%)以及激素維持治療過(guò)程(18%)中復(fù)發(fā)的比例較低[11]。2016年IAP專家共識(shí)中認(rèn)為在誘導(dǎo)治療成功后，部分AIP 1型患者使用低劑量糖皮質(zhì)激素或者激素替代藥物維持治療可能獲益(B級(jí)推薦)。許多日本專家推薦2.5～7.5 mg/d的小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療至少3 y，當(dāng)患者影像學(xué)或血清學(xué)改善時(shí)再考慮停藥[15]。本病例患者在病程初期未明確為AIP針對(duì)腦炎癥狀時(shí)使用過(guò)10 mg/d地塞米松4 w，且停用后臨床癥狀立即復(fù)發(fā)，這與專家共識(shí)相符。故在考慮診斷為AIP后，應(yīng)用甲潑尼龍40 mg/d治療，隨訪6個(gè)月，患者肝酶指標(biāo)已恢復(fù)正常，腦炎癥狀未復(fù)發(fā)，才逐漸減量，減量過(guò)程較指南緩慢，這種方案對(duì)于AIP 預(yù)后的影響有待通過(guò)隨訪評(píng)估。

我國(guó)AIP常伴有胰腺外表現(xiàn)，影像學(xué)檢查可協(xié)助診斷，但誤診率較高。而近年來(lái)自身免疫介導(dǎo)的腦炎報(bào)道也較前明顯增多，提示臨床醫(yī)師對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)和診斷水平也在不斷提高。而自身免疫性疾病存在關(guān)聯(lián)性，臨床醫(yī)師需提高對(duì)AIP及AIE的診治意識(shí)和水平，減少漏診誤診。