急性腦梗死患者血糖波動(dòng)與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分及血清炎癥因子水平的相關(guān)性研究

車靜，蔡耘，劉娜，李偉彬，邸衛(wèi)英

河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北保定071000

急性腦梗死是臨床上最多見的急性腦血管病變，具有發(fā)病快和致死率高的特點(diǎn)，好發(fā)于老年群體［1］。臨床針對(duì)該疾病的超早期患者多采取靜脈溶栓治療，其效果已獲得認(rèn)可，但其治療具有時(shí)間依賴性，部分患者臨床療效仍欠佳，預(yù)后不良［2］。急性期腦梗死患者因血糖水平受應(yīng)激反應(yīng)、進(jìn)餐及藥物等多種因素的影響，血糖波動(dòng)明顯異常，與病死率相關(guān)，同時(shí)血糖波動(dòng)異常可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，上調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha， TNF-α）、白細(xì)胞介素-6 （interleukin 6， IL-6）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive c-reactive protein， hs-CRP）等炎癥相關(guān)因子水平，引起機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，最終產(chǎn)生不良的生物學(xué)影響并對(duì)機(jī)體造成損害［3］。但是目前關(guān)于急性腦梗死患者血糖波動(dòng)與炎癥及病情、預(yù)后狀況關(guān)系的聯(lián)合研究尚少，美國國立衛(wèi)生院研究卒中表（national institutes of health stroke table，NIHSS）為急性腦梗死病情的重要評(píng)分指標(biāo)［4］，改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）為急性腦梗死臨床結(jié)局評(píng)價(jià)手段［5］。本研究分析了急性腦梗死患者血糖波動(dòng)參數(shù)［日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude glycemic excursions，MAGE）、全天血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of whole day blood glucose level，SDBG）］與患者的血清炎癥因子水平、NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分的相關(guān)性，以明確血糖波動(dòng)監(jiān)測(cè)在急性腦梗死診治中的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年2月—2021年2月間收治的97 例急性腦梗死納入觀察組，同時(shí)將60 例健康體檢合格者納入對(duì)照組。觀察組中男性62例，女性35 例；年齡60～76 歲，平均（69.2 ±4.8）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.78±2.52） kg／m2；吸煙史33 例；飲酒史49例。對(duì)照組中男性38 例，女性22 例；年齡60～79 歲，平均（70.0±4.7）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.46 ±2.37） kg／m2；吸煙史22 例；飲酒史32 例。2 組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）首次發(fā)病；（3）發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h；（4）無腦外傷、腦出血等腦部疾病史；（5）年齡≥60歲；（6）臨床資料完整；（7）能夠配合本研究相關(guān)內(nèi)容，簽署知情同意書。凡符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例方可納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿?。唬?）存在器質(zhì)性（肝、腎、心等）疾??；（3）參與研究前未實(shí)施相關(guān)治療；（4）合并血液系統(tǒng)或（和）自身免疫系統(tǒng)疾?。唬?）入院治療期間終止治療或轉(zhuǎn)院；（6）合并嚴(yán)重感染性疾病。具有上述任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)充分討論之后準(zhǔn)予實(shí)施（ZCL-20180618061）。

1.2 治療方法

所有患者入院后先進(jìn)行常規(guī)處理，如抗血小板聚集、控制血壓血糖、維持水電解質(zhì)平衡、脫水（顱內(nèi)高壓者）等。然后予以阿替普酶（上?？禈蛩帢I(yè)有限公司，規(guī)格50 mg／支，國藥準(zhǔn)字S20020034） 0.9 mg／kg靜脈溶栓治療，最大劑量為90 mg，總劑量的10%在溶栓開始1 min 之內(nèi)予以靜脈注射，然后將剩余90%劑量靜脈滴注1 h。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血糖波動(dòng)參數(shù)檢測(cè) 受試者入院12 h內(nèi)佩戴動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（美國Minimed 公司）行72 h 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，然后計(jì)算并記錄血糖波動(dòng)參數(shù)即MAGE 和SDBG 值。MAGE 計(jì)算方法：（1）計(jì)算患者24 h 內(nèi)血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差； （2）每次血糖波動(dòng)的波峰和波谷之差稱為血糖波動(dòng)幅度（amplitude of glucose excursion， AGE），只有當(dāng)血糖波動(dòng)上升支或下降支的AGE 大于1 個(gè)SD 時(shí)被認(rèn)為是有效的AGE；以第1 個(gè)有效的AGE 方向?yàn)闇?zhǔn)，來計(jì)算各個(gè)有效AGE的值； （3） 計(jì)算所有AGE 的均數(shù)，即MAGE。SDBG 計(jì)算方法：先計(jì)算出一天中7 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖平均值，再用7 個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別減去平均值，平方后再分別相加，得出值再除以6，得出的值最后一步再用數(shù)學(xué)上的開方。

1.3.2 炎癥因子水平檢測(cè) 所有受試者入院12 h內(nèi)采集外周靜脈血4 mL，迅速離心后分離血清（3 000 r／min，15 min），于-80 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法［7］檢測(cè)血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 水平，儀器為購自上海美谷分子儀器有限公司的CMax Plus 光吸收型單功能酶標(biāo)儀，試劑盒依次購自上海江萊生物科技有限公司（批號(hào)ARB13606）、北京義翹神州科技股份有限公司（批號(hào)KIT10395A）和上海恒斐生物科技有限公司（批號(hào)CSB-E08617h-1）。

1.3.3 NIHSS 評(píng)分 入院12 h 內(nèi)進(jìn)行判定。NIHSS 量表［8］包括意識(shí)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺、語言、運(yùn)動(dòng)、視野和眼球運(yùn)動(dòng)等方面，總分為0 ～42 分，分值越高提示患者神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。NIHSS 評(píng)分≤5 分提示病情處于輕度，5 ～15 分提示病情處于中度，大于等于16 分提示病情處于重度。

1.3.4 mRS 評(píng)分 mRS 評(píng)分的分值在0 ～6分［9］，0 分：完全無癥狀；1 分：有癥狀但未見明顯殘障，可以完成所有日常工作和活動(dòng)；2 分：輕度殘障，不能完成所有的日常工作和活動(dòng)，但能在無他人幫助情況下處理個(gè)人事務(wù)；3 分：中度殘障，日常生活需要部分協(xié)助，但行走無需協(xié)助；4 分：重度殘障，日常生活需協(xié)助，在無他人幫助情況下不能行走；5 分：嚴(yán)重殘障，大小便失禁，臥床，需持續(xù)照護(hù)；6 分：死亡。患者完成治療后隨訪90 d，統(tǒng)計(jì)mRS 評(píng)分情況，mRS評(píng)分≤2 分提示患者預(yù)后良好，大于2 分提示患者預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。MAGE、SDBG、TNF-α、IL-6 和hs-CRP 等計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，檢驗(yàn)有意義者，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；吸煙史、飲酒史和性別等計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 檢驗(yàn)和Spearman 檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，采用繪制受試者工作曲線（ROC）評(píng)價(jià)單個(gè)或多個(gè)指標(biāo)對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組血糖波動(dòng)參數(shù)及血清炎癥因子水平比較

觀察組MAGE、SDBG 及血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組血糖波動(dòng)參數(shù)及血清炎癥因子水平（±s）

注：日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude glycemic excursions，MAGE）；全天血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of whole day blood glucose level，SDBG）；腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）；白細(xì)胞介素-6 （interleukin 6，IL-6）；超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive c-reactive protein， hs-CRP）。

組別 MAGE （mmol／L） SDBG （mmol／L） IL-6 （ng／L） TNF-α （ng／L） hs-CRP （mg／L）對(duì)照組（n=60） 2.92 ±0.74 1.02 ±0.34 8.82 ±1.65 5.74 ±2.17 2.50 ±1.42觀察組（n=97） 5.88 ±1.73 2.50 ±0.87 43.33 ±10.78 28.58 ±8.42 32.13 ±8.91 t 14.803 15.004 30.948 25.387 32.099 P 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.2 不同NIHSS 評(píng)分患者M(jìn)AGE 和SDBG 值比較

不同NIHSS 評(píng)分患者M(jìn)AGE 和SDBG 值均差異顯著（P＜0. 05），其中NIHSS 評(píng)分5 ～15 分患者M(jìn)AGE 和SDBG 值均顯著高于≤5 分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），≥16 分患者M(jìn)AGE 和SDBG 值均顯著高于5 ～15 分患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同NIHSS 評(píng)分患者M(jìn)AGE 和SDBG 值比較（±s）

注：與NIHSS 評(píng)分≤5 分的患者比較，△P ＜0. 05；與NIHSS 評(píng)分5 ～15分的患者比較，▲P ＜0.05。

NIHSS 評(píng)分 MAGE （mmol／L） SDBG （mmol／L）≤5 分（n=40） 5.01 ±1.05 2.01 ±0.57 5 ～15 分（n=31） 5.83 ±1.69△ 2.48 ±0.91△≥16 分（n=26） 6.70 ±2.16△▲ 2.98 ±1.26△▲F 8.720 9.130 P 0.001 0.001

2.3 不同mRS 評(píng)分患者M(jìn)AGE、SDBG 值及炎癥因子比較

隨訪90 d 發(fā)現(xiàn)，97 例急性腦梗死患者中，有54 例mRS 評(píng)分≤2 分，有43 例mRS 評(píng)分＞2 分，比較發(fā)現(xiàn)mRS 評(píng)分＞2 分患者M(jìn)AGE、SDBG 值及TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平均顯著高于≤2 分患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同mRS 評(píng)分患者炎癥因子及MAGE、SDBG 值比較（±s）

表3 不同mRS 評(píng)分患者炎癥因子及MAGE、SDBG 值比較（±s）

注：改良Rankin 量表（Modified Rankin scale，mRS）評(píng)分。

mRS 評(píng)分 MAGE （mmol／L） SDBG （mmol／L） IL-6 （ng／L） TNF-α （ng／L） hs-CRP （mg／L）≤2 分（n=54） 3.01 ±0.81 1.05 ±0.42 8.97 ±1.73 5.81 ±2.22 2.56 ±1.53＞2 分（n=43） 6.15 ±1.89 2.78 ±0.99 46.82 ±11.56 30.26 ±9.11 35.56 ±9.53 t 10.175 10.716 21.281 17.197 22.477 P 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.4 MAGE 增高組和MAGE 正常組患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分及血清炎癥因子水平比較

根據(jù)MAGE 評(píng)分將患者分為MAGE 正常組（44例）和MAGE 增高組（53 例），比較發(fā)現(xiàn)MAGE 增高組患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分及TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著高于MAGE 正常組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 MAGE 增高組和MAGE 正常組患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分及血清炎癥因子水平（±s）

表4 MAGE 增高組和MAGE 正常組患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分及血清炎癥因子水平（±s）

注：MAGE ＜3.9 mmol／L 為正常組，MAGE≥3.9 mmol／L 為增高組。

MAGE 評(píng)分 NIHSS 評(píng)分（分） mRS 評(píng)分（分） IL-6 （ng／L） TNF-α（ng／L） hs-CRP （mg／L）MAGE 正常組（n=44） 6.11 ±1.32 2.19 ±0.48 15.56 ±3.75 9.88 ±2.25 11.30 ±2.75 MAGE 增高組（n=53） 17.41 ±4.19 4.88 ±1.01 47.74 ±11.03 32.22 ±8.02 38.89 ±9.48 t 18.555 17.191 19.899 19.381 20.189 P 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.5 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析提示，急性腦梗死患者M(jìn)AGE、SDBG值與患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、NIHSS 評(píng)分和mRS評(píng)分均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

表5 急性腦梗死患者血糖波動(dòng)參數(shù)與炎癥因子、NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分的相關(guān)性分析

2.6 血糖波動(dòng)參數(shù)聯(lián)合炎癥因子預(yù)測(cè)急性腦梗死預(yù)后不良

繪制ROC 曲線（圖1）發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，MAGE 預(yù)測(cè)效能最高，AUC =0.725，預(yù)測(cè)靈敏度及特異度分別為62.79%、69.23%。而聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)效能高于MAGE 預(yù)測(cè)效能，AUC=0.866，預(yù)測(cè)靈敏度及特異度分別為93.02%、73.08%。見表6。

圖1 血糖波動(dòng)參數(shù)聯(lián)合炎癥因子預(yù)測(cè)急性腦梗死預(yù)后不良的ROC 曲線

表6 血糖波動(dòng)參數(shù)聯(lián)合炎癥因子預(yù)測(cè)急性腦梗死預(yù)后不良

3 討論

血糖波動(dòng)是指血糖值在高峰與低谷間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，正常人體存在一定的血糖波動(dòng)，但波動(dòng)幅度較低，急性腦梗死患者因機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生巨大變化，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和胰高血糖素等升血糖激素水平明顯升高，導(dǎo)致血糖波動(dòng)加?。?0］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，血糖波動(dòng)可能激發(fā)體內(nèi)不同代謝途徑而引起大血管或微血管病變。血糖波動(dòng)可增強(qiáng)核因子-κB 與蛋白激酶C 活性，引起機(jī)體氧化應(yīng)激，促使終末糖化物形成以及血管舒張能力下降，引起內(nèi)皮細(xì)胞大量凋亡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展［12］。既往研究顯示［13］，血糖波動(dòng)為糖尿病大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一，且血糖波動(dòng)幅度與危重癥患者預(yù)后狀況存在顯著相關(guān)性。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)能夠提供全面、連續(xù)且可靠性高的全天血糖信息，間接反映血糖水平，了解體內(nèi)血糖波動(dòng)趨勢(shì)，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。MAGE 為日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度，其變化不依賴于人體血糖總體水平，與全天血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差即SDBG 聯(lián)合監(jiān)測(cè)能夠較為準(zhǔn)確地反映血糖波動(dòng)情況，MAGE 和SDBG 數(shù)值越大說明體內(nèi)血糖波動(dòng)越明顯，MAGE ＜3.9 mmol／L 及SDBG ＜1.4 mmol／L 為中國動(dòng)態(tài)血糖正常參考值的標(biāo)準(zhǔn)［14］。本次研究以MAGE 和SDBG 衡量血糖波動(dòng)情況發(fā)現(xiàn)，觀察組MAGE 和SDBG 顯著高于對(duì)照組，提示急性腦梗死患者存在明顯的血糖波動(dòng)。

動(dòng)脈粥樣硬化為急性腦梗死主要病理基礎(chǔ)，而TNF-α、IL-6 和hs-CRP 在動(dòng)脈粥樣硬化形成中有十分重要的作用［15］。hs-CRP 是一種由肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)其水平可快速升高，能較好地反映機(jī)體炎癥程度。TNF-α 為一種多肽類細(xì)胞因子，能夠參與炎癥、凝血、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)組織損傷以及免疫防御等過程，在感染和創(chuàng)傷等機(jī)體應(yīng)激情況下可大量合成釋放。IL-6 為一種與炎癥和免疫有關(guān)的多功能細(xì)胞因子，亦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷相關(guān)。本研究進(jìn)一步檢測(cè)2 組受試者的血清炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，觀察組血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 水平均顯著高于對(duì)照組，提示急性腦梗死患者機(jī)體存在明顯的炎癥反應(yīng)，相關(guān)文獻(xiàn)可加以佐證［16］。此外，分析血糖波動(dòng)與急性腦梗死患者血清炎癥因子水平及NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，MAGE 增高組患者NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分及TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著高于MAGE 正常組患者，且相關(guān)性分析顯示MAGE 和SDBG 與患者TNF-α、IL-6、hs-CRP、NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分均呈正相關(guān)，提示監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)情況有助于評(píng)估急性腦梗死病情及預(yù)后。進(jìn)一步分析可知血糖波動(dòng)幅度過大可增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)炎癥因子亦可引起腎上腺皮質(zhì)激素等的水平上調(diào)，間接影響胰島素敏感性，介導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗，引起血糖波動(dòng)，由此不斷惡性循環(huán)，導(dǎo)致急性腦梗死病情進(jìn)展。繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)參數(shù)聯(lián)合炎癥因子預(yù)測(cè)急性腦梗死預(yù)后不良具有較高的效能（AUC =0.866、靈敏度=90.02%、特異度=73.08%），提示降低血糖波動(dòng)水平和抑制炎癥反應(yīng)可能為改善急性腦梗死患者預(yù)后的一個(gè)治療新靶點(diǎn)，這對(duì)于指導(dǎo)臨床進(jìn)行有效的血糖干預(yù)、改善腦梗死患者預(yù)后、降低致殘率以及提高患者生存率有重要意義。

綜上所述，急性腦梗死患者血糖波動(dòng)與血清炎癥因子水平及NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分顯著相關(guān)，提示監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)情況有助于評(píng)估急性腦梗死病情及預(yù)后。但本研究隨訪時(shí)間過短，樣本量較小，且其機(jī)制還不明確，此外，急性腦梗死患者的抗血小板、抗凝和調(diào)脂等規(guī)范化治療藥物以及患者的飲食、運(yùn)動(dòng)和康復(fù)等因素與血糖波動(dòng)、NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分和血清炎癥因子水平等均可能存在相關(guān)性，故仍需進(jìn)一步研究闡明。