血清IL-6和胃蛋白酶原Ⅰ／Ⅱ比值對老年胃癌患者預后評估的價值

鄭宇，陳晉

南通大學附屬海安醫(yī)院普外科，江蘇海安226600

胃癌是我國老年人群常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高和預后差等特點。國內流行病學調查研究［1］發(fā)現(xiàn)，目前我國胃癌患者的5年生存率僅為10%～20%，嚴重危害患者的健康， 故準確評估患者的預后并采取相應治療措施至關重要。白細胞介素（interleukin， IL）-6 是1 種多功能細胞因子，已被證實廣泛參與機體腫瘤免疫應答和炎癥反應［2］；IL-6 水平還與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及浸潤、轉移有關［3］。胃蛋白酶原（pepsinogen， PG）是胃蛋白酶前體，主要有胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ，能夠反應胃黏膜的功能狀態(tài)。1 項包含1 520 例胃癌患者及27 723 例對照的薈萃分析［4］結果表明， PG-Ⅰ聯(lián)合PG-Ⅰ／Ⅱ比值篩查胃癌的敏感性、特異性及陽性預測值分別為70%、79%及3.3，而PG 在胃癌患者預后評估中的價值尚不明確。本研究擬探索血清IL-6 聯(lián)合胃蛋白酶原Ⅰ／Ⅱ在老年胃癌患者預后評估中的作用，具有一定的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2017年1月南通大學附屬海安醫(yī)院收治的101 例外科手術治療的老年胃癌患者為研究對象；其中男性55 例，女性46 例；年齡范圍60 ～78歲，平均年齡為（68.3 ±5.1）歲。研究期間共計確診胃癌患者142 例，其中41 例患者未行手術治療。納入標準：（1）患者年齡≥60 歲；（2）所有患者胃癌經病理診斷明確；（3）患者簽署知情同意書。符合以上全部標準的病例納入本研究。排除標準：（1）患者為胃癌復發(fā)；（2）患者存在嚴重的肝腎功能不全和感染等合并癥；（3）患者資料不全，無法分析；（4）患者預期壽命低于3個月；（5）患者未行手術治療或一般狀況差，手術風險極大。具有上述任意1 項標準的病例不納入本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床和病理資料 從電子病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、腫瘤分化程度以及腫瘤TNM 分期指標。

1.2.2 IL-6 及PGⅠ／Ⅱ檢測 患者手術前空腹采集外周靜脈血進行IL-6 和PGⅠ／Ⅱ檢測。IL-6 檢測方法為電化學發(fā)光發(fā)， PGⅠ／Ⅱ采用酶聯(lián)免疫吸附進行檢測。所有操作均按照說明書進行。

1.2.3 患者治療及預后評估 所有納入的胃癌患者行胃癌根治術，必要時予以術后輔助化療（TNM分期為Ⅱ級或以上）。所有患者進行隨訪，隨訪起點為確診，隨訪終點為全因死亡。當患者出現(xiàn)隨訪終點時即退出隨訪隊列，隨訪截止時間為2021年6月。若患者至隨訪截至日期仍未出現(xiàn)終點事件則為刪失數據。

1.2.4 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。以均數±標準差（）表示計量資料，組間以獨立樣本t檢驗；以例數和百分率表示計數資料，進行卡方檢驗。構建受試者工作特征（receiveroperating characteristic curve，ROC）曲線以明確IL-6、胃蛋白酶原Ⅰ／Ⅱ及其比值鑒別患者預后的最佳切割值、曲線下面積（AUC）、敏感性和特異性。Youden 指數（敏感性+ 特異性-1）最大值所對應的切割值即為最佳切割值。使用Kaplan- Meier 曲線明確患者生存率與生存時間的關系，以Log-tank 檢驗進行2 組間生存率的比較。使用單因素和多因素Cox 比例風險回歸模型明確影響胃癌患者總生存期的獨立危險因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值對患者預后結局的鑒別能力

ROC 曲線提示，IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值可鑒別患者的預后結局，而PG-Ⅱ無法鑒別預后結局。見圖1 和表1。

表1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值對老年胃癌患者預后結局的鑒別能力

圖1 IL-6、 PG-Ⅰ、 PG-Ⅱ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值鑒別老年胃癌患者預后結局的ROC 曲線

2.2 IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值與患者臨床病理特征的關系

同IL-6 ≤10. 23 pg／mL 組患者相比，IL-6 ＞10.23 pg／mL組患者腫瘤細胞分化更差、TNM 分期Ⅲ期比例明顯升高。類似地，同PG-Ⅰ＞30.65 μg／L 組相比，PG-Ⅰ≤30.65 μg／L 組患者TNM 分期更高。見表2。

表2 不同IL-6、 PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值水平患者臨床病理特征的比較

2.3 患者Kaplan- Meier 曲線生存分析

所納入患者的中位隨訪期為31 個月（四分位區(qū)間23.5-43 個），其中52 例（51. 49%）達隨訪終點。Kaplan- Meier 曲線提示，IL-6 ＞10.23 pg／mL 組患者中位生存期顯著短于IL-6≤10.23 pg／mL 組患者（28 個月vs47 個月，P＜0.001）； PG-Ⅰ≤30.65 μg／L 組患者中位生存期顯著短于PG-Ⅰ＞30.65 μg／L 組患者（34 個月vs49 個月，P=0.008）； PG-Ⅰ／Ⅱ≤2.44 組患者中位生存期顯著短于PG-Ⅰ／Ⅱ＞2. 44 組患者（29 個月vs56 個月，P=0.02）。見圖2。

圖2 老年胃癌患者生存率與IL-6 （A）、PG-Ⅰ（B）和PG-Ⅰ／Ⅱ比值的Kaplan- Meier 曲線

2.4 影響患者生存率的單因素和多因素分析

單因素分析提示，患者腫瘤分化程度、TNM 分期、IL-6、PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者預后的因素；多因素分析表明，患者腫瘤分化程度、TNM 分期、IL-6及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者生存率的獨立危險因素。

3 討論

國內橫斷面調查［5］發(fā)現(xiàn)，2019年我國老年胃癌患者死亡人數占所有胃癌患者的77.47%。因此，準確地評估患者的預后具有重要的臨床意義。本研究提示，胃癌患者術前IL-6 水平及PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響患者預后的獨立危險因素。

表3 影響老年胃癌患者生存率的單因素和多因素Cox 回歸分析結果

IL-6 由212 個氨基酸組成的細胞因子，體內巨噬細胞、樹突狀細胞、T 細胞、B 細胞和內皮細胞等均可分泌IL-6［6］。IL-6 通過與其受體相結合傳導信號并發(fā)揮一定的生物學功能?，F(xiàn)已明確，IL-6 的功能包括促進T 和B 細胞成熟和分化、促進巨噬細胞分化以及刺激腫瘤細胞增長等。近期有研究證實，胃癌細胞中IL-6 表達明顯上調［7］。Wu 等［8］研究表明，胃癌間質成纖維細胞可分泌IL-6 并促進胃癌細胞上皮間質轉化和遠處轉移。在本研究中，IL-6 明顯升高患者腫瘤分化越差、TNM 分期較高，表明IL-6 是患者預后不良的危險因素。與本研究類似，Ashizawa 等［9］發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清IL-6 水平與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移及肝臟轉移有關。徐法東等［10］發(fā)現(xiàn)，胃癌組織IL-6 高表達患者遠隔轉移率及復發(fā)率均顯著高于IL-6 低表達患者。

胃蛋白酶原屬于無活性的前體物質，分為PG-Ⅰ和PG-Ⅱ，前者主要由胃主細胞及胃底腺頸黏液細胞分泌產生，而PG-Ⅱ主要由幽門腺及Burnner 腺產生。當胃黏膜萎縮時， PG-Ⅰ水平降低明顯，而PG-Ⅱ水平變化較小。既往有大量研究表明， PG-Ⅰ水平和PG-Ⅰ／Ⅱ比值有助于胃癌的無創(chuàng)性篩查［11-12］。包含15 項研究的薈萃分析［13］發(fā)現(xiàn)，血清胃蛋白酶原用于亞洲地區(qū)胃癌高危人群篩查的效能為0. 74。Chiang 等［14］對1 682 例有胃蛋白酶原檢測結果的人群進行長達16年的隨訪發(fā)現(xiàn)， PG-Ⅰ／Ⅱ＜3 是提示胃癌患者預后不良，這與本研究中PG-Ⅰ／Ⅱ比值是影響老年胃癌患者預后的獨立危險因素的結論相一致。需要指出的是，本研究中PG-Ⅰ／Ⅱ的最佳切割值與既往文獻不同，這可能與研究納入人群不同有關。戴兵［15］發(fā)現(xiàn)PG-Ⅰ低是接受化學治療的晚期胃癌患者預后的影響因素。韋娜等［16］利用胃蛋白酶原對胃癌患者手術后2年的預后進行評估，發(fā)現(xiàn)死亡組患者的PG-Ⅰ較存活組明顯下降，而PG-Ⅱ則明顯升高。本研究中， PG-Ⅱ無法用于鑒別患者的預后，表明PG-Ⅱ對于手術治療的胃癌患者的預后評估作用有限。實際上還有研究發(fā)現(xiàn)，手術前后PG-Ⅰ及PG-Ⅰ／Ⅱ比值的變化情況還對胃癌術后復發(fā)和轉移具有預判價值［17］。這些研究均佐證PG-Ⅰ／Ⅱ對胃癌患者的預后評估具有一定的幫助。

本研究尚存在以下幾點不足與缺陷：首先，本研究設計為回顧性分析，容易產生偏移而影響結論；其次，IL-6 及胃蛋白酶原受到其他因素的影響，如機體炎癥反應、幽門螺桿菌感染等；再次，本研究并未考慮所有可能影響胃癌患者預后的因素。例如，未探討不同的治療模式對患者生存率的影響。最后，IL-6 及胃蛋白酶原影響患者預后的具體分子機制仍有待探索。這些有待今后的研究改進。

綜上所述，本研究探索了胃癌患者術前血清IL-6及胃蛋白酶原水平與其預后的關系，發(fā)現(xiàn)IL-6 及PG-Ⅰ／Ⅱ是影響老年胃癌患者預后的獨立危險因素。故而術前檢測IL-6 及PG-Ⅰ／Ⅱ比值有助于判斷患者的預后。