雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結腸癌患者的療效及安全性

趙 林

晚期結腸癌患者會出現(xiàn)腹痛、消化道出血、腸穿孔以及腫瘤轉移的現(xiàn)象，由于腫瘤的存在可能會導致腸梗阻，引發(fā)劇烈腹痛，甚至會因腸管破裂穿孔引起腹膜炎。目前，臨床上針對晚期結腸癌的治療，主要采用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案對患者進行化療[1]。但對于一線化療失敗的晚期結腸癌患者而言，想要獲得更加滿意的療效有較大的難度[2]。雷替曲塞作為一種喹唑啉葉酸類似物，其能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，在臨床上主要用于晚期結直腸癌的治療。本研究就雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結腸癌患者的療效及安全性進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月沈陽市肛腸醫(yī)院收治的50例晚期結腸癌患者作為研究對象，按治療方案不同分為對照組與觀察組，各25例。對照組年齡50～77歲，平均（65.53±4.24）歲，男14例，女11例，ECOG評分0～2分，平均（1.24±0.06）分；觀察組年齡47～79歲，平均（65.26±4.31）歲，男15例，女10例，ECOG評分0～2分，平均（1.27±0.08）分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：經(jīng)病理學檢測確診為晚期結腸癌；經(jīng)一線化療方案治療失敗或緩解后再次出現(xiàn)進展；預計生存期≥6個月。排除標準：有化療禁忌證；預計生存期＜3個月。

1.2 方法

對照組患者接受伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療。伊立替康（齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20084571，規(guī)格2 ml∶40 mg）350 mg/m2用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注90 min，每3周一次接受治療；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000418，規(guī)格15 mg×30片），200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～5天；5-氟尿嘧啶（南通精華制藥股份有限公司，國藥準字H32022246，規(guī)格10 ml∶0.25 g×5支/盒）400 mg/m2，靜脈滴注46 h，連用5 d。

觀察組患者接受伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療，伊立替康的用藥方式、劑量與對照組相同。雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規(guī)格2 mg），3 mg/m2，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液50～250 ml溶解稀釋，靜脈輸注給藥，給藥時間15 min。21 d為1個周期，兩組治療2個周期。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：完全緩解，病灶完全消失，并持續(xù)4周；部分緩解，病灶總面積減少50%以上，持續(xù)4周；穩(wěn)定，可測量病灶總面積減少25%～50%，并持續(xù)4周；進展，可測量病灶總面積增加25%以上，或出現(xiàn)新的病灶[3]。治療有效率（%）=完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%。2）不良反應：比較兩組惡心嘔吐、貧血、神經(jīng)毒性、粒細胞減少、腹瀉發(fā)生情況。3）生存時間：比較兩組生存時間。4）腫瘤標志物：包括糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

2.3 兩組生存時間比較

觀察組生存時間為（12.03±1.33）d，對照組為（9.06±1.02）d，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.519，P＜0.05）。

2.4 兩組CA199、CEA水平比較

兩組治療前CA199、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組CA199、CEA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者CA199、CEA水平比較(±s)

表3 兩組患者CA199、CEA水平比較(±s)

CA199(U/ml) CEA（μg/ml）組別 例數(shù) 干預前 干預后 干預前 干預后對照組 25 46.82±4.52 34.51±3.88 20.79±1.2614.22±0.86觀察組 25 46.91±4.55 24.99±3.03 20.91±1.32 9.59±0.72 t值 0.536 5.824 0.664 4.518 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

結腸癌的病因尚未完全明確，目前認為主要是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結果。臨床研究顯示，結腸癌多發(fā)生黏液癌等非典型病理學癥狀，在RNF43基因變異的結腸癌中，多具有黏液癌和低分化型的病理學癥狀傾向，而APC基因變異的結腸癌多具有典型大腸癌的高分化型病理學癥狀[4]。

對于晚期結腸癌患者接受化療是有效的治療手段，靶向藥物貝伐珠單抗能夠在一定程度上延長患者的生存時間，但由于其帶給患者沉重的經(jīng)濟負擔，因此接受度不高。面對這種情況，針對晚期結腸癌患者的治療，如何能夠在提高療效的同時保證其安全性是目前臨床研究的重點。對于部分晚期結腸癌患者接受一線化療方案無法獲得滿意的療效，需改變治療方案。目前，對于晚期結腸癌，臨床常采用伊立替康治療，這是因為伊立替康能夠影響DNA的合成，導致DNA雙鏈結構斷裂，殺滅腫瘤細胞[5]。

在伊立替康的基礎上聯(lián)合雷替曲塞，其作為臨床上一種新型喹唑啉葉酸鹽類似物，其主要作用機制在于阻斷腫瘤細胞DNA合成。DNA合成需胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP），而雷替曲塞其能夠抑制胸苷酸合酶活性，而胸苷酸合酶是合成TTP的關鍵成分之一。與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲賽可有效增強對胸腺嘧啶合成酶的抑制能力，有更強的抗腫瘤作用。有研究指出，雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶抑制劑，其可作為增敏劑使用，與5-氟尿嘧啶相比，增強效果，協(xié)同用于癌細胞治療的效果更好[5]。雷替曲賽能夠借助細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)，通過將其代謝為多谷氨酸類化合物，可實現(xiàn)在患者體內(nèi)長時間停留并保持一定的藥效濃度，從而控制病情。相關針對雷替曲賽的研究顯示，將其用于直腸癌等患者的治療，可發(fā)揮與5-氟尿嘧啶相似的治療效果，但其不良反應發(fā)生率低于5-氟尿嘧啶[6]。本研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組。

從安全性角度比較，有研究指出用雷替曲塞的不良反應發(fā)生率低于5-氟尿嘧啶，加上使用方法簡便，患者更容易接受[7]。本研究結果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，提示與伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療方案比較，采用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療可獲得更加滿意的治療效果，且患者不良反應發(fā)生率更低。在尚紅娟等[8]的研究中，觀察組患者生存時間明顯長于對照組；兩組患者接受化療的不良反應以血液系統(tǒng)毒性和消化系統(tǒng)癥狀為主，且不良反應評級處于Ⅰ～Ⅱ級，觀察組患者不良反應發(fā)生率低于對照組。在本研究中其發(fā)生的不良反應以血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)癥狀為主，且處于Ⅰ～Ⅱ級。消化系統(tǒng)中常見的不良反應為肝臟轉氨酶可逆性升高，通過對其進行保肝等對癥治療或停止化療后，患者其指標可恢復正常，而在本研究中有1例患者出現(xiàn)較為嚴重的腹瀉，通過給予鹽酸哌洛丁胺膠囊以及對癥治療后得到好轉，未出現(xiàn)因嚴重腹瀉導致死亡者，而這可能與調整伊利替康的劑量以及加強不良反應監(jiān)測，積極采取臨床對癥治療有關。本研究中，治療后觀察組CA199、CEA水平低于對照組。

臨床上采用氟尿嘧啶類藥物治療早期腫瘤患者，但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)這類藥物會使患者出現(xiàn)嚴重的心臟毒性。而雷替曲賽的療效良好和不良反應發(fā)生率較低，因此臨床上逐漸應用雷替曲塞替換5-氟尿嘧啶治療患者[9]。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物，可促使癌細胞凋亡，延長患者生存時間[10]。在本研究中，觀察組生存時間長于對照組。

綜上所述，針對晚期結腸癌患者采用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療，可獲得更加滿意的療效，安全性良好。需要注意的是，由于本研究納入的樣本量較小，臨床上仍然需要較大規(guī)模的研究來進一步驗證雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療晚期結腸癌的療效以及安全性。