老年卒中后抑郁患者血漿DPP4和8-iso-PGF2α水平的變化及其臨床意義

強(qiáng)亮，程祺，蔣建波，陳方斌，張敏

1. 中國(guó)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院常州醫(yī)療區(qū)，江蘇常州213000；2. 上海市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200040

腦卒中（簡(jiǎn)稱(chēng)卒中）為常見(jiàn)急性腦血管病，具有較高患病率、致死和致殘率［1］。卒中后抑郁為腦卒中患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，約占腦卒中的20%～50%［2］，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)有嚴(yán)重影響，不利于患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸。二肽基肽酶4 （dipeptidyl peptidase 4，DPP4）為一種蛋白酶，在炎癥、免疫、氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程中有重要作用［3］。8-異前列腺素F2α（8-Isoprostaglandin F2 α，8-iso-PGF2α）為體內(nèi)花生四烯酸（arachidonic acid，ARA）脂質(zhì)過(guò)氧化后形成的產(chǎn)物，與機(jī)體氧化應(yīng)激損傷、內(nèi)皮屏障功能紊亂和血小板粘附聚集等相關(guān)［4］。DPP4 和8-iso-PGF2 與卒中病理變化生物學(xué)機(jī)制關(guān)系密切［5-6］，但目前關(guān)于兩者是否參與卒中后抑郁發(fā)病過(guò)程，或DPP4 和8-iso-PGF2 與卒中后抑郁間是否具有某種關(guān)聯(lián)性，仍無(wú)確切報(bào)道。本研究檢測(cè)血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平在老年卒中后抑郁患者中的變化情況及分析其相關(guān)性，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值意義，以期為臨床診治卒中后抑郁提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)中國(guó)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904 醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)KUL20180807），前瞻性選擇2019年8月—2021年4月于本院收治的102 例腦卒中患者，根據(jù)抑郁發(fā)生情況分為卒中后未抑郁組（HAMD ＜7 分，n=67）與卒中后抑郁組（HAMD≥7 分，n=35），2 組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）卒中符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，患者經(jīng)頭顱CT／MRI 確診；（2）年齡范圍為60～81 歲；（3）初次發(fā)??；（4）患者發(fā)病72 h 內(nèi)入院；（5）入院前未應(yīng)用抗抑郁藥；（6）患者無(wú)凝血系統(tǒng)疾?。唬?）入院時(shí)患者意識(shí)清晰且能夠與醫(yī)護(hù)人員正常交流；（8）簽署知情同意書(shū)。凡符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例方可納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神疾病史和抑郁癥史；（2）患者臨床資料缺失；（3）心肝腎等人體關(guān)鍵臟器功能障礙；（4）患者合并嚴(yán)重外傷或感染性疾?。唬?）近期使用維生素C 制劑和免疫抑制劑等。具有以上1 項(xiàng)及以上標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。剔除標(biāo)準(zhǔn)：自行退出、轉(zhuǎn)院治療等原因?qū)е禄颊呙撛L或失訪。

1.2 抑郁程度判定標(biāo)準(zhǔn)

出院后6 個(gè)月門(mén)診復(fù)查，評(píng)價(jià)患者抑郁狀況。漢密爾頓抑郁評(píng)分量表（Hamilton depression scale，HAMD）［8］＞24 分為重度抑郁，HAMD 在17 ～24 分為中度抑郁，HAMD 在7～16 分為輕度抑郁。

1.3 資料收集

包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、文化水平、卒中病因?qū)W分型和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）［9］評(píng)分等。其中，NIHSS 可評(píng)估入院時(shí)神經(jīng)功能缺損情況，分值在0 ～42 分，患者分值越高提示其神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。

1.4 檢測(cè)方法

受試者入院后、治療前于肘靜脈處采集靜脈血4 mL，在2 500 r／min 條件下充分離心10 min，然后將血漿分離，置于已編碼的EP 管中，并于-70 ℃條件下保存?zhèn)錅y(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法［10］（利用購(gòu)自上海臻諾生物科技有限公司的LabServ K3 TOUCH 型酶標(biāo)儀檢測(cè)OD 值，測(cè)定波長(zhǎng)450 nm）檢測(cè)血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平，試劑盒均均由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 23.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較用t檢驗(yàn)，3 組間比較用單因素方差分析，兩兩比較用snk-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，2 組間比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采取Pearson 相關(guān)分析；影響因素采用多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的基線資料比較

2 組患者的年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、文化水平和卒中病因?qū)W分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而卒中后抑郁組NIHSS評(píng)分顯著高于卒中后未抑郁組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組患者的基線資料比較

2.2 2 組患者的血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較

與卒中后未抑郁組比較，卒中后抑郁組患者的血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平顯著升高（P＜0. 05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組患者的血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較（±s）

表2 2 組患者的血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較（±s）

組別 DPP4 （mg／L） 8-iso-PGF2α （pg／mL）卒中后未抑郁組（n=67） 4.32 ±1.02 309.96 ±68.02卒中后抑郁組（n=35） 6.69 ±1.65 442.10 ±106.66 t 7.758 6.656 P 0.001 0.001

2.3 卒中后抑郁程度不同的患者間血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較

35 例卒中后抑郁患者中輕度14 例、中度12 例、重度9 例，卒中后抑郁程度不同的患者間血漿DPP4與8-iso-PGF2α 水平經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)中單因素方差分析顯示其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中卒中后中度抑郁患者血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平顯著高于輕度患者（P＜0.05），卒中后重度抑郁患者血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平顯著高于中度患者（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 卒中后抑郁程度不同的患者間血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較（±s）

表3 卒中后抑郁程度不同的患者間血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平比較（±s）

注：與輕度比較， △P ＜0.05；與中度比較， ▲P ＜0.05。

抑郁程度 DPP4 （mg／L） 8-iso-PGF2α （pg／mL）輕度（n=14） 5.27 ±1.25 338.00 ±85.00中度（n=12） 6.72 ±1.51△ 443.31 ±105.65△重度（n=9） 8.88 ±2.02△▲ 568.92 ±123.30△▲F 14.640 13.900 P 0.001 0.001

2.4 各類(lèi)因素與卒中后抑郁的Logistic 回歸分析

以卒中后抑郁為因變量（是=1，否=0），以NIHSS 評(píng)分、血漿DPP4 和血漿8-iso-PGF2α 為自變量，行多因素Logistic 回歸分析，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示高NHISS 評(píng)分、高血漿DPP4 水平和高血漿8-iso-PGF2α 水平是卒中后抑郁的高危因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 卒中后抑郁影響因素

2.5 Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果

相關(guān)性分析顯示，DPP4、8-iso-PGF2 與HAMD 評(píng)分之間均呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.632、0.585，P均＜0.001）。

3 討論

DPP4 是一種跨膜糖蛋白，也稱(chēng)為T(mén) 細(xì)胞抗原CD26，可表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、某些免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）以及病理狀態(tài)下的炎癥細(xì)胞中。該蛋白亦為1 種新的炎性因子，可通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）和蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinase，PTK）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮其生物學(xué)作用，和多種炎癥性疾病密切相關(guān)。以往研究顯示［11］，DPP4 可通過(guò)其促炎作用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)生和發(fā)展。DPP4 抑制劑的抗炎癥效應(yīng)在過(guò)往體內(nèi)外的研究中已得到證實(shí)，即DPP4 抑制劑可通過(guò)減弱DPP4 活性而影響T 細(xì)胞功能，抑制T 細(xì)胞增殖活化，下調(diào)炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平［12］。本研究中，卒中后抑郁組血漿DPP4 水平顯著高于卒中后未抑郁組，且其水平隨抑郁程度的加重而上升，提示血漿DPP4 水平與卒中后抑郁發(fā)生和病情進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)，多因素Logistic 回歸分析顯示血漿DPP4 高水平為卒中后抑郁的高危因素，筆者推測(cè)DPP4 水平上調(diào)可能導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，繼而引起B(yǎng)DNF 表達(dá)減少，促使BDNF／Trk B 信號(hào)通路受抑，最終促進(jìn)卒中后抑郁發(fā)生和發(fā)展［13］。

8-iso-PGF2α 屬于不飽和二十烷脂肪酸，存在于人體液和組織中，該物質(zhì)能介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，激活血小板，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，還能選擇性收縮心血管、腦血管，促進(jìn)血小板粘附，加速凝血過(guò)程。8-iso-PGF2α 為脂質(zhì)過(guò)氧化的重要評(píng)估指標(biāo)，能夠反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。8-iso-PGF2α 具有較強(qiáng)的極性， 機(jī)體氧化損傷后會(huì)使得細(xì)胞膜上酯化的8-iso-PGF2α 物質(zhì)增多， 進(jìn)而破壞細(xì)胞完整性，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損［14］。本研究結(jié)果提示，血漿8-iso-PGF2α 水平在老年卒中后抑郁患者中的變化呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，表明卒中后抑郁病人具有較高的氧化應(yīng)激水平；后文得出的結(jié)果提示血漿8-iso-PGF2α 水平越高的患者卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)越大，且卒中后輕度、中度和重度抑郁患者血漿8-iso-PGF2α 水平依次顯著性升高，相關(guān)性數(shù)據(jù)結(jié)果表明8-iso-PGF2 與HAMD 評(píng)分之間均呈正相關(guān)關(guān)系，提示血漿8-iso-PGF2α 水平的高低與卒中后抑郁發(fā)生及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［15］抑郁癥病人的氧化應(yīng)激水平遠(yuǎn)高于正常對(duì)照者，更易對(duì)腦細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而促使卒中后抑郁的發(fā)生。本研究中除了DPP4 和8-iso-PGF2 外，高NHISS 評(píng)分亦為卒中后抑郁的高危因素，這可能和社會(huì)心理因素有關(guān)，Li 等［16］報(bào)道神經(jīng)功能缺損程度為影響卒中后抑郁的相關(guān)因素，猝然發(fā)生的腦卒中可造成神經(jīng)功能缺損，神經(jīng)功能缺損程度越高，患者心理接受能力越差，如不及時(shí)給予早期干預(yù)則會(huì)促使卒中后抑郁的發(fā)生。在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)卒中患者血漿DPP4、8-iso-PGF2α 水平和NHISS 評(píng)分的關(guān)注和監(jiān)測(cè)，若發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)水平或數(shù)值較高，需及早給予干預(yù)手段，以減少卒中后抑郁發(fā)生。

綜上所述，血漿DPP4 與8-iso-PGF2α 水平在老年卒中后抑郁患者中的變化呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，兩者水平測(cè)定有助于評(píng)估老年卒中后抑郁的發(fā)生和病情進(jìn)展。但本研究在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有分析患者的飲食情況，這些可能對(duì)本研究觀察的血清指標(biāo)水平有一定影響，且卒中后抑郁的影響因素繁多，本試驗(yàn)樣本量偏小，故仍需納入更多因素進(jìn)行大樣本、多中心臨床研究。