環(huán)硅酸鋯鈉治療維持性血液透析患者慢性高鉀血癥的療效

董建華 王緒臻 范文靜 劉 豐 黃 力 李 川 吳 邊 孔 凌 葛永純

維持性血液透析(MHD)患者的高鉀血癥患病率高達(dá)30%～50%。高鉀血癥與血液透析(HD)患者心律失常和心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),顯著增加患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。慢性高鉀血癥為1年內(nèi)2次或2次以上血鉀>5.5 mmol/L,目前對(duì)MHD慢性高鉀血癥的長(zhǎng)期管理越來(lái)越受到重視[1]。然而,傳統(tǒng)口服降鉀藥物用于高鉀血癥長(zhǎng)期治療存在諸多問(wèn)題無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求[2]。環(huán)硅酸鋯鈉作為新型降鉀藥物,已成為慢性腎臟病(CKD)高鉀血癥治療的優(yōu)選方案。環(huán)硅酸鋯鈉Ⅲb期臨床研究(DIALIZE研究)顯示，非透析日服用環(huán)硅酸鋯鈉能顯著提高長(zhǎng)透析間期血鉀達(dá)標(biāo)率[3]。但該研究對(duì)象為入組前1周內(nèi)有高鉀血癥,未單獨(dú)觀(guān)察慢性高鉀血癥的療效,也未觀(guān)察不同程度高鉀血癥患者環(huán)硅酸鋯鈉劑量調(diào)整方案。因此,本研究前瞻性觀(guān)察環(huán)硅酸鋯鈉在MHD患者慢性高鉀血癥治療中的療效,探討不同程度高血鉀治療達(dá)標(biāo)所需的環(huán)硅酸鋯鈉治療劑量,為MHD患者慢性高鉀血癥治療提供臨床參考。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象本研究是一項(xiàng)前瞻性、單中心、臨床觀(guān)察性研究,篩選2021-02-22～2021-05-31于國(guó)家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心接受MHD伴慢性高鉀血癥的患者。研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

相關(guān)定義 高鉀血癥:血鉀>5.5 mmol/L。慢性高鉀血癥:1年內(nèi)2次或2次以上血鉀>5.5 mmol/L[1]。根據(jù)血清鉀離子濃度和是否存在心律失常等心電圖表現(xiàn)將高鉀血癥分為輕度、中度和重度(圖1)[4]。

圖1 高鉀血癥嚴(yán)重程度分級(jí)[4]

納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡>18歲,性別不限;(2)終末期腎病患者;(3)HD治療>12月,每周3次,每次4h HD或血液透析濾過(guò)(HDF);(4)血管通路為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)、人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或帶Cuff中心靜脈導(dǎo)管;(5)近1年監(jiān)測(cè)透前血鉀≥4次(檢測(cè)間隔>1月),并且其中2次或2次以上透前血鉀>5.5 mmol/L;(6)篩選期短透析間期血鉀>5.5 mmol/L,(7)透析血流量≥200 ml/min,單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)≥1.2;(8)患者自愿參加本臨床研究,并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn) (1)篩選期血鉀檢測(cè)1周內(nèi)應(yīng)用聚磺苯乙烯鈉、聚苯乙烯磺酸鈣等降鉀藥物;(2)近3月內(nèi)有急性冠脈綜合征、腦卒中、血栓栓塞事件(不包括血管通路血栓形成);(3)嚴(yán)重酸中毒(碳酸氫根<16 mmol/L);(4)血紅蛋白<90 g/L;(5)研究期間有腎移植計(jì)劃;(6)預(yù)期壽命<6月;(7)環(huán)硅酸鋯鈉或其藥物成分過(guò)敏。

研究方法研究分為三個(gè)階段:篩選期(1周)、劑量調(diào)整期(4周)和治療觀(guān)察期(8周)。

篩選期 篩選本中心MHD患者中慢性高鉀血癥者,于短透析間期(每周第2次透析前)檢測(cè)血鉀,血鉀>5.5 mmol/L者納入本研究,并進(jìn)行患者健康教育和低鉀飲食管理。

治療劑量調(diào)整期 環(huán)硅酸鋯鈉治療初始方案為非透析日5 g/d,治療目標(biāo)為透前血鉀達(dá)到并維持在4.0～5.0 mmol/L。每周監(jiān)測(cè)短透析間期透析前血鉀,若患者透前血鉀未達(dá)標(biāo),可在非透析日每周增加5 g/d,最大劑量不超過(guò)15 g/d。

治療觀(guān)察期 保持患者環(huán)硅酸鋯鈉穩(wěn)定劑量,每2周監(jiān)測(cè)透析前血鉀?；颊邔⒂诨€(xiàn)、第1周、2周、3周、4周、6周、8周、10周和12周完成訪(fǎng)視。每次隨訪(fǎng),對(duì)患者進(jìn)行透前和透后血鉀檢測(cè),記錄一般情況和不良事件,并在基線(xiàn)和第12周對(duì)患者進(jìn)行透析指標(biāo)和生化指標(biāo)檢測(cè)。

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要觀(guān)察終點(diǎn)：治療觀(guān)察期間4次透析前血鉀至少3次維持在4.0～5.0 mmol/L的比例。次要觀(guān)察終點(diǎn):維持透析前血鉀在4.0～5.0 mmol/L所需的環(huán)硅酸鋯鈉治療劑量,以及透析前后血鉀和透前血鉀與透析液鉀濃度差變化。

透析方案采用普通肝素鈉或低分子肝素抗凝,選用高通量透析器(費(fèi)森尤斯FX60),使用碳酸氫鹽透析液中心供液,透析液鉀離子濃度2.5 mmol/L,透析液流量500 ml/min。

臨床資料、標(biāo)本的收集和檢測(cè)患者年齡、性別、合并疾病、透析齡、干體重、血管通路類(lèi)型、透析治療模式和透析血流量,降壓藥物應(yīng)用。環(huán)硅酸鋯鈉治療前后監(jiān)測(cè)心率、收縮壓、舒張壓和透析間期體重增長(zhǎng),檢測(cè)血紅蛋白、血清白蛋白、二氧化碳、鈉、鈣、磷、甲狀旁腺素,檢查心電圖,及透析前后血尿素氮、血清肌酐,并計(jì)算體重增長(zhǎng)率和spKt/V。透析前由內(nèi)瘺靜脈穿刺端留取透前血標(biāo)本,透析結(jié)束前停透析液泵,血泵速度降低至50 ml/min持續(xù)1 min,由透析管路動(dòng)脈端采血口留取透后血標(biāo)本,監(jiān)測(cè)透前、透后血鉀變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用《IBM SPSS 20》軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理。計(jì)量資料若服從正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;若不服從正態(tài)分布,以四分位間距表示。環(huán)硅酸鋯鈉治療前后檢測(cè)鉀離子水平變化為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù),分析采用重復(fù)測(cè)量方差分析(正態(tài)分布,若球形假設(shè)P<0.01,需應(yīng)用Greenhouse-Geisser矯正,組間比較應(yīng)用Bonferroni post hoc test)或Frideman檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)。其余檢測(cè)指標(biāo)治療前后變化采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Wilcoxon檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況篩選本中心308例MHD患者,90例(29.2%)患者符合慢性高鉀血癥,25例患者納入本研究并完成臨床試驗(yàn)。篩選流程圖見(jiàn)圖2。

圖2 研究篩選流程圖spKt/V:單室尿素清除指數(shù)；MHD：維持性血液透析；HD：血液透析;Hb:血紅蛋白

基線(xiàn)資料25例患者中男性17例、女性8例,年齡54.2±12.8歲,中位透析齡117(74,171)月,干體重60.1±9.8 kg,其中20例行HD、5例行HDF,均以AVF作為血管通路,透析中血流量245±34 ml/min。合并疾病:高血壓病13例(52.0%)、冠心病4例(16.0%)、糖尿病2例(8.0%),甲狀旁腺切除術(shù)后5例(20.0%)。4例(16.0%)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物,在治療過(guò)程未調(diào)整或停用ACEI/ARB類(lèi)藥物。

環(huán)硅酸鋯鈉使用前基線(xiàn)透前血鉀6.14±0.57 mmol/L,透后血鉀4.03±0.45 mmol/L,透前血鉀與透后血鉀濃度差為2.11±0.58 mmol/L,透前血鉀與透析液鉀濃度差為3.64±0.57 mmol/L,余基線(xiàn)資料見(jiàn)表1。輕度高鉀血癥11例、中度6例和重度8例。8例(32.0%)患者表現(xiàn)為心電圖異常,包括T波高尖、PR間期延長(zhǎng)和(或)P波振幅減低。

環(huán)硅酸鋯鈉劑量和降鉀效果治療劑量調(diào)整期結(jié)束時(shí),透前血鉀為4.83±0.33 mmol/L,19例(76%)透前血鉀降至目標(biāo)范圍,余5例透前血鉀在5.0～5.5mmol/L,僅1例透前血鉀仍為5.82 mmol/L。非透析日環(huán)硅酸鋯鈉維持劑量為5g、10g和15g的患者分別為11例(44%)、13例(52%)和1例(4%)。輕度高鉀患者環(huán)硅酸鋯鈉非透析日劑量為5g/d,中度和重度高鉀患者環(huán)硅酸鋯鈉劑量為10g/d。在治療觀(guān)察期間,透前血鉀維持在4.85±0.36 mmol/L,17例(68%)患者短透析間期4次透析前血鉀中至少有3次血鉀維持在4.0～5.0 mmol/L。治療觀(guān)察期間透析前血鉀較基線(xiàn)透前水平明顯降低(P<0.001)(圖3)。

表1 環(huán)硅酸鋯鈉治療前后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

圖3 環(huán)硅酸鋯鈉治療期間透析前后血鉀濃度變化(*與基線(xiàn)時(shí)相比,P<0.01)

在劑量調(diào)整期間,透析前與透析后血鉀濃度差、透析前血鉀與透析液鉀濃度差逐漸下降。治療觀(guān)察期間,透析前血鉀與透析后血鉀濃度差(1.20±0.40 mmol/L)、透析前血鉀與透析液鉀濃度差(2.25±0.36 mmol/L)均明顯低于基線(xiàn)水平(P<0.001)(圖4)。在治療觀(guān)察期間,無(wú)患者透析前血鉀<3.5 mmol/L,3例(12%)患者出現(xiàn)透析后血鉀<3.5 mmol/L,患者下機(jī)后無(wú)明顯不適。環(huán)硅酸鋯鈉治療后心率、收縮壓、舒張壓、透析間期體重增長(zhǎng)率、透析充分性及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)差異(表1)。

圖4 環(huán)硅酸鋯鈉治療期間透析前后血鉀濃度差、透析前血鉀和透析液鉀濃度差變化(*與基線(xiàn)時(shí)相比,P<0.01)

不良反應(yīng)環(huán)硅酸鋯鈉治療期間3例(12%)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),主要表現(xiàn)為上腹不適,均發(fā)生在藥物劑量增加期間,未藥物干預(yù)治療,其中1例增加至非透析日15 g/d時(shí)不能耐受,減量致10 g/d維持,治療觀(guān)察期該患者透析前血鉀未達(dá)標(biāo)。

討 論

高鉀血癥是CKD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,也是引起HD患者死亡的主要因素之一[5-6]。高鉀血癥是一個(gè)反復(fù)發(fā)作的慢性過(guò)程,首次高鉀血癥發(fā)作后,患者可能持續(xù)處于高血鉀狀態(tài)。法國(guó)14個(gè)HD中心的527例HD患者數(shù)據(jù)顯示,40%高鉀血癥會(huì)在一個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[7]。丹麥國(guó)家患者數(shù)據(jù)庫(kù)顯示HD患者高鉀血癥中位復(fù)發(fā)時(shí)間<40d[8]。本研究中29.2%HD患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性高鉀血癥。2016年美國(guó)腎臟病基金會(huì)的《慢性腎臟病高鉀血癥管理指南》首次明確了急性與慢性高鉀血癥的病因差異,指出如果患者存在慢性鉀排泄障礙,如CKD導(dǎo)致的高鉀血癥,由于其病因持續(xù)存在,屬于慢性高鉀血癥。將慢性高鉀血癥或復(fù)發(fā)性高鉀血癥定義為1年內(nèi)高鉀血癥發(fā)作次數(shù)>1次[1]。此后國(guó)內(nèi)外指南開(kāi)始注重CKD患者高鉀血癥的長(zhǎng)期管理[4,9-11]。

然而,慢性高鉀血癥的長(zhǎng)期管理在臨床實(shí)施過(guò)程中面臨諸多挑戰(zhàn)。識(shí)別并糾正高鉀血癥反復(fù)發(fā)作的誘因是慢性高鉀血癥長(zhǎng)期管理的基礎(chǔ)。本研究中16%的患者應(yīng)用ACEI/ARB類(lèi)藥物,而腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑(RAASi)是誘發(fā)高鉀血癥的重要藥源性因素[12]。盡管減量或停用RAASi可以一定程度上減少高鉀血癥的發(fā)生,但同時(shí)也是會(huì)增加患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[13]。HD患者通過(guò)透析清除鉀,藥物誘導(dǎo)并促進(jìn)鉀的重新分布與排泄也是治療高鉀血癥的重要方式。然而,高糖聯(lián)合胰島素、降鉀樹(shù)脂等傳統(tǒng)降鉀方案不適用于HD患者長(zhǎng)期治療或存在療效、耐受性等問(wèn)題無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求[14]。

環(huán)硅酸鋯鈉作為新型鉀離子結(jié)合劑,在全腸道內(nèi)通過(guò)置換鈉離子而高選擇性地捕獲鉀離子,以減少腸道內(nèi)鉀離子吸收,從而快速有效地降低血鉀濃度,其治療高鉀血癥的有效性和安全性已得到證實(shí)[15-17]。目前DIALIZE研究是唯一一項(xiàng)評(píng)估環(huán)硅酸鋯鈉治療HD患者高鉀血癥的臨床研究[3]。本研究中在環(huán)硅酸鋯鈉治療調(diào)整期,76%高鉀患者透析前血鉀降至4.0～5.0 mmol/L,而在治療觀(guān)察期間,68%患者4次透析前血鉀中至少有3次血鉀維持在目標(biāo)范圍。雖然本研究以短透析間期透析前血鉀作為治療目標(biāo),DIALIZE研究以長(zhǎng)透析間期透析前血鉀作為治療目標(biāo),兩項(xiàng)研究基線(xiàn)血鉀水平相當(dāng),但是本研究降鉀療效優(yōu)于DIALIZE研究的41.2%的達(dá)標(biāo)率。這可能是因?yàn)楸狙芯恳越碘浰幬餅榛A(chǔ),同時(shí)配合患者教育和飲食管理的綜合降鉀治療,而DIALIZE研究期間患者未特殊限制飲食。本研究也發(fā)現(xiàn)輕度高鉀血癥患者非透析日服用5g環(huán)硅酸鋯鈉,中度和重度高鉀血癥患者服用10g時(shí),可獲得較好降鉀療效,臨床需制訂個(gè)體化治療方案。

本研究中透析液鉀濃度為2.5 mmol/L,環(huán)硅酸鋯鈉治療期間,透析前后血鉀濃度差、透析前血鉀與透析液鉀濃度梯度均明顯降低,其中3例患者出現(xiàn)透析后低血鉀。HD患者血鉀與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈U型曲線(xiàn)。透析前血鉀4.6～5.3 mmol/L的HD患者可獲得最大生存率,而血鉀<4.0 mmol/L或≥5.3 mmol/L均增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。透析前血鉀水平越高,透析前血鉀與透析液鉀濃度梯度越大,透析前后血鉀波動(dòng)亦越大。透析期間血鉀波動(dòng)大是HD患者心律失常和心源性猝死的危險(xiǎn)因素[19]。透析前血鉀與透析液鉀濃度高梯度也增加全因住院和急診就診風(fēng)險(xiǎn)[20]。HD患者透析后發(fā)生心律失常往往存在透析后低血鉀,而透析后低血鉀患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[21-22]。因此,環(huán)硅酸鋯鈉可減輕透析前后血鉀波動(dòng),維持血鉀平穩(wěn),有利于改善高鉀患者預(yù)后,但需定期監(jiān)測(cè)透析后血鉀,及時(shí)調(diào)整藥物劑量或透析液鉀濃度,避免透析后低血鉀引起的不利影響。

環(huán)硅酸鋯鈉為無(wú)機(jī)晶體硅酸鋯化合物,在水中穩(wěn)定性高且不膨脹,故便秘、腹痛、腹脹等胃腸道反應(yīng)較樹(shù)脂類(lèi)降鉀藥物發(fā)生率低[23]。本研究中環(huán)硅酸鋯鈉主要藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)為上腹不適,且均發(fā)生在藥物劑量增加期間,可能與環(huán)硅酸鋯鈉一過(guò)性增加胃內(nèi)酸堿度值有關(guān)[24]。環(huán)硅酸鋯鈉通過(guò)置換鈉離子清除鉀離子,而5g環(huán)硅酸鋯鈉含400 mg鈉,故患者容易出現(xiàn)體液超負(fù)荷,程度與藥物劑量呈正相關(guān)[15]。本研究中患者透析間期體重增長(zhǎng)率在環(huán)硅酸鋯鈉治療后較基線(xiàn)升高,但與基線(xiàn)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究為觀(guān)察性研究,存在一定局限性,未監(jiān)測(cè)患者長(zhǎng)透析間期透析前后血鉀變化,未觀(guān)察停藥后血鉀變化情況,僅短期觀(guān)察環(huán)硅酸鋯鈉在HD患者的降鉀療效。未來(lái)還需前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步明確環(huán)硅酸鋯鈉在治療HD患者慢性高鉀血癥的長(zhǎng)期療效和安全性。

小結(jié):本研究通過(guò)單中心前瞻性臨床觀(guān)察,證實(shí)環(huán)硅酸鋯鈉可有效降低HD患者短透析間期透析前血鉀,顯著改善MHD患者慢性高鉀血癥,減輕透析前后血鉀波動(dòng),為MHD患者慢性高鉀血癥治療提供臨床參考。胃腸道反應(yīng)是該藥物的主要不良反應(yīng),發(fā)生在環(huán)硅酸鋯鈉藥物劑量增加期間,癥狀輕,患者耐受良好,因此,環(huán)硅酸鋯鈉治療劑量應(yīng)根據(jù)血鉀動(dòng)態(tài)變化與患者耐受情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。