復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的成本-效用分析

陳斌斌 楊志波 馬 佳 王志恒 范長(zhǎng)生*

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)，免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，全球范圍內(nèi)的銀屑病患病率為0.09%～11.43%[1]，我國(guó)已達(dá)到0.47%[2]，且仍表現(xiàn)為持續(xù)升高趨勢(shì)，實(shí)際患病人數(shù)可達(dá)600萬(wàn)以上。銀屑病雖很少危及生命，但其病情反復(fù)難以治愈，常罹患終身。研究表明，28%銀屑病患者有抑郁癥狀，銀屑病患者中有自殺傾向的概率約為一般人群的2倍[3-4]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為銀屑病與遺傳、免疫、環(huán)境、內(nèi)分泌、感染等諸多因素相關(guān)[5-7]，病因復(fù)雜，缺少一致性的治療方案。迄今為止，銀屑病的傳統(tǒng)治療藥物主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，這些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用有影響肝腎功能、骨髓抑制等不良反應(yīng)。近年來(lái)，生物制劑相繼用于銀屑病的臨床治療，其按照作用機(jī)制可分為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑（如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、依那西普）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）/白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑（如烏司奴單抗）和白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑（如司庫(kù)奇尤單抗），但生物制劑具有較多潛在不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，臨床使用中存在較多風(fēng)險(xiǎn)[8-11]。除藥物治療，銀屑病的治療也可采用物理療法、光化學(xué)療法（PUVA）等手段。

復(fù)方青黛膠囊由青黛、馬齒莧、白芷、土茯苓、紫草、貫眾、蒲公英、丹參等藥物組成，具有清熱解毒、化瘀消斑、祛風(fēng)止癢的功效，對(duì)促進(jìn)局部皮損愈合、縮短結(jié)痂時(shí)間和減輕患者疼痛強(qiáng)度方面具有一定臨床優(yōu)勢(shì)，且相比生物制劑類藥物不良反應(yīng)較小，已廣泛應(yīng)用于尋常型銀屑病血熱證的臨床治療中[12]。復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病可改善患者血清IL-17、IL-23水平，以及降低患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的c-myc表達(dá)水平，達(dá)到治療銀屑病的效果，臨床應(yīng)用近40年，該藥已逐漸成為臨床皮膚科治療銀屑病的首選藥物之一。

本研究對(duì)復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病開(kāi)展成本-效用分析，旨在通過(guò)循證醫(yī)學(xué)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究，為合理用藥及資源的有效配置提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

通過(guò)主題詞與自由詞相結(jié)合的方法分別檢索萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、CQVIP、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)復(fù)方青黛膠囊（丸）或聯(lián)合其他療法治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截止至2020年11月4日。中英文檢索詞包括：“白疕”“銀屑病”“復(fù)方青黛膠囊”“復(fù)方青黛丸”“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象符合尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）試驗(yàn)組使用復(fù)方青黛膠囊（丸）或聯(lián)合其他治療；3）對(duì)照組給予其他常規(guī)治療藥物或安慰劑治療的中文或英文RCT文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并惡性腫瘤；2）自身免疫性疾?。?）嚴(yán)重肝腎功能不全及消化系統(tǒng)疾??；4）過(guò)敏體質(zhì)患者及研究數(shù)據(jù)不完整或結(jié)論不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)[2]。

1.3 療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)局指標(biāo)為臨床治療有效率。療效分為痊愈（治愈）、顯效、有效及無(wú)效4個(gè)等級(jí)。皮損全部消退，可遺留部分色素沉著，治療指數(shù)≥90%為痊愈；皮損部位改善明顯，治療指數(shù)呈60%～89%為顯效；皮損部位有改善，治療指數(shù)呈30%～59%為有效；皮損基本無(wú)改善，治療指數(shù)＜30%為無(wú)效。

1.4 Meta分析

基于文獻(xiàn)資料，采用RevMan統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)臨床治療有效率數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，通過(guò)對(duì)合并統(tǒng)計(jì)量和95%置信區(qū)間的匯總估計(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果，使用森林圖和漏斗圖判斷數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和偏倚性。

1.5 成本-效用分析

1.5.1 研究設(shè)計(jì) 本研究基于復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻(xiàn)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，參考指南及文獻(xiàn)后將復(fù)方氨肽素片、阿維A膠囊、糖皮質(zhì)激素等藥物統(tǒng)一歸納為常規(guī)藥物治療作為對(duì)照，試驗(yàn)組則統(tǒng)一歸納為復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療。本研究從全社會(huì)的角度，基于文獻(xiàn)研究構(gòu)建了7個(gè)健康狀態(tài)的馬爾科夫模型[13]，模擬分析復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療兩種治療方案治療尋常型銀屑病的長(zhǎng)期（10年）成本和健康產(chǎn)出，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。

1.5.2 模型結(jié)構(gòu) 馬爾科夫模型的7個(gè)健康狀態(tài)根據(jù)銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI）進(jìn)行劃分，分別為痊愈（PASI評(píng)分改善率≥90%）、顯效（60%≤PASI評(píng)分改善率＜90%）、有效（30%≤PASI評(píng)分改善率＜60%）、無(wú)效（PASI評(píng)分改善率＜30%）、常規(guī)治療、不治療、死亡，模型結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。本研究中馬爾科夫模型循環(huán)周期為2個(gè)月，模擬時(shí)長(zhǎng)10年（60個(gè)周期），成本和效用的年貼現(xiàn)率均為5%。

圖1 馬爾科夫模型

1.5.3 研究假設(shè) 1）尚無(wú)研究表明患者在藥物治療結(jié)束之后疾病狀況會(huì)發(fā)生很大改善，故假設(shè)患者在PASI改善水平（痊愈、顯效、有效、無(wú)效）之間不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。同時(shí)，由于缺乏藥物之間停藥率的長(zhǎng)期研究，故本研究假設(shè)兩組藥物治療的停藥率相同，數(shù)據(jù)來(lái)自于相關(guān)文獻(xiàn)研究，并在結(jié)果中對(duì)其進(jìn)行敏感性分析[13]。2）患者一旦停止使用一種給定的初始治療，50%患者接受常規(guī)治療，另50%停止治療，研究表明，患者結(jié)束藥物初始治療后，常規(guī)治療方案的使用率在37%～50%[14-15]。3）死亡風(fēng)險(xiǎn)僅受患者年齡影響[16]。4）患者在初始治療階段嚴(yán)格按照治療方案，且依從性較好，并按照治療方案完成治療。5）后續(xù)常規(guī)治療的效用根據(jù)現(xiàn)有研究相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算而得[17-19]。模型中將痊愈和顯效狀態(tài)的效用值降低5%，有效和無(wú)效狀態(tài)的效用值增加5%，計(jì)算平均值，作為模型中后續(xù)常規(guī)藥物治療狀態(tài)的效用值。6）由于該疾病藥物之間的不良反應(yīng)相似且對(duì)治療影響較小，且納入的研究中均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且在尋常型銀屑病的其他成本-效果分析中缺乏效用評(píng)估，故本研究不納入不良事件相關(guān)成本和效用值。7）假設(shè)患者入組時(shí)的年齡為文獻(xiàn)分析的患者平均年齡，假設(shè)每個(gè)周期的成本和產(chǎn)出在周期初發(fā)生，并進(jìn)行半周期校正。8）假設(shè)不同治療方案的患者進(jìn)入模型模擬的初始分布為文獻(xiàn)中治療的結(jié)果，并對(duì)初始分布情況行敏感性分析。

1.6 成本數(shù)據(jù)

考慮到該疾病的治療僅涉及用藥，成本僅包括治療方案的藥品費(fèi)用。本部分納入4項(xiàng)研究，試驗(yàn)組、對(duì)照組的成本為8周各項(xiàng)研究根據(jù)患者數(shù)加權(quán)計(jì)算后的費(fèi)用合計(jì)，分別為4 808.05元、4 441.05元。其中鈣泊三醇倍他米松乳膏（15 g/支）價(jià)格來(lái)源于2014年其在各省市的掛網(wǎng)集中采購(gòu)價(jià)格，其他價(jià)格均來(lái)源于2020年各藥品在各省市的掛網(wǎng)集中采購(gòu)價(jià)格。藥品用量數(shù)據(jù)來(lái)源于文獻(xiàn)，由于在文獻(xiàn)中未說(shuō)明鈣泊三醇倍他米松乳膏、卡泊三醇倍他米松軟膏的具體用量，研究按照說(shuō)明書(shū)中日最大用量計(jì)算。

1.7 產(chǎn)出數(shù)據(jù)

4項(xiàng)納入模型的研究中，試驗(yàn)組170例，對(duì)照組165例，模型入組的患者平均年齡為40歲，組間年齡可比。依據(jù)文獻(xiàn)信息，兩組患者首次用藥后的治療效果將患者狀態(tài)分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效4個(gè)狀態(tài)，參考納入的4項(xiàng)研究中涉及的標(biāo)準(zhǔn)，得到兩組治療患者的初始馬爾科夫狀態(tài)分布。效用數(shù)據(jù)采用國(guó)際已發(fā)表文獻(xiàn)[20]中數(shù)據(jù)，假設(shè)其效用值服從線性分布，經(jīng)計(jì)算后獲得本研究對(duì)應(yīng)的健康效用值。初始狀態(tài)分布及效用值見(jiàn)表1，其他參數(shù)估計(jì)值見(jiàn)表2。

表1 兩組進(jìn)入馬爾科夫模型的初始分布

表2 模型中使用的參數(shù)估計(jì)值

1.8 敏感性分析

本研究對(duì)參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析主要指標(biāo)為貼現(xiàn)率、效用值、停藥率、初始分布及成本。概率敏感性分析采用蒙特卡洛模擬，反映各個(gè)參數(shù)對(duì)模型的影響。具體參數(shù)見(jiàn)表3。

表3 數(shù)據(jù)來(lái)源及敏感性分析范圍

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得文獻(xiàn)1 707篇，按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入復(fù)方青黛膠囊（丸）文獻(xiàn)15篇[21-35]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

經(jīng)過(guò)篩選共納入15項(xiàng)研究，分別使用改良后的Jadad量表和Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。其中1項(xiàng)研究得分為0分且顯示高風(fēng)險(xiǎn)，將此文獻(xiàn)排除，共納入14篇文獻(xiàn)。改良后的Jadad量表結(jié)果見(jiàn)表4。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖3。

表4 改良后的Jadad量表評(píng)分結(jié)果

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

2.2 兩組臨床治療有效率Meta分析結(jié)果比較

對(duì)10項(xiàng)報(bào)告臨床治療有效率的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組的平均有效率為92.5%和73.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.64，95%CI為3.07，7.00），P＜0.000 1）。

按照治療時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行亞組分析，有7項(xiàng)研究的療程為8周。研究發(fā)現(xiàn)，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，因此選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療有效率表現(xiàn)為試驗(yàn)組相比對(duì)照組有顯著提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.10，95%CI為2.54，6.63），P＜0.000 1）。見(jiàn)圖4、6。納入試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)稱性一般，存在偏倚可能性。見(jiàn)圖5、7。

圖4 治療有效率的森林圖

圖5 治療有效率的漏斗圖

圖6 療程（8周）的森林圖

圖7 療程（8周）的漏斗圖

2.3 成本-效用分析結(jié)果

由馬爾科夫模型模擬治療10年后結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組平均治療成本為54 372.45元，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為2.40年；常規(guī)治療組平均治療成本為47 225.59元，QALYs為2.36年。由此計(jì)算增量成本-效果比（ICER）為174 136.62元/QALY，低于3倍的我國(guó)2019年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。見(jiàn)表5。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.4 敏感性分析結(jié)果

2.4.1 單因素敏感性分析 復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療的成本、常規(guī)治療成本、常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、痊愈狀態(tài)健康效用值、復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、常規(guī)治療顯效狀態(tài)初始分布、復(fù)方青黛顯效狀態(tài)初始分布對(duì)最終的ICER值影響較大。見(jiàn)圖8。

圖8 單因素敏感性分析結(jié)果

2.4.2 概率敏感性分析 本研究采用蒙特卡洛模擬方法，對(duì)模型進(jìn)行10 000次模擬，得到閾值為3倍全國(guó)人均GDP時(shí)ICER概率分布散點(diǎn)圖以及成本-效果可接受曲線，當(dāng)支付意愿值達(dá)到3倍左右GDP時(shí)具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的概率達(dá)到50%以上，顯示了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。見(jiàn)圖9～10。

圖9 閾值為3倍全國(guó)人均GDP時(shí)ICER概率分布散點(diǎn)圖

圖10 成本-效果可接受曲線

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組的有效率分別為92.5%和73.8%，治療有效率表現(xiàn)為試驗(yàn)組相比對(duì)照組有顯著提升，即與單獨(dú)使用常規(guī)療法相比，聯(lián)合復(fù)方青黛膠囊（丸）治療銀屑病的效果有顯著優(yōu)勢(shì)。

馬爾科夫模型分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組相比，模擬60個(gè)周期（10年）后的ICER值為174 136.62元/QALY，明顯低于我國(guó)2019年3倍人均GDP（212 676元）。按照WHO推薦的1～3倍人均GDP標(biāo)準(zhǔn)，與常規(guī)治療組相比，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療的成本、常規(guī)治療成本、常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、痊愈狀態(tài)健康效用值、復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、常規(guī)治療顯效狀態(tài)初始分布、復(fù)方青黛顯效狀態(tài)初始分布對(duì)最終的ICER值影響較大。概率敏感性分析結(jié)果也顯示基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

本研究是基于復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻(xiàn)進(jìn)行的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，由于文獻(xiàn)中復(fù)方青黛膠囊（丸）多為聯(lián)合其他藥品作為治療組且對(duì)照組藥品涉及較為廣泛，因此本研究參考指南將其統(tǒng)一歸納為常規(guī)藥物治療作為對(duì)照，試驗(yàn)組則統(tǒng)一歸納為復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療。同時(shí)，文獻(xiàn)只記錄了臨床療效指標(biāo)，而無(wú)醫(yī)療成本數(shù)據(jù)，因此本研究?jī)H考慮兩組患者研究用藥的成本，分別為文獻(xiàn)中試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥成本的加權(quán)平均值，未考慮在疾病治療中所產(chǎn)生的其他成本。在時(shí)長(zhǎng)10年的馬爾科夫模型循環(huán)階段，常規(guī)治療成本與初始階段治療成本為同一數(shù)值。在中國(guó)，治療成本在不同城市、不同人群、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間差別極大，因此在單因素敏感性分析和概率敏感性分析中對(duì)成本進(jìn)行了變動(dòng)，以期完整反映直接醫(yī)療成本情況，另外本研究對(duì)于直接非醫(yī)療成本，如因?yàn)榫驮\發(fā)生的交通費(fèi)、住宿費(fèi)等，以及間接成本如因銀屑病患者本人及其家人的誤工損失并沒(méi)有納入到模型中。此外，馬爾科夫模型健康狀態(tài)的效用值和停藥率參考國(guó)外文獻(xiàn)，來(lái)源于國(guó)外人群，中國(guó)人群可能會(huì)存在一致性和可比性較差的情況。并且由于對(duì)結(jié)局指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)和計(jì)算停藥率的時(shí)間有所區(qū)別，本研究是假設(shè)國(guó)外效用值為線性，經(jīng)計(jì)算后獲得本研究對(duì)應(yīng)的健康效用值來(lái)計(jì)算健康產(chǎn)出，并基于公式將文獻(xiàn)中一年的停藥率轉(zhuǎn)為本研究對(duì)應(yīng)療程（2個(gè)月）的停藥率。但此轉(zhuǎn)化方法可能產(chǎn)生偏差，未來(lái)還有待開(kāi)展和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)相結(jié)合的研究，以驗(yàn)證本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。